familiäres mittelmeerfieber (fmf) · unauff., lk inguinal vergrößert und druckdolent • haut:...

KIM III, Abteilung für Rheumatologie

Clemens Scheinecker

1

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

Clemens Maria Scheinecker

KIM III, Abteilung für Rheumatologie

Pat. AM, Anamnese

• 21a, ägyptischer Abstammung

• SA: Studentin, ledig

• FA: Mutter: DM II, Vater: verstorben „Herzstillstand“ , 1

gesunde Schwester

• KK: unauff.

• FK: 0

• VA: Nik/Alk: 0; Schlaf: gut; Nachtschweiß: fallweise;

Appetit: gut; Gewicht: konstant; Miktio/Stuhl: unauff.

• Gyn. Anamnese: unauff.

• Keine Allergien bek.

Jetzige Krankheit

• 12/2011: Fieber für 3w (stat. A. Donauspital > AKH-Wien

18K (Abtlg f. Infektiologie): V.a. Morbus Still; Besserung

auf Therapie mit Glukokortikoiden (GC), Tapering und ex

bis 3/2011

• 7/2012: Ägypten: Fieber+Juckreiz; V.a. EBV

• 12/2012: Exanthem > Juckreiz > Fieber (bis 40°C) und

Gelenksschmerzen seit 2d: stat. A. AKH Wien NFA > ICU

Status bei Aufnahme ICU

• 164cm, 82kg

• RR: 67/30

• Tachykardie (HF bis 200/min)

• Eupnoe

• Caput: Rachen gerötet

• Cor / Pulmo: unauff.

• Abdomen: keine Def, Druckschmerz re OB, Hepar

unauff., LK inguinal vergrößert und druckdolent

• Haut: initial Exanthem, urtikariell imponierend, juckend

Verlauf I

Klinik Befund Massnahmen

Schocksymptomatik

Prärenales

Nierenversagen

Hypotonie

Tachykardie

Oligurie

Krea 2,29 mg/dl

ZVK

Volumen +

Katecholamin

unterstützung

V.a. septischen Infekt Status febrilis

CRP 14 mg/dl

Septifast neg

Procalcitonin erhöht

Antibiose mit Tazonam

V.a. Reaktivierung des

M. Still

Anamnese, Fieber,

Exanthem

Rheuma Konsil:

Aprednislon 75mg/d

Labor bei Aufnahme I

Labor bei Aufnahme II

CP Rö

Befund:

Cor aortal, plump und

vergrößert mit Zeichen einer

Stauung und betonten

Hilusstrukturen. Kein Erguss.

Kein umschriebenes Infiltrat

abgrenzbar. Kein Pneu.

Mediastinum unauff.

Herzecho (NFA): gute LVF, Klappen unauff., kein Perikarderguss

CT Thorax/Abdomen

Dermatologie

Histologie jetzt: kein eindeutiges Ergebnis

12/2011:

DD in welche Richtung?

Infekt

Autoimmunity

Malignom

DD in welche Richtung?

Infekt Septifast: negativ

Bakteriologie: BK 1xig Staph epiderm.

Ansonsten wiederholt negativ

Virologie: (Hepatitis, Herpes, VZV, CMV,

EBV, Influenza,Parainfluenza, Adeno, Entero,

Coxsackie, Parvo, Roeteln, Masern, Mumps,

LCM, HIV) negativ

Sputum: (Ziehl Neelsen, Gram) keine

säurefesten Stäbchen, M. tuberculosis

Komplex PCR negativ

Harnkultur: negativ

Weiters: Malaria Ag negativ, Brucella spp Ak

negativ, Quantiferon negativ, Echinokokken,

Fasciola, Bilharziose, Toxoplasmose,

Leishmaniose, Dengue Ak negativ

DD in welche Richtung?

Malignom Händ. Diff-BB: (unauff.)

Ephorese:

Harn: Freie Kappa 693 mg/l, Freie

Lambda 27 mg/dl, Immunfixation: keine

Paraprotein

Molekulare Diagnostik:

Ig Kappa Genrearrangement negativ

Ig Schwerkette Genrearrangement nicht

mit Sicherheit auszuschließen

T-Zellrezeptor beta und gamma Kette

negativ

KM-Biopsie: normozytär,

linksverschobenene Myelopoese

PET-CT 12/2011: Hepatosplenomegalie,

gen. Lymphadenopathie (reaktiv),

geringe Pleuraergüsse bds

DD in welche Richtung?

Autoimmunity

ANA 1:160, 1:320, 1:640

Muster: Homogen, speckled

Ak gegen dsDNA (RIA) negativ

Ak gegen dsDNA (ELIA)

negativ

Ak gegen Histone negativ

ENA Subsets negativ

Anti-SSA (Ro) negativ

Anti-SSB (La) negativ

Anti-Scl-70 negativ

Anti-SM negativ

Anti-Jo-1 negativ

Anti-Centromer Ak negativ

c-ANCA Fluoreszenz negativ

c-ANCA ELISA negativ

p-ANCA Fluoreszenz negativ

p-ANCA ELISA negativ

Kryoglobuline negativ

Anti-Cardiolipin IgG, IgM negativ

Anti-beta2-GP IgG, IgM negativ

Lupusantikoagulans negativ

Coombs Test direkt: 1x positiv, 1x negativ

Anti-Thrombozyten Ak negativ

Ak gegen glatte Muskulatur (ASMA)

negativ

Ak gegen Mitochondrien (AMA) negativ

Morbus Still

• Sir George Still 1897

• = systemic onset juvenile idiopathic

arthritis (JIA)

• Adults Still´s disease 1971

• Etiology unknown

• 0,16/100.000

• M = F

• Peak: 15-25a

36-46a

M. Still: Yamaguchi criteria

Major

•Fieber >39°C > 1w

•Arthralgien oder Arthritis > 2w

•Lachsfarbenes Exanthem, nicht-juckend,

Stammbetont, Extremitäten, zusammen mit Fieber

•Leukozytose (>10,000 G/l) mit 80 % Granulozyten

Minor

•Pharyngitis

•Lymphadenopathie

•Hepatomegalie oder Splenomegalie

•Erhöhung von GOT, GPT, LDH

•ANA negativ, Rheumafaktor negativ

Yamaguchi, J Rheumatol 1992

5 davon 2 Major

= 93,5%

Sensitivity

✔

(✔)

✔

✔

✔

✔

✔

✔

Labor

CRP

Ferritin >3000 ng/ml

Röntgen: nicht-erosiv

Therapieoptionen bei M. Still

• NSAIDS

• Glukokortikoide (GC)

• Biologika:

– Anti-TNF-a

– Anakinra (anti-IL-1)

– Rituximab

– Tocilizumab (anti-IL-6)

• Methotrexat

• Cyclosporin-A

36

36,5

37

37,5

38

38,5

39

39,5

40

40,5

0

5

10

15

20

25

CRP mg/dlTemperatur °C

Verlauf II

w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8

ICU

NFA

20K ICU 20K

Fieberanstieg Hypotonie Tachykardie Kein Exanthem DIC

Meningeale Symptomatik

Rheuma Neuro

Infekt

Intensiv

Häma

CRP Temp

Meningeale Symptomatik

CCT Keine Blutung oder Ischämie

Keine fokale Pathologie

Keine Neoplasie

MRT Soweit beurteilbar keine suspekten

Signalalterationen oder Veränderungen mit

eingeschränkter Diffusion, keine suspekten KM-

aufnehmende Veränderungen

Meningeale Symptomatik: Liquor Punktion

Bakteriologie:

Kultur: kein Wachstum

Gram Färbung: + Granulozyten

Ziehl Neelsen: keine säurefesten Stäbchen

Cryptococcus Ag: negativ

Pilzkultur: negativ

Zytologie: mäßig dichte Liquorzellpräparat

mit monzytär/neutrophilen Zellbild

Disseminated Intravascular Coagulation

In ca. 1% stationärer Patienten Mortalitätsrate 40-80%

• Bleeding (64%) • Renal dysfunction (25%) • Hepatic dysfunction (19%) • Respiratory dysfunction (16%) • Shock (14%) • Thromboembolism (7%) • Central nervous system involvement

(2%)

w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8

ICU

NFA

20K ICU 20K

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Fibrinogen mg/dl

LDH U/l

Thrombozyten G/l

0

10

20

30

40

50

60

70

80

D-Dimer mcg/ml

Verbrauchskoagulopathie

26%

20%

24%

19%

Therapieoptionen bei DIC

Therapie Klinik

Thrombozytenkonzentrat

Gerinnungsfaktoren

Blutungen / hohes

Blutungsrisiko (OP)

Fresh Frozen Plasma

(FFP)

Erhöhte INR

Fibrinogen < 50mg/dl

Heparin Chronic compensated

DIC

Therapieverlauf

w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8

ICU

NFA

20K ICU 20K

GC 75mg

GC

500mg

GC 125mg GC 100mg

Piperacillin-Tazobacatam 4,5g 3x/d

36

36,5

37

37,5

38

38,5

39

39,5

40

40,5

0

5

10

15

20

25

CRP mg/dlTemperatur °C

Leukopenie

0

2

4

6

8

10

12

14Leukozyten G/L

w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8

ICU

NFA

20K ICU 20K

02468

1012141618202224

CRP mg/dl

Leukopenie, Agranulozytose

Neutropenia = absolute neutrophil count (ANC) <1500/ml.

ANC = WBC (cells/microL) x % (PMNs + bands) ÷ 100

ANC = 2000 (cells/microL) x 15 (PMNs + bands) ÷ 100 = 300

G-CSF (Neupogen®)

!!!

Leukopenie

0

2

4

6

8

10

12

14Leukozyten G/L

w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8

ICU

NFA

20K ICU 20K

02468

1012141618202224

CRP mg/dl

Neupogen® 30Mio IE s.c.

Metamizol

Risk of agranulocytosis:

1 / 1Mio

1 / 31.000

1 / 1.400

Molekulare Diagnostik Familiäres

Mittelmeerfieber (FMF)

MEFV Gen

• 1997

• Chr 16p; 781 aa protein: Pyrin (alt. Marenostrin)

• PMN, Monocytes, dendritic cells, synovial fibroblasts

• Regulates IL-1b

• 332 disease assoc. mutations (Stand 12/2017)

E148Q in exon 2

M680I, M694I, M694V, and V726A in exon 10

• 30% single mutation

http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/

Bonyadi et al. Clin Genet 2009

Autoimmun-, vs. autoinflammatorisch

Witebsky et al., J Am Med Assoc 1957

Rose & Bona, Immunol Today 1993

• Direkte Evidenz aufgrund pathogener Antikörper oder T Zellen

• (Identifikation eines Autoantigens)

• Indirekte Evidenz durch Reproduktion in Tiermodellen

• Indizien aus klinischen Beobachtungen

Autoinflammatorische Syndrome

Autoinflammatory Syndromes (monogen)

• Cyropyrin-associated periodic syndrome

• IL-1Ra deficiency (DIRA)

• Familial mediterranean fever (FMF)

• PAPA Syndrome

• Hyperimmunglobulin D periodic fever syndrom (HIDS)

• TNF Rezeptor associated periodic fever syndrome (TRAPS)

• Blau Syndrome

Non-hereditary autoinflammatory Syndromes (polygen)

• PFAPA-Syndrome

• Schnitzler Syndrome

• Morbus Still

• Morbus Behcet

• Cristall-induced arthritis

Vorwiegend im

Erwachsenenalter

• Spondylarthropathies

• Morbus Crohn

• Typ II Diabetes

• Athererosclerosis

• .......

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

• Mediterranean

• 1-5/10.000

• Sephardic Jews, Armenians,

Turks, North Africans, Arabs, less

commonly Greeks and Italians

• Autosomal recessive

• Clinic:

Fever attacks(1-3d), sporadic, self-limiting

Serositis (Peritonitis, Pleuritis)

Synovitis

Erysipelas-like skin lesions

Other: Pericarditis, orchitis, aseptic meningitis, vasculitis

Secondary (AA) Amyloidosis

✔ ✔

✔

✔

✔ ✔

✔

✔

✔ ✔

Inflammasome

Kötter et al. Z Rheumatol 2009

IL-1 family

IL-1 IL-1a, IL-1b, IL1Ra

IL-18 IL-18, IL-18BP

IL-33 IL-33

(IL-1F5, IL-1F6, IL-1F7, IL-1F8, IL-1F9, IL-1F10)

IL-1b IL-1Ra

Diseases associated with polymorphism of the IL-1Ra gene:

Lichen sclerosis, Alopecia areata, Early-onset psoriasis, Ulcerative colitis, Multiple

sclerosis, Sjögren´s Syndrome, Skin diseases in SLE, Juvenile rheumatoid

arthritis, Henoch-Schönlein purpura, IgA-nephropathy, Gastric cancer, Diabetic

nephropathy, Severe sepsis, Early-onset periodonitis, Nonatopic asthma, Fibrosing

alveolitis, Severity of GVHD, Idiotopic recurrent miscarriage, Ankylosing

spondylitis, Silicosis, Single vessel coronary artery disease, increased risk of death

from acute stroke.

Therapie des FMF: Colchicine

Wirkmechanismus:

•Mitosegift

•Wahrscheinlich Inhibition der von Adhäsionsmolekülen

neutrophiler Granulozyten

KIM III, Abteilung für Rheumatologie

Clemens Scheinecker

Colchicine

• 1500 v. Chr.

• FDA 2009

• Seit 1970er für FMF

42

KIM III, Abteilung für Rheumatologie

Clemens Scheinecker

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Dasgeb et al. Br J Dermatol 2017

Mögliche Indikationen für Colchicine

Therapieverlauf

w1 w2 w3 w4 w5 w6 w7 w8

ICU

NFA

20K ICU 20K

GC 75mg

GC

500mg

GC 125mg GC 100mg GC 75mg GC 50mg

Colchicin

Piperacillin-Tazobacatam 4,5g 3x/d

36

36,5

37

37,5

38

38,5

39

39,5

40

40,5

0

5

10

15

20

25

CRP mg/dlTemperatur °C

Colchicine unresponsiveness

• Colchicine i.v. (24-88% Resorptionsrate)

• IFN-a

• Thalidomide

• Anti-TNF-alpha

• Anti-IL-6

• Anti-IL1

Portincasa, Current Medicinal Chemistry 2016

FMF : Biologika

KIM III, Abteilung für Rheumatologie

Clemens Scheinecker

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Ozen et al. Arthrtis Care & Research 2017

FMF : Biologika

n Clinical

response (%)

Biochemical

response (%)

Functional

status

improved (%)

Anti-IL-1 22 50 43 91

Anti-TNF-alpha 4 25 25 33

IFN-alpha 1 - - -

Kineret (Anakinra®)

Infektionen • Erhöhte Rate an bakteriellen

Infekten (insb. + Steroid)

Lokalreaktionen • In bis zu 70%

• s.c. tgl. 100mg

• Therapiekosten / Jahr ca.

€16.340 (AVP)

Cryopyrin-associated

periodic syndromes

(CAPS)

Canakinumab

(Ilaris®)

Anti-IL-1 s.c./8w

Rilonacept

(Arcalyst®)

IL-1Trap s.c./w

Ilaris: Therapiekosten / Jahr ca. €101.000 (AVP)

Danke