farmaci anti-infiammatori non steroidei (fans) … · farmaci dotati di effetto analgesico e scarsa...

FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)

EFFETTI FARMACOLOGICIAnti-infiammatorioAnalgesico Antipiretico

USI TERAPEUTICIArtrite reumatoideSpondilite anchilosanteOsteoartriteDolori muscolo-scheletriciCefaleaDolore postoperatorioDismenorrea primaria

CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS

Derivati dell’acido salicilico: acido salicilico, acido acetilsalicilico, salicilamide, diflunisal

Derivati dell’anilina: paracetamoloDerivati dell’acido indolacetico: indometacina, sulindacDerivati dell’acido pirrolacetico: tolmetinaDerivati dell’acido fenilacetico: diclofenac, etodolac, ketorolacDerivati dell’acido naftilacetico: nabumetoneDerivati dell’acido antranilico: acido mefenamico, acico flufenamico,

acido niflumico, acido meclofenamicoDerivati dell’acido propionico: ibuprofene, naproxene, fenoprofene,

ketoprofene, flurbiprofene, Derivati dell’acido enolico: piroxicam, tenoxicam, meloxicamSulfonanilidi: nimesulide

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E SCARSA AZIONE ANTI-INFIAMMATORIAParacetamolo, ketorolac

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO ED AZIONE ANTI-INFIAMMATORIAMODERATADerivati dell’acido propionico, derivati dell’acido antranilico

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA NOTEVOLESalicilati, derivati dell’acido acetico, derivati dell’acido enolico, sulfonanilidi

CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI FANS

MECCANISMO D’AZIONE

INIBIZIONE DEL’ENZIMACICLO-OSSIGENASI (COX) CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE

DELLA PRODUZIONE DI PROSTAGLANDINE

ACIDO ARACHIDONICO

STIMOLI: COLLAGENE, TROMBINA, BRADICHININA

LPOX EPOX

LEUCOTRIENIPROSTAGLANDINE

TROMBOXANO EPOSSIDI

Fosfolipasi Fosfolipidi

COX

PGH2

PGE2, PGI2, PGF2 TXA2

FANSCOX

ACIDO ARACHIDONICO

BIOSINTESI DELLE PROSTAGLANDINE

DG / IP3TXA2TP

cAMPPGI2IP

DG / IP3PGF2αFP

DG / IP3PGE2EP-3

cAMPPGE2EP-2

DG / IP3PGE2EP-1

cAMPPGD2DP

TRASDUZIONEAGONISTARECETTORE

CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI PER LE PROSTAGLANDINE

PROSTAGLANDINE E INFIAMMAZIONE

Acido arachidonico PGE2

PGE2

PGE2

Vasodilatazione

+ bradichinina

Dolore

Edema

COX

PROSTAGLANDINE E TRASMISSIONE DEL DOLORE

TRASMISSIONE DEL DOLORE E SITI D’AZIONE DEGLIANALGESICI

+PGF2α

+ +- - + +PGI2

+ +- - + +PGE2

INTESTINALEGASTRICAACIDO / PEPSINA MUCO

AGONISTA

RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: SECREZIONI

RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE NELLA SECREZIONE GASTRICA

cAMPDP- -PGD2

cAMPIP- - -PGI2

DG / IP3TP+ + + + +TXA2

EFFETTORERECETTOREAGGREGAZIONEAGONISTA

RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: PIASTRINE

Piastrina

Piastrina

Cellula endoteliale

AA TXA2COXDG/IP3 Ca

AA COX PGI2 AC cAMP

Pro-aggregante

Anti-aggregante

PROSTAGLANDINE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA

+++TXA2

+ +++PGF2α

+-- -PGI2

+ +--PGE2

GASTRO-INTESTINALE

BRONCHIALEVASCOLAREAGONISTA

RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: MUSCOLATURE LISCE

La PGF2a è un potente induttore della contrattilità uterina

--TXA2

++++++PGI2

++++++PGE2

KALIURNATRIURDIURRENINAFILTR.FLUSSO

RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: EFFETTI RENALI

PGH2

PGE2, PGI2, PGF2 TXA2

FANSCOX

ACIDO ARACHIDONICO

EFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE ALLAINIBIZIONE DELLA COX

Effetto anti-infiammatorio: inibizione della produzione di PGE2 e PGI2in siti specifici

Effetto analgesico: inibizione della produzione di PGE2

Effetto antipiretico: inibizione della produzione di PGE2 a livelloipotalamico

Prevalenza dei prodotti della LPX

Broncospasmo, orticaria, rinite

Allergie

Inibizione della PGE2 e PGF2a

Ritarato travaglioUterino

Inibizione della PGE2 renale

Ritenzione di liquidi, ridotta

escrezione di Na

Renale

Inibizione del TXA2

Inibizione dell’aggregazione

Piastrine

Inibizione della PGE2 e PGI2

Gastrite erosivaUlcera peptica

Gastrointestinale

Sintesi PGEffettoSistema

EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN RELAZIONE ALLAINIBIZIONE DELLA COX

CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE AL MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA COX

ACIDO ACETILSALICILICO

E’ un acido debole, rapidamente assorbito dallo stomaco e dal primo tratto dell’intestino tenue.

EFFETTI FARMACOLOGICI

ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entità

ANTIPIRETICO: riduce l’iperpiressia, ma non modifica la temperatura corporea normale.

ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio

ACIDO ACETILSALICILICO

EFFETTO ANTITROMBOTICO: inibisce l’aggregazione delle piastrine.Questo effetto è evidente a basse dosi: 40-300 mg/die inibiscono l’ag-gregazione piastrinica per un periodo di 4-8 giorni. A queste dosi l’aspirina inibisce la sintesi del tromboxano, ma non quella della PGI2. Viene usata per ridurre l’incidenza di trombosi nel corso di interventi di by-pass aorto-coronarico e per ridurre l’incidenza di attacchi ischemici in pazienti con ischemia cerebrale transitoria.

Per questo effetto l’aspirina è controindicata in pazienti con:

Danno epatico graveIpoprotrombinemiaDeficit di vitamina KEmofilia

ACIDO ACETILSALICILICO

EFFETTI COLLATERALI

Gastrici: intolleranza gastrica, dolore epigastrico, vomito. Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulcera gastrica. La lesione tipica daaspirina è una erosione superficiale con sanguinamento.

Respirazione ed equilibrio acido-base: sono correlati con la dose.Ad alte dosi stimola i centri del respiro e induce alcalosi respiratoria che viene compensata da un aumento dell’escrezione renale dei bicarbonati. Dosi tossiche deprimono i centri respiratori con conseguente acidosi respiratoria non compensata. Questi eventi causano anche alterazioni dell’equilibrio degli elettroliti e dell’acqua provocando disidratazione.

ACIDO ACETILSALICILICO

EFFETTI COLLATERALI

Effetti neurologici: ai dosaggi più elevati l’aspirina provoca una sindrome neurologica nota come salicilismo caratterizzata da acufeni, diminuzione dell’udito e vertigini.

Effetto antiaggregante piastrinico: aumenta il tempo di sanguinamento

Reazioni allergiche: asma, orticaria, eruzioni cutanee

ACIDO ACETILSALICILICO

USI TERAPEUTICI:

Analgesia: nei dolori di lieve entità di diversa origine, ma non di origine viscerale. Dose: 600 mg

Infiammazione: ad alte dosi viene usata nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’osteoartrite e della febbre reumatica. Dose: 3-4 g

Antipiretico: trattamento sintomatico della febbre. Dose: 600 mg

Antiaggregante: per ridurre l’incidenza di trombosi. Dose: 40-300 mg

ACIDO ACETILSALICILICO

INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI

L’acetazolamide potenzia la tossicità dell’aspirina

I glucocorticoidi possono diminuire le concentrazioni ematiche di salicilato

L’aspirina spiazza numerosi farmaci dal legame con le proteine plasmatiche: tolbutamide, fenitoina

L’aspirina riduce l’attività farmacologica dello spironolattone, compete con la penicillina G per la secrezione tubulare renale, diminuisce l’effetto uricosurico del sulfinpirazone e del probenecid

PARACETAMOLO

E’ analgesico e antipiretico, ma non ha attività anti-infiammatoria.Quest’ultima caratteristica viene attribuita al fatto che il paracetamolo è un debole inibitore delle COX in presenza di elevate concentrazionidi perossidi come accade nelle lesioni infiammatorie.

Non modifica la respirazione e l’equilibrio acido-base

Non influenza l’aggregazione piastrinica

E’ scarsamente gastrolesivo

Viene usato come ANALGESICO e ANTIPIRETICO in alternativa all’aspirina

Proprietà farmacologiche

PARACETAMOLO

FARMACOCINETICA

Assorbito bene per via orale, non è fortemente legato alle proteine plasmatiche. Ha breve emivita, circa 2 ore.Viene metabolizzato dal fegato e per l’80-90% è coniugato con l’acido glucuronico.

Un metabolita minore (N-acetil-p-benzochinone) è importante per la sua tossicità epatica e renale. In condizioni normali questo composto si lega al glutatione. In caso di sovradosaggio il metabolita si accumula e provoca epatotossicità

PARACETAMOLO

Effetti collateraliAi dosaggi terapeutici (325-500 mg 4 volte al giorno per l’adulto) nonha effetti collaterali significativi.Alle dosi più alte sono stati ossevati vertigine, eccitazione e disorientamento. Può dare rash cutanei e discrasie ematiche (neutropenia e trombocitopenia).

L’effetto collaterale più serio è la epatotossicità.L’assunzione di 15 g di paracetamolo nell’adulto e di 4 g nel bambino può essere fatale. La morte è causata da grave epatotossicità con necrosi lobulare centrale, talvolta associata con necrosi tubulare renale. I sintomi precoci del danno epatico sono nausea, vomito,diarrea, dolori addominali. Un allungamento dell’emivita indica la presenza di danno epatico.

Derivati dell’acido propionicoIbuprofene. Viene utilizzato come anti-infiammatorionell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie alla dose di 2400 mg/die. A dosi inferiori è privo di attività anti-infiammatoria e viene usato come analgesico in varie forme dolorose tra cui cefalea e dismenorrea (400 mg ogni 4-6 ore).Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente legato alle proteineplasmatiche, non interagisce con gli anticoagulanti.

Effetti collaterali: lieve irritazione gastrica caratterizzata da dolore epigastrico, nausea, bruciore. L’incidenza di questi effetti è meno frequente rispetto all’aspirina e all’indometacina. Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulcere gastroduodenali. Effetti collaterali più rari ed evidenti alle dosi più alte sono eritema, acufeni, vertigini, ansietà, ritenzione idrica, nefrotossicità. Raramente sono stati segnalati casi di anemia aplastica e agranulocitosi.

Naproxene Ha lo stesso profilo farmacologico e le stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un farmaco ben tollerato.

Ha lunga emivita, 12-15 ore. L’emivita è circa raddoppiata nei pazienti anziani rendendo quindi necessarie modifiche di dosaggio. Si lega fortemente alle proteine plasmatiche

Effetti collaterali: lieve irritazione gastrica, aumento del tempo di protrombina, cefalea, ototossicità, sonnolenza, vertigini. Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulcere gastroduodenali. Raramente sono stati segnalati casi ditrombocitopenia, agranulocitosi e nefrotossicità.

Derivati dell’acido propionico

Fenoprofene: Le proprietà farmacologiche, le indicazioni e gli effetti collaterali sono simili a quelli degli altri farmaci del gruppo. Fra tutti i FANS è quello il cui uso risulta più strettamente associatoall’insorgenza di nefrite interstiziale (molto raro).

Ha emivita breve, 2-4 ore e si somministra 4 volte al giorno.

Derivati dell’acido propionico

Ketoprofene: Inibisce sia la COX che la LPX. Questa proprietà non lo rende comunque superiore agli altri farmaci del gruppo. Le proprietà farmacologiche e le indicazioni terapeutiche sono simili a quelle degli altri farmaci. L’efficacia del Ketoprofene nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite è simile a quella dell’aspirina e degli altri FANS.

Ha emivita molto breve , 1-2 ore; si lega fortemente alle proteineplasmatiche, ma non modifica l’attività del warfarin e della digossina. Il probenecid ne aumenta i livelli plasmatici e ne prolunga l’emivita.

Derivati dell’acido propionico

Oxaprozin: è il più recente derivato dell’acido propionico. Haemivita molto lunga (2,5 giorni) per cui può essere somministrato una volta al giorno. Ha le stesse proprietà degli altri farmaci del gruppo. Sembra inoltre essere moderatamente uricosurico, il che lo renderebbe più utile degli altri nel trattamento della gotta.

Effetti collaterali: Gli effetti collaterali del ketoprofene sono simili a quelli degli altri farmaci del gruppo. I piu’ comuni sono a livello gastrico, sono lievi e meno frequenti rispetto all’aspirina. Gli effetti gastrici vengono ridotti se il farmaco viene assunto insieme agli antiacidi. Alle dosi alte induce formazione di ulcere gastroduodenali.

E’ disponibile in associazione con il SUCRALFATO un farmaco che non viene assorbito, viene attivato dall’ambiente acido dello stomaco ed ha una azione locale protettiva sulla mucosa.

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO

Indometacina: E’ derivato indolico dotato di una una potente azione anti-infiammatoria. E’ più tossica, ma più efficace dell’aspirina. Viene utilizzata nella terapia dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante, dell’osteoartrite dell’anca e della gotta acuta ed è efficace anche in condizioni infiammatorie extraarticolari come la pericardite. Non viene utilizzata come analgesico o per le patologie infiammatorie minori.

Effetti collaterali: Alle posologie più elevate induce formazione di ulcere, emorragie gastro-intestinali, pancreatite. Il 15-25% dei pazienti soffre di cefalea, vertigini, confusione e depressione. Si sono verificati episodi psicotici con allucinazioni (rari). Induce reazioni ematologiche serie come trombocitopenia e anemia aplastica. Ha un’emivita di 4-5 ore. Antagonizza l’effetto anti-ipertensivo della furosemide e degli ACE-inibitori.

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICODiclofenac: ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche e potenza maggiore dell’indometacina, del naproxene e di altri FANS. E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite alla dose di 100-200 mg/die. Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti, dolore post-operatorio e dismenorrea (50 mg). Viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e ha emivita breve, di 1-2 ore.

Effetti collaterali: L’effetto collaterale più comune è la gastrolesività.Può indurre ulcere. Altri effetti indesiderati sono ritenzione di liquidi e formazione di edemi, effetti centrali come sonnolenza, confusione,reazioni allergiche e, raramente, diminuzione della funzionalità renale.E’ disponibile in associazione al misoprostol

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO

Ketorolac: E’ un potente analgesico moderatamente anti-infiammatorio. A differenza degli analgesici oppioidi non dàtolleranza, dipendenza e depressione respiratoria. Viene utilizzato per via intramuscolare (30-90 mg) nella terapia del dolore post-operatorio come alternativa agli oppioidi. Viene somministrato oralmente (5-10 mg) nella terapia del dolore cronico.

Effetti collaterali: Dolore epigastrico, dispepsia e nausea. Sonnolenza, confusione, cefalea. Inibisce l’aggregazione delle piastrine.

DERIVATI DELL’ACIDO ENOLICO

Piroxicam: è equivalente all’aspirina, indometacina o naproxenenella terapia dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite. E’ meglio tollerato dell’aspirina e dell’indometacina. Il principale vantaggio del piroxicam è la sua lunga emivita (circa 50 ore) che ne permette una sola somministrazione (20 mg) al giorno.

Effetti collaterali: i più comuni sono rappresentati dai disturbi gastro-intestinali. Se utilizzato a dosi superiori a 20 mg/die aumenta l’incidenza di ulcera peptica. Altre reazioni sfavorevoli sono cefalea, vertigini e acufeni.

L’inibizione della COX da parte dei FANS determina una diminuzione della produzione di tutte le prostaglandine e dei trombossani, meccanismo responsabile sia degli effetti terapeutici, analgesico anti-infiammatorio e antipiretico, che degli effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale, renale e delle piastrine.

Sono state identificate due cicloossigenasichiamate COX-1 e COX-2.

Differenze nella conformazione spaziale della COX1 e della COX2

da Nature 384: 644, 1996 (modificato)

LA COX-1: UN ENZIMA COSTITUTIVO

La COX-1 è una isoforma costitutiva espressa in tutte le cellule dell’organismo e in particolare nei vasi, nello stomaco, nelle piastrine e nel rene.

La COX-1 svolge un ruolo importante nella formazione fisiologica delle prostaglandine coinvolte nella modulazione locale di funzioni quali la secrezione di acido e di muco nellostomaco, l’aggregazione piastrinica e la funzionalità renale

LA COX-2: UN ENZIMA INDUCIBILE

La COX-2 è una isoforma inducibile che non ènormalmente presente nelle cellule differenziate e che viene rapidamente indotta dagli stimoli pro-infiammatori in diversi tipi cellulari come macrofagi, monociti, sinoviociti, fibroblasti e cellule endoteliali dei vasi

Il promotore della COX-2 contiene siti di legame per molti fattori di trascrizione come NF-kB, e CREB. L’espressione della COX-2 è regolata da un ampio numero di mediatori dell’infiammazione (citochine, lipopolisaccaridi, TNF). La PGE2 induce l’espressione della COX-2 e i FANS bloccano l’espressione della COX-2

La COX-2 non è presente a livello gastro-intestinale e nelle piastrine ma è stata identificata nel sistema nervoso centrale dove sembra giocare un ruolo importante nei meccanismi del dolore e della febbre, nel rene e nell’endotelio vasale

COX-2 nel SNC

Percezione del dolore: le PG agiscono anche nel SNC doveinducono iperalgesia.

La COX-2 è espressa nelle corna posteriori del midollo spinale dove viene up-regolata in seguito a traumi. L’induzione della COX-2 nel midollo spinale facilita la trasmissione degli input nocicettivi.

L’infiammazione periferica induce l’espressione della COX-2 nel midollo spinale e nel SNC.

I FANS inducono diminuzione dei livelli di PG (indotti dall’infiammazione) nel liquido cerebrospinale

COX-2 nel SNC

Malattia di Alzheimer: studi epidemiologici hanno dimostrato che l’assunzione di FANS per più di due anni diminuiva il rischio di sviluppare malattia di Alzheimer

Nella malattia di Alzheimer la COX-2 è indotta nell’ippocampo e nella corteccia e i livelli di COX-2 sono correlati con la deposizione di beta-amiloide.

La deposizione di beta-amiloide fa parte di un processo infiammatorio nel quale la microglia è la principale sorgente diprostanoidi.

L’aumento della COX-2 nell’ippocampo nelle fasi precoci della malattia di Alzheimer favorisce il processo neurodegenerativo successivo.

Le diverse vie di attivazione della COX1 e della COX2

La specificità di distribuzione tissutale e di inducibilità della COX-1 e della COX-2 ha portatoalla formulazione di un nuovo paradigma con il quale affrontare il problema degli effetti collaterali più comuni dei FANS: la gastrolesivitàe l’inibizione dell’aggregazione piastrinica

LA COX-2 E’ RESPONSABILE DELL’INFIAMMAZIONE E DELL’IPERALGESIA

LA COX-1 E’ CRITICA PER LA PROTEZIONE GASTRICA E PER LA FUNZIONALITA’

PIASTRINICA

+ ++ + +Piroxicam+ ++ + +Indometacina

+ ++ + +Aspirina

Affinità per COX-2

Affinità per

COX-1

Farmaco

AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2

+ + ++ + +Ac. flufenamico

+ + ++ + +Ac.mefenamico

+ + ++ + +Fenoprofene+ + ++ + +Naproxene+ + ++ + +Ketoprofene+ + ++ + +Ibuprofene

Affinità per COX-2

Affinità perCOX-1

Farmaco

AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2

++++Meloxicam

++++Nimesulide

++++Nabumetone

Affinità per COX-2

Affinità per COX-1

Farmaco

AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2

Nabumetone: si tratta di un profarmaco di natura chetonicache viene convertito nell’organismo nel derivato aceticofarmacologicamente attivo. E’ un inibitore preferenziale della COX-2.Le sue proprietà farmacologiche sono del tutto analoghe a quelle degli altri FANS. Alla dose di 1g/die si è dimostrato efficace nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite. Ha una emivitasuperiore alle 24 ore che permette di somministrarlo una volta al giorno.

Effetti collaterali: Ha dimostrato minor incidenza di effetti collaterali rispetto agli altri FANS. In particolare l’incidenza di gastriti e di ulcera gastrica è nettamente inferiore rispetto agli altri FANS. Può dare cefalea, sonnolenza e acufeni

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO

SULFONANILIDI: Nimesulide

E’ un inibitore preferenziale della COX-2.Viene utilizzata come anti-infiammatorio e come analgesico.Viene utilizzata nei pazienti allergici alla aspirina o ad altri FANSE’ rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e ha emivita di circa 3 ore. Viene generalmente somministrata due volte al giorno..

Effetti collaterali: i più comuni sono intolleranza gastrica (è meno gastrolesiva della aspirina), reazioni cutanee, effetti centrali.

MELOXICAM

E’ un inibitore preferenziale della COX-2 con attività analgesica e anti-infiammatoria.Viene somministrato alla dose di 7.5 mg al giorno per la terapia dell’osteoartrite e nei casi più gravi la dose può essere aumentata a 15 mg. Nel caso dell’artrite reumatoide viene somministrato alladose di 15 mg al giorno.

E’ scarsamente gastrolesivo.

Essendo un farmaco relativamente nuovo sarà necessario valutarne l’efficacia e la tossicità a lungo termine

FARMACI INNOVATIVI

Gli inibitori selettivi della COX-2 hanno effetti anti-infiammatori e analgesici, non sono gastrolesivi

e non hanno attività antiaggregante piastrinica

+++-Rofecoxib

+++-Celecoxib

Affinità per COX-2

Affinità per COX-1

Farmaco

AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2

SELETTIVITTA’ DELL’AZIONE SU COX2 DA PARTE DI ROFECOXIB E CELECOXIB

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2

CELECOXIB

Sono stati condotti 52 studi controllati con celecoxib nei quali sono stati arruolati in più di 600 centri circa 14.000 soggetti trattati con dosi di 100-400 mg al giorno.

In più di 7000 pazienti affetti da osteoartrite la somministrazione di celecoxib alla dose di 100 e 200 mg/die si è dimostrata efficace nelridurre il dolore articolare e l’infiammazione in modo simile al naproxene somministrato alla dose di 500 mg due volte al giorno

In più di 3000 pazienti affetti da artrite reumatoide la somministrazionedi celecoxib alla dose di 200 mg una volta al giorno o 100 mg due volte al giorno ha alleviato i segni e i sintomi della malattia (dolore e edema articolare) in modo comparabile a 1000 mg di naproxene

STUDI SULL’EFFICACIA CLINICA

CELECOXIB

L’azione anti-infiammatoria e analgesica del celecoxib (200 mg) nell’artrite reumatoide è risultata simile a quella del diclofenac(75 mg due volte al giorno) e del naproxene (500 mg 2 volte algiorno) e superiore a quella del placebo. L’effetto clinico massimale è stato riscontrato alla seconda settimana di somministrazione e si è mantenuto tale per tutta la durata dello studio (12 settimane)

STUDI SULLA SICUREZZA CLINICA E SULLA TOLLERABILITA’In questi studi hanno preso parte più di 11.000 pazienti trattati con una dose giornaliera di celecoxib di 200 mg o più. 400 soggetti sono stati trattati con 800 mg al giorno3900 pazienti sono stati trattati per almeno 6 mesi 2300 pazienti sono stati trattati per 1 anno124 pazienti sono stati trattati per 2 anni.

CELECOXIB

EFFETTI GASTROINTESTINALI

Nei pazienti trattati con celecoxib (200 mg 2 volte al giorno) l’incidenzadi ulcere gastroduodenali si è dimostrata statisticamente inferiore rispetto al naproxene (500 mg 2 volte al giorno), all’ibuprofene(800 mg tre volte al giorno) e al diclofenac (75 mg due volte al giorno).

L’incidenza di ulcere gastroduodenali associate all’uso di celecoxib,somministrato anche a dosi 4 volte maggiori di quelle terapeutiche(800 mg), non si è dimostrata significativamente diversa da quella del placebo.

EFFETTI DEL CELECOXIB SULL’INCIDENZA DI ULCERE

A conferma del buon profilo di sicurezza e tollerabilità gastrica del celecoxib sono disponibili i primi dati di farmacovigilanza dopo iprimi 6 mesi di commercializzazione del farmaco negli USA che dimostrano che l’incidenza di patologie gastrointestinali gravi nei pazienti trattati è analoga a quella riscontrata nella popolazione nontrattata con i FANS.

Nei pazienti trattati con celecoxib gli effetti collaterali a carico dell’apparato gastrointestinale che si sono manifestati con maggiorfrequenza sono: dispepsia, diarrea e dolore addominale, tutti di gravità compresa fra lieve e moderata.

CELECOXIB

EFFETTI GASTROINTESTINALI

CELECOXIBEFFETTI SULL’ATTIVITA’ PIASTRINICAIn studi controllati condotti su soggetti sani è stato dimostrato che il celecoxib, somministrato acutamente o per 8 giorni alla dose di 600, 800 o 1200 mg, non modifica l’aggrgazione delle piastrine e non modifica il tempo di sanguinamento.

EFFETTI SULLA FUNZIONALITA’ RENALE

Nel rene adulto la COX-1 è uniformemente distribuita, mentre l’espressione costitutiva della COX-2 è limitata alla zona dei piccoli vasi glomerulari, alle cellule interstiziali e alla macula densa suggerendo che la sintesi di PGs mediata da COX-2 ha un ruolo limitato nel regolare la normale funzionalità renale.

Sono stati condotti tre studi per verificare l’impatto delcelecoxib sulla funzionalità renale sia in soggetti adultiche in soggetti anziani (65-85 anni). I risultati hanno dimostrato che il celcoxib (200 e 400 mg) rispetta la funzionalità renale.

CELECOXIB

CELECOXIB - FARMACOCINETICA -

DOSI TERAPEUTICHE: da 200 a 400 mg/die in due somministrazioni

ASSORBIMENTO : Ben assorbito per os, raggiunge il piccoplasmatico in circa 1-3 ore. Biodisponibilità: 75% circa, aumentata del 10- 20% se celecoxib è assunto con il cibo. L’assunzione contemporanea di antiacidi riduce la biodisponibilità del 10%.

DISTRIBUZIONE: 97% di legame alle albumina plasmatica

METABOLISMO: Celecoxib è metabolizzato a livello epatico dal citocromo P450, dando origine a metaboliti inattivi.E’ un debole inibitore del sistema microsomiale epatico

ESCREZIONE: viene eliminato principalmente per via biliare (oltre il 50%), e per via urinaria (30% circa).

E’ stato osservato un aumento della concentrazioneplasmatica di celecoxib nei soggetti anziani (più nelle donne rispetto agli uomini)e nei soggetti con insufficienza epatica moderata.In questi pazienti la terapia deve essere iniziata alla dose più bassa (200 mg/die).

CELECOXIB - FARMACOCINETICA -

ROFECOXIB

STUDI SULL’EFFICACIA CLINICA

OSTEOARTRITESono stati condotti numerosi studi clinici su un totale di più di 2500pazienti affetti da osteoartrite del ginocchio o dell’anca. Nell’intervallodi dosi da 5 a 50 mg una volta al giorno il rofecoxib si è dimostrato efficace nel migliorare i sintomi della malattia e la qualità della vitadel paziente.

L’efficacia clinica si è dimostrata sovrapponibile a quella del diclofenac (50 mg tre volte al giorno), ibuprofene (800 mg tre volte algiorno) e nabumetone (1500 mg una volta al giorno)

ROFECOXIB

STUDI SULL’EFFICACIA CLINICA

DOLORE ACUTOIl rofecoxib (25 e 50 mg) ha dimostrato efficacia analgesica simile alnaproxene (550 mg) e all’ibuprofene (400 mg) in circa 300 pazienti con dolore dentale postoperatorio.

Una dose iniziale di rofecoxib pari a 50 mg seguita da dosi di mantenimento di 25 mg al giorno ha dimostrato efficacia analgesica pari a quella del naproxene in circa 200 pazienti con dismenorrea primaria.

ROFECOXIB

STUDI SULLA SICUREZZA CLINICA E SULLA TOLLERABILITA’

Il rofecoxib (12.5 e 25 mg) è ben tollerato. Gli effetti indesiderati piùcomunemente riportati sono stati diarrea, nausea e cefalea.

Non sono ancora disponibili dati sulla tollerabilità a lungo termine.

EFFETTI GASTROINTESTINALIL’analisi di 5435 pazienti affetti da osteoartrite ha indicato chel’incidenza di ulcere gastroduodenali nei soggetti trattati conrofecoxib (12.5, 25 o 50 mg) è significativamente inferiore rispettoa quelli trattati con ibuprofene (800 mg tre volte al giorno), diclofenac (50 mg tre volte al giorno) e nabumetone (500 mg tre volte al giorno) edè paragonabile al gruppo trattato con placebo.

ROFECOXIB - FARMACOCINETICA -

DOSI TERAPEUTICHE: da 12.5 a 50 mg/die in unica somministrazione giornaliera

ASSORBIMENTO : Ben assorbito per os, raggiunge il piccoplasmatico in circa 2-3 ore. Biodisponibilità: 90% circa.

DISTRIBUZIONE: 85% di legame alla albumina plasmatica

METABOLISMO: Rofecoxib è metabolizzato a livello epatico, per mezzo di reazioni di riduzione che danno origine a metaboliti inattivi.

Non modifica la funzionalità del sistema microsomiale epatico.

ESCREZIONE: Viene eliminato principalmente per via urinaria (oltre il 70%) e per via biliare (15% circa).

CicatrizzazioneSconosciutoUlcera

Citoprotezione adattativa

(resistenza al danno indotto da

irritanti locali)

Stimolano la secrezione di muco; inibiscono la secrezione acida; regolano il flusso ematico nella

mucosa

Danno acuto

SconosciutoStimolano la secrezione di muco; inibiscono la secrezione acida; regolano il flusso ematico nella

mucosa

Normali

PGs derivate da COX-2

PGs derivate da COX-1

Condizioni

RUOLO DELLE PGs DERIVATE DA COX-1 E COX-2 NELLO STOMACO

COX-2 e sistema cardiovascolare

La COX-2 localizzata nell’endotelio vasale ha azione vasoprotettiva e antiaterogenica in virtù del suo prodotto, la PGI2, che è un potente inibitore dell’aggregazione piastrinica, dell’attivazione e dell’adesione dei leucociti e dell’accumulo del colesterolo nelle cellule vascolari.

Poiché la COX-2 nell’endotelio è indotta da proteine aterogeniche, si pensa che essa fornisca protezione vascolare di tipo adattativo.

Studi clinici hanno dimostrato che gli inibitori specifici della COX-2 diminuiscono la produzione di prostaciclina.

COX-2 e sistema cardiovascolare

E’ rilevante notare che gli inibitori specifici della COX-2, che non inibiscono la COX-1 nelle piastrine, possono alterare in modo sfavorevole il rapporto PGI2/TXA.

Su questa linea, è stata dimostrata una relazione temporale tra somministrazione di celecoxib ed eventi ischemici in 4 pazienti con malattie del tessuto connettivo e quindi a rischio di ipercoagulazione.

Studio VIGOR: pazienti trattati con rofecoxib avevano un aumento di 4 volte dell’incidenza di infarto del miocardio, rispetto a quelli trattati con naproxene. (Pazienti con artrite reumatoide che hanno aumentata incidenza di eventi cardiovascolari)

COX-2 e rene

La COX-2 è localizzata nei vasi renali, nelle cellule interstiziali e nella macula densa e contribuisce al controllo della fisiologia del rene.

Studi clinici hanno dimostrato che i COX-2 inibitori specifici, come gli altri FANS, possono indurre edemi periferici e ipertensione, inibendo l’escrezione di Na e di H2O.

CONCLUSIONI

I COX-2 inibitori migliorano il rapporto rischio/beneficioin termini di sicurezza gastrointestinale.

Devono essere preferiti in pazienti a rischio di complicazioni gastrointestinali come i soggetti con più di 60 anni, quelli con storia di ulcera peptica, quelli che assumono cortisonici e anticoagulanti.

Tuttavia gli studi più recenti sulle funzioni biologiche della COX-2 suggeriscono che questi farmaci non vanno somministrati in modo acritico.

Studi controllati sono necessari per definire l’utilità clinicadei COX-2 inibitori in pazienti a rischio di patologie renali, ipertensione, malattie cardiovascolari

FANS COX-1 SELETTIVI:ASPIRINA a basse dosi

FANS NON SELETTIVI:FANS classici

FANS COX-2 PREFERENZIALI:MELOXICAM NIMESULIDE

FANS COX-2 SELETTIVI:CELECOXIB ROFECOXIB

CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA SELETTIVITA’ PER COX-1 E COX-2