fizjologia ukŁadu wydzielania wewnĘtrznego –...
Post on 27-Feb-2019
239 Views
Preview:
TRANSCRIPT
FIZJOLOGIA UKŁADU WYDZIELANIA WEWNĘTRZNEGO – POJĘCIA
OGÓLNE, PODWZGÓRZE, PRZYSADKA, TARCZYCA, NADNERCZA,
PODSTAWY REGULACJI GOSPODARKI WAPNIOWO-FOSFORANOWEJ
FIZJOLOGIA OGÓLNA – POJĘCIA PODSTAWOWE
Definicja hormonu: Hormonem nazywamy każdą substancję biologicznie
czynną, która jest używana przez komórki do przesyłania informacji na
odległość, pomiędzy komórkami tego samego organizmu, za pośrednictwem
układu krążenia. Ujmując zwięźlej – hormon to endokrynny przekaźnik
informacji. A zatem hormony są:
a) wydzielane do krwi przez komórki syntetyzujące hormon
b) obecne w krążeniu podczas przesyłania informacji
c) wychwytywane przez komórki docelowe za pośrednictwem swoistych dla
siebie receptorów, które mają także kluczowe znaczenie w indukcji
fizjologicznych efektów działania danego hormonu
Mutacje typu „utrata funkcji” w genach kodujących receptory dla hormonów
uniemożliwiają działanie hormonów na komórki dotknięte taką mutacją – na
zasadzie podobnej jak utrata funkcji oczu uniemożliwia widzenie.
Oprócz mutacji typu „utrata funkcji” przyczyną zbyt słabego działania hormonu
może być niekiedy ilościowe zaburzenie ekspresji receptora (np. nabyty spadek
gęstości receptorów w komórkach docelowych). Taki spadek gęstości może
wynikać z uprzedniej, długotrwałej hiperstymulacji i związanej z nią
przyspieszonej degradacji receptorów (ponieważ każdy receptor jest obliczony
na określoną ilość pobudzeń, a tempo resyntezy receptorów często jest stałe).
Klasyczne przypadki takich sytuacji to cukrzyca typu II (nabyta oporność tkanek
na insulinę) i depresja endogenna (nabyta oporność OUN na kortyzol).
Klasyfikacja hormonów ze względu na budowę chemiczną:
Wyróżniamy cztery główne rodzaje hormonów ze względu na budowę
chemiczną:
a) polipeptydy (TRH, CRH, GnRH, GHRH, somatostatyna, GH, ACTH, TSH,
FSH, LH, MSH, prolaktyna, PTH, kalcytonina, insulina, glukagon,
cholecystokinina, leptyna, hormony jelitowe (np. peptydy inkretynowe),
somatomedyny, erytropoetyna, pneumadyna, inhibiny, wazopresyna i
oksytocyna)
b) steroidy (mineralokortykoidy, glikokortykoidy, androgeny, estrogeny,
gestageny, kalcitriol)
c) hydrofilne pochodne aminokwasów (dopamina, noradrenalina, adrenalina)
d) lipofilne pochodne aminokwasów (tyroksyna, trijodotyronina)
Hormony polipeptydowe często są syntetyzowane w postaci prohormonów
(nieaktywnych prekursorów). Fragment łańcucha polipeptydowego usuwany
podczas przekształcenia prohormonu w hormon aktywny niekiedy jest
wydzielany przez komórki produkujące hormon, w stosunku stechiometrycznym
1:1. Tak na przykład jest w odniesieniu do peptydu C i insuliny. Oznaczając
stężenie peptydu C we krwi można ocenić wydzielanie endogennej insuliny –
nawet jeśli dana osoba przyjmuje w tym czasie insulinę farmaceutyczną.
Klasyfikacja hormonów ze względu na sposób działania receptorów dla danego
hormonu:
a) hormony działające za pośrednictwem błonowych receptorów
metabotropowych sprzężonych z białkami G [niemal wszystkie peptydy, z
wyjątkiem insuliny, ANP, somatomedyn i leptyny; a także hydrofilne
pochodne aminokwasów (katecholaminy)]
b) hormony działające za pośrednictwem receptorów wewnątrzkomórkowych,
zlokalizowanych w cytoplazmie komórek docelowych i wiążących się z
DNA po połączeniu się z danym hormonem (wszystkie steroidy)
c) hormony działające za pośrednictwem receptorów jądrowych, na stałe
związanych ze swoistym dla siebie rejonem DNA, i uaktywniających się po
przyłączeniu hormonu (tyroksyna, trijodotyronina)
d) hormony działające za pośrednictwem receptorów błonowych sprzężonych z
kinazą tyrozynową (insulina, somatomedyny, leptyna)
e) hormony działające za pośrednictwem receptorów błonowych sprzężonych
bezpośrednio z innymi enzymami niż kinazy tyrozynowe (np. ANP i receptor
sprzężony bezpośrednio z cyklazą guanylanową)
Wszystkie pięć typów receptorów wymaga oddzielnego omówienia:
Białka G dla receptorów sprzężonych z białkami G mogą pobudzać albo
hamować aktywność enzymu efektorowego (są białka Gs i Gi). Enzymami
efektorowymi najczęściej są cyklaza adenylanowa lub fosfolipaza C. Enzymy te
katalizują syntezę tzw. drugich przekaźników dla hormonów (czyli substancji
syntetyzowanych wewnątrzkomórkowo, sygnalizujących działanie hormonu z
zewnątrz komórki). Drugimi przekaźnikami mogą być:
- cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP)
- trifosforan inozytolu (IP3) i diacyloglicerol (DAG)
Warto zwrócić uwagę, że aktywacja błonowych receptorów sprzężonych z
białkami G może pobudzić albo zahamować powstawanie drugich przekaźników
– w zależności od tego czy białko G sprzężone z danym typem receptora jest
białkiem Gs czy Gi.
Efekty fizjologiczne zależne od drugich przekaźników są związane z aktywacją
przez te substancje kinaz białkowych albo – pośrednio – kanałów jonowych w
błonie komórkowej. I tak na przykład:
- cAMP aktywuje kinazę białkową A (PKA), która zmienia aktywność wielu
białek wewnątrzkomórkowych poprzez ich posttranslacyjne modyfikacje (w tym
przypadku – fosforylacje, w miejscach swoistych dla tej kinazy). Od zmiany
aktywności tych białek zależy finalny efekt działania hormonu na komórkę
docelową.
- IP3 aktywuje kinazę białkową B (PKB), która działa na podobnej zasadzie co
PKA, z tym że fosforyluje inne białka i w innych miejscach. Dość częstym
efektem zależnym od PKB jest pobudzenie proliferacji komórek (przejście z
fazy G1 cyklu komórkowego do fazy S). IP3 aktywuje także kanały wapniowe w
siateczce śródplazmatycznej, zwiększając dzięki temu stężenie wapnia w
cytoplazmie.
- DAG aktywuje kanały wapniowe w błonie komórkowej i ułatwia napływ
wapnia do cytoplazmy. W komórkach mięśniowych gładkich aktywuje to skurcz
włókien mięśniowych, a w komórkach nerwowych – neurotransmisję. Efekty
działania wzrostu stężenia wapnia w cytoplazmie zależą od ekspresji
poszczególnych białek aktywowanych przez wapń. W komórkach mięśni
poprzecznie prążkowanych takim białkiem jest troponina, a w pozostałych
komórkach, np. w miocytach gładkich – kalmodulina.
Kompleks wapń-kalmodulina może dodatkowo aktywować kinazę białkową C
(PKC), co może być odpowiedzialne za jeszcze inną grupę efektów działania
hormonów; zależne są one od zmiany aktywności białek
wewnątrzkomórkowych przez PKC – np. fosforylacja synaptyny w neuronach
przez PKC aktywuje uwolnienie zawartości pęcherzyków synaptycznych do
synapsy.
Kinazy białkowe mogą zmieniać ekspresję genów, ponieważ wśród
fosforylowanych przez nie białek mogą być także czynniki transkrypcyjne.
Selektywność i różnorodność efektów fizjologicznych hormonów działających
przez receptory sprzężone z białkami G może zależeć od:
- różnej ekspresji różnych typów receptorów na różnych komórkach (np.
receptory V1 dla wazopresyny ulegają ekspresji w komórkach mięśniówki
gładkiej naczyń tętniczych, a receptory V2 - w komórkach urotelium kanalików
zbiorczych w nefronach)
- różnej ekspresji białek docelowych dla PKA, PKB, i PKC w poszczególnych
komórkach (np. w komórkach tarczycy aktywacja PKA pobudzi aktywność
kotransportera sodowo-jodowego (NISP1), ale w innych komórkach taki efekt
nie nastąpi, ponieważ inne komórki nie syntetyzują cząsteczki NISP)
- selektywności działania hormonów na receptory, na etapie
zewnątrzkomórkowego łączenia się hormonu z receptorem (innymi słowy:
swoistego powinowactwa receptorów do hormonów)
Receptory błonowe sprzężone z kinazą tyrozynową:
W ten sposób działają receptory dla insuliny, somatomedyn i leptyny.
Połączenie się hormonu z receptorem prowadzi do aktywacji kinazy
tyrozynowej, a ta – fosforylując białka docelowe – wywiera efekt fizjologiczny
zależny od hormonu. Aktywacja tego typu receptorów często powoduje
proliferację komórek i jest odpowiedzialna za ich działania troficzne (np.
prowzrostowe działania somatomedyn na kości długie, działanie insuliny
pobudzające proliferację komórek tkanki tłuszczowej i miocytów gładkich w
ściankach naczyń tętniczych).
Steroidy i jodotyroniny dość łatwo przechodzą przez błony fosfolipidowe (a
zatem także przez błony komórkowe). Receptory dla tych hormonów są
zlokalizowane wewnątrz komórki i ich aktywacja wpływa bezpośrednio na
ekspresję genów. Receptory dla hormonów steroidowych łączą się ze swoistym
dla siebie rejonem DNA dopiero po przyłączeniu hormonu (przy czym
oczywiście receptory dla różnych hormonów mają różne rejony docelowe w
genomie), natomiast receptory dla jodotyronin są na stałe związane z DNA i
uaktywniają się po przyłączeniu jodotyronin.
1 Na
+ / I
- symporter protein
Receptory błonowe sprzężone z enzymami innymi niż kinazy tyrozynowe,
pobudzające aktywność tych enzymów bez pośrednictwa białek G – tutaj jako
przykład można podać nerkowe receptory dla ANP, które po przyłączeniu
hormonu aktywują cyklazę guanylanową bez pośrednictwa białek G.
Hormony peptydowe i hydrofilne pochodne aminokwasów mogą być
magazynowane przed wydzieleniem do krwi (w ziarnistościach wydzielniczych
komórek produkujących dany hormon).
Hormony steroidowe łatwo przechodzą przez błony fosfolipidowe, toteż ich
magazynowanie byłoby nieskuteczne; natomiast magazynowane mogą być
enzymy służące do ich szybkiej syntezy. W przypadku steroidów wzrost syntezy
jest równoznaczny ze wzrostem wydzielania, ponieważ już zsyntetyzowane
steroidy dość łatwo dyfundują poza komórkę.
Jodotyroniny są syntetyzowane w nieunaczynionym środowisku
pozakomórkowym (wewnątrz pęcherzyków tarczycowych). Głównym
czynnikiem utrzymującym je w miejscu powstania jest kowalencyjne związanie
reszt tyroninowych z tyreoglobuliną. Dopiero w wyniku stymulacji receptora dla
TSH komórki tarczycy endocytują małe porcje koloidu, i podczas transportu
pęcherzyków endocytarnych w poprzek tych komórek wolne jodotyroniny są
odłączane od głównego łańcucha polipeptydowego tyreoglobuliny (a następnie
przedostają się do krwi).
Transport hormonów we krwi i ich eliminacja:
Hormony peptydowe i katecholaminy są dobrze rozpuszczalne w środowisku
wodnym, toteż nie potrzebują białek transportujących i w układzie krążenia są
na ogół transportowane samodzielnie. Ich czas połowicznej eliminacji wynosi
od minuty (dla katecholamin) do kilkudziesięciu minut (np. dla TSH), a sama
eliminacja może przebiegać poprzez łączenie się z receptorami na komórkach
docelowych (z następczą internalizacją i degradacją kompleksu receptor-
hormon) lub enzymatycznie – na ogół w wątrobie lub w nerkach.
Jodotyroniny są transportowane w kompleksach z białkami swoiście wiążącymi
jodotyroniny, takimi jak TBG (thyroxin binding globulin) i transtyretyna (TTR).
Białka nośnikowe dla jodotyronin nie tylko poprawiają ich rozpuszczalność w
środowisku wodnym, ale zapewniają także zapasową pulę hormonu na wypadek
przejściowych fluktuacji w dostępności jodu (wysoki odsetek jodotyronin
związanych z białkami – rzędu 99%, zapewnia swego rodzaju „bufor
dysocjacyjny”). Wysoki odsetek wiązania jodotyronin z białkami osoczowymi
przyczynia się także do ich długiego czasu połowicznej eliminacji (ok. 7 dni dla
tyroksyny, ok. 30 godzin dla trijodotyroniny).
Steroidy także są transportowane w kompleksach ze swoistymi dla siebie
białkami nośnikowymi. Dla kortyzolu i aldosteronu jest to transkortyna, dla
steroidów płciowych – SHBG (sex hormone binding globulin).
Oprócz wiązania się z białkami swoiście wiążącymi hormony, mogą one się też
nieswoiście wiązać z albuminami. Pomimo małej swoistości takiego wiązania,
może ono odgrywać pewną rolę z racji dużej ilości albumin w osoczu.
Inaktywacja hormonów nie związana z ich działaniem na receptory zachodzi na
ogół w wątrobie lub w nerkach i polega na usuwaniu grup funkcyjnych istotnych
dla działania hormonu (np. w przypadku jodotyronin – na odjodowaniu), a
powstające metabolity są wydalane z żółcią (jeśli są lipofilne) lub z moczem
(jeśli są hydrofilne). Hormony peptydowe mogą być degradowane w
proteasomach do pojedynczych aminokwasów.
W niewydolności wątroby lub nerek stężenia niektórych hormonów w osoczu
mogą nadmiernie wzrastać z powodu ich upośledzonej degradacji.
FIZJOLOGIA SZCZEGÓŁOWA:
Podwzgórze i przysadka
Podwzgórze jako „miejsce styku” układu nerwowego z układem
wydzielania wewnętrznego:
Podwzgórze otrzymuje informacje aferentne (czuciowe) dotyczące nie tylko
środowiska (np. temperatury otoczenia), ale także interoceptywne – dotyczące
statusu organizmu w zakresie różnych parametrów – np. poziomu leptyny jako
długoterminowego wskaźnika stanu odżywienia i poziomu glukozy jako
krótkoterminowego wskaźnika stanu odżywienia. Informacje te nie tylko
wpływają na zachowanie (a zatem na funkcjonowanie OUN) ale także na
regulację czynności układu wydzielania wewnętrznego.
Neurony podwzgórza syntetyzują liberyny i statyny – transportowane do
przedniego płata przysadki za pośrednictwem przysadkowego krążenia
wrotnego, oraz wazopresynę i oksytocynę – transportowane do tylnego płata
przysadki i stamtąd uwalniane do krążenia systemowego.
Statyny i liberyny występują we krwi obwodowej w stężeniach znacznie
niższych niż w krążeniu wrotnym przysadki, jako że ulegają niemal w całości
wychwytowi przez receptory znajdujące się na komórkach przedniego płata
przysadki. Najlepiej poznane liberyny obejmują:
- somatoliberynę (GHRH – growth hormone-releasing hormone)
- tyreoliberynę (TRH) – TSH-releasing hormone
- gonadoliberynę (GnRH)
- kortykoliberynę (CRH)
Przy czym TRH w dużych ilościach może też działać jak prolaktoliberyna.
Natomiast najlepiej poznane statyny obejmują somatostatynę (SRIH –
somatotropin release - inhibitory hormone) i prolaktostatynę (PRIH).
Somatostatyna jest peptydem, a prolaktostatyna z chemicznego punktu widzenia
jest dopaminą. Somatostatyna może hamować wydzielanie w przysadce nie
tylko hormonu wzrostu, ale niekiedy także TSH.
Regulacja aktywności podwzgórza opiera się o cztery rzeczy:
- informacje aferentne, pochodzące z układu nerwowego, przetworzone
(interpretowane) – np. bodźce interpretowane jako zagrożenie, pobudzające
wydzielanie CRH
- informacje aferentne nieinterpretowane (np. dotyczące osmolalności krwi
krążącej, parametrów przepływu mózgowego, stężenia glukozy we krwi,
temperatury ciała, temperatury otoczenia itp.)
- ujemne sprzężenia zwrotne, czyli hamowanie wydzielania np. TRH przez
jodotyroniny, CRH przez kortyzol, itp.
- biorytmikę (chronobiologię, z centralnym ośrodkiem kontrolnym w jądrze
nadskrzyżowaniowym – nucleus suprachiasmaticus)
Ujemne sprzężenie zwrotne jest najczęściej spotykanym sposobem na
utrzymanie homeostazy hormonalnej organizmu. W najszerszym ujęciu polega
ono na tym, że wydzielanie hormonu jest hamowane przez efekty fizjologiczne
jego działania (wykrywane przez specjalne układy receptorowe). Niekiedy może
to być prosta regulacja zależna od chemorecepcji – np. odpowiedzialna za
hamowanie wydzielania insuliny przez hipoglikemię albo za hamowanie
wydzielania PTH przez hiperkalcemię.
W nieco węższym ujęciu ujemne sprzężenie zwrotne może polegać na interakcji
dwóch hormonów – np. hormony wydzielane przez obwodowe gruczoły
wydzielania wewnętrznego pozostające pod kontrolą podwzgórza i przysadki na
ogół zwrotnie hamują wydzielanie zarówno odpowiednich liberyn jak i
hormonów tropowych.
Dodatnie sprzężenia zwrotne występują rzadko, są ograniczone w czasie i
zaprojektowane na kulminację, która zarazem kończy ich działanie. Przykłady
procesów, w których biorą udział dodatnie sprzężenia zwrotne obejmują m.in.
owulację, ejakulację i laktację. Jednak po osiągnięciu tych efektów całokształt
czynności endokrynnej organizmu jest przywracany do normy (czyli do
dominacji ujemnych sprzężeń zwrotnych) na czas potrzebny do regeneracji
zasobów.
Podwzgórzowe liberyny są peptydami działającymi głównie na przedni płat
przysadki, tj. pobudzającymi uwalnianie odpowiednich hormonów tropowych.
Tyreolibryna (TRH) jest tripeptydem pobudzającym uwalnianie TSH.
Wydzielanie TRH może być pobudzane przy spadku temperatury otoczenia, a
hamowane jest zwrotnie przez jodotyroniny. W przypadku niedoczynności
tarczycy skutkującej niedoborem jodotyronin we krwi TRH może być
wydzielana w nadmiarze, który może pobudzać wydzielanie w przysadce nie
tylko TSH ale i prolaktyny.
Gonadoliberyna (GnRH) pobudza uwalnianie gonadotropin przysadkowych
(FSH i LH). Wzorzec aktywności gonadotropowej podwzgórza i przysadki
kształtuje się jeszcze prenatalnie, przy czym im mniej androgenów lub im
więcej estrogenów oddziałuje na płód, tym bardziej „żeński” staje się ten
prenatalny wzorzec. Wydzielanie gonadoliberyny, bardzo niskie w pierwszych
latach życia, wzrasta pod wpływem leptyny – dojrzewanie płciowe zostaje
zainicjowane przez odpowiednio wysoki poziom leptyny we krwi. Podczas
dojrzewania płciowego podwzgórze ponownie zaczyna realizować prenatalnie
ukształtowany wzorzec aktywności; od tego wzorca zależą preferencje
seksualne i autoidentyfikacja płciowa.
Wydzielanie gonadoliberyny jest hamowane przez melatoninę oraz zwrotnie –
przez steroidy płciowe i inhibiny (peptydy wytwarzane w gonadach wraz z
hormonami płciowymi). Podczas laktacji wydzielanie gonadoliberyny (i wtórnie
także gonadotropin) jest hamowane przez prolaktynę; zapobiega to zachodzeniu
w ciążę podczas laktacji.
Kortykoliberyna (CRH) – pobudza wydzielanie ACTH w przednim płacie
przysadki. Działając ośrodkowo obniża nastrój. Jej nadmiar jest bezpośrednio
odpowiedzialny za obniżenie nastroju pod wpływem stresu. Wydzielanie CRH i
ACTH jest największe rano, około godziny 9:00 (czyli wykazuje pewną
biorytmikę spoczynkową). Dodatkowo może być pobudzane przez wszelkie
czynniki środowiskowe wymagające dość szybkiej reakcji unikowej
(zagrożenie, ekstremalne temperatury, urazy, ból, wyczerpujący wysiłek
fizyczny). Hamowane jest – zwrotnie – przez glikokortykoidy.
Somatoliberyna (GHRH) jest wydzielana głównie w fazie snu głębokiego.
Pobudza w przysadce uwalnianie somatotropiny, czyli hormonu wzrostu (GH).
Nie jest jedynym czynnikiem wpływającym na wydzielanie hormonu wzrostu
(więcej szczegółów o tym – przy omawianiu samego hormonu wzrostu).
Podwzgórzowe statyny (somatostatyna i dopamina) mają działanie tonicznie
hamujące czynność przedniego płata przysadki. Niedobory działania statyn (np.
spowodowane defektem ich biosyntezy) mogą odpowiadać za występowanie
części tzw. zaburzeń czynności przysadki pochodzenia podwzgórzowego – czyli
bez współistnienia uchwytnych zmian anatomicznych w samej przysadce.
Hormony przedniego płata przysadki:
Tyreotropina (TSH) – jest polipeptydem. Jej wydzielanie jest pobudzane przez
tyreoliberynę oraz przez spadek temperatury otoczenia (efekt najbardziej
zaznaczony u małych dzieci, i w razie korzystania z centralnego ogrzewania
zanikający stopniowo z wiekiem). Hamowane jest – zwrotnie – przez
jodotyroniny. Wydzielanie TSH może być także hamowane przez
somatostatynę, dopaminę, oraz przez wzrost temperatury otoczenia. W
fizjologicznych stężeniach we krwi TSH pobudza na komórkach tarczycy
głównie błonowe receptory sprzężone z białkiem Gs i cyklazą adenylanową.
Zależne od tego efekty fizjologiczne to wzrost endocytozy małych porcji
koloidu, przyspieszenie ich późniejszego transportu w poprzek komórek
tarczycy, i ostatecznie wzrost wydzielania jodotyronin do krwi. Pobudzeniu
ulega także jodochwytność tarczycy (poprzez wzrost ekspresji NISP). W
suprafizjologicznych stężeniach TSH może aktywować na komórkach tarczycy
receptory błonowe sprzężone z białkami Gs i fosfolipazą C. Zależny od tego
efekt fizjologiczny może obejmować hiperplazję tarczycy (wzrost liczby
aktywnych komórek gruczołowych) i jest podstawowym mechanizmem
powstawania wola.
Somatotropina (hormon wzrostu). Chyba najpowszechniej kojarzona z
przysadką. Obwodowe działania somatotropiny obejmują:
- pobudzenie degradacji glikogenu (glikogenolizy) i związane z tym działanie
hiperglikemizujące
- pobudzanie lipolizy
- pobudzanie katabolizmu białek (również w kościach). GH nie podwyższa
jednak stężenia wapnia w osoczu ponieważ pobudza także wydalanie wapnia z
moczem
- pobudzanie ekspresji receptorów dla somatomedyn (IGF) w kościach,
mięśniach i komórkach tkanki tłuszczowej
- pobudzanie wydzielania samych somatomedyn w wątrobie
Zatem bezpośrednie działania GH na tkanki są głównie kataboliczne. Efekty
anaboliczne (pobudzenie wzrostu kości długich, troficzne działanie na mięśnie
szkieletowe i tkankę tłuszczową) są pośrednie – zależne od działania
somatomedyn, spośród których najsilniej działa somatomedyna C (znana także
jako IGF-1).
Wydzielanie hormonu wzrostu wykazuje biorytmikę okołodobową i jest
największe w fazie snu głębokiego, szczególnie w pierwszej połowie nocy.
Ponadto może być pobudzane przez hipoglikemię i przez somatoliberynę (od
strony podwzgórza). Obwodowym hormonem, który może pobudzać
wydzielanie GH jest grelina (ang. ghrelin – nazwa nadana właśnie od tego
działania). Grelina jest produkowana w wysepkach trzustkowych oraz w
ściankach żołądka tuż przed posiłkiem (a zatem ‘przewidywanie posiłku’ jest
klasycznym przykładem informacji aferentnej interpretowanej, mającej realny
wpływ na wydzielanie greliny)
Czynniki hamujące wydzielanie hormonu wzrostu to:.
- hiperglikemia (w ramach ujemnego sprzężenia zwrotnego)
- wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi (j.w.)
- somatostatyna i dopamina
- niektóre substancje egzogenne (etanol, atropina)
Gonadotropiny – tj. FSH i LH:
FSH u kobiet pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz syntezę
estradiolu w jajnikach. U mężczyzn FSH pobudza spermatogenezę
LH u kobiet jest hormonem drugiej fazy cyklu; pobudza czynność ciałka żółtego
i wydzielanie progesteronu. U mężczyzn głównym działaniem LH jest
pobudzanie syntezy testosteronu w jądrach.
Wydzielanie gonadotropin jest pobudzane przez gonadoliberynę (GnRH), oraz
na ogół hamowane przez hormony płciowe (jedynym wyjątkiem jest czas
owulacji u kobiet, kiedy ich wydzielanie jest pobudzane przez estradiol; po
owulacji jednak zostaje przywrócone hamujące działanie estradiolu na
wydzielanie gonadotropin).
Wydzielanie gonadotropin jest pośrednio hamowane przez prolaktynę – dlatego
w czasie laktacji spada libido a cykl miesiączkowy zanika.
Czynnikiem „uruchamiającym” czynność gonadotropową przysadki jest
przekroczenie pewnego progu stężenia leptyny we krwi – dlatego otyłe dzieci
dojrzewają wcześniej, a dla odmiany w anoreksji czynność gonadotropowa
przysadki wtórnie zanika.
Kortykotropina (ACTH) – działa troficznie na wszystkie warstwy kory
nadnerczy oraz pobudza syntezę kortyzolu w warstwie pasmowatej kory
nadnerczy. Jej wydzielanie jest pobudzane przez CRH, a hamowane zwrotnie
przez kortyzol. ACTH powstaje z peptydu prekursorowego, jakim jest
proopiomelanokortyna (POMC). W razie pierwotnego, przewlekłego niedoboru
kortyzolu nadmierna synteza i wydzielanie POMC (z powodu niedostatecznego
hamowania zwrotnego) może przyczyniać się do hiperpigmentacji skóry i błon
śluzowych. Receptory dla ACTH w korze nadnerczy są sprzężone z białkami Gs
i cyklazą adenylanową. Wzrost stężenia cAMP w komórkach kory nadnerczy
wystarcza do pobudzenia syntezy glikokortykoidów, ale nie pobudza syntezy
mineralokortykoidów. Regulacja wydzielania androgenów nadnerczowych jest
najsłabiej poznana, i tylko częściowo zależna od ACTH.
Prolaktyna (PRL) – działa troficznie na gruczoły sutkowe, a w czasie laktacji
podtrzymuje proces laktacji (i wtedy jej wydzielanie może być pobudzane na
drodze odruchowej, przez mechaniczne drażnienie brodawek sutkowych).
Czynnikiem „uruchamiającym” laktację (a zatem i taki wzorzec regulacji
wydzielania prolaktyny) jest przebycie i donoszenie ciąży – skutkujące
działaniem wysokich stężeń hormonów ciążowych przez odpowiednio długi
czas. U osób, które nigdy nie były w ciąży (tj. u bezdzietnych kobiet oraz u
mężczyzn) wydzielanie prolaktyny nie jest pobudzane przez stymulację
brodawek sutkowych, ani nie stymuluje laktacji (a i samo działanie troficzne
prolaktyny na sutki może być wtedy dużo słabsze). W takich warunkach
wydzielanie prolaktyny kontrolowane jest głównie przez biorytmikę
okołodobową (najwyższe wydzielanie po posiłkach, po aktywności seksualnej
oraz w czasie snu), a także podlega hamującemu wpływowi dopaminy (która
działa w funkcji prolaktostatyny, jako hormon podwzgórzowy).
Melanotropina (MSH) – pomimo nazwy jej wpływ na pigmentację skóry jest u
ludzi dużo mniejszy niż u tych zwierząt, u których jej odkrycie spowodowało
nadanie jej takiej nazwy. Odgrywa natomiast rolę w pobudzaniu popędów
apetytywnych, w tym zachowań seksualnych. Analogi MSH, takie jak
bremelanotyd, zwiększają libido i skracają czas refrakcji seksualnej. Najnowsze
badania sugerują, że za przebarwienia skóry i hiperpigmentację błon śluzowych
przy przewlekłym niedoborze kortyzolu nie jest odpowiedzialny nadmiar MSH
tylko nadmiar POMC. Fizjologicznym stymulatorem wydzielania MSH wydaje
się być pora roku (letnia, z długimi dniami); wzrasta wówczas wydzielanie MSH
a spada wydzielanie melatoniny. W zimie może być odwrotnie. Zbyt duża
amplituda takich okołorocznych cykli może niekiedy odgrywać rolę w
patogenezie sezonowej choroby afektywnej (SAD).
Hormony tarczycy:
Do właściwych hormonów tarczycy zaliczamy tyroksynę (T4) i trijodotyroninę
(T3). Do ich syntezy potrzebny jest jod. Dobowe zapotrzebowanie na jod wynosi
około 150 µg i w krajach, w których joduje się sól kuchenną, jest na ogół
pokrywane z nawiązką.
Po wchłonięciu w jelicie cienkim jod ulega redukcji do anionu jodkowego (I-) i
w tej postaci jest transportowany we krwi oraz aktywnie wychwytywany przez
komórki gruczołowe tarczycy (tyreocyty). Wychwyt jodu przez tyreocyty
odbywa się w oparciu o wtórny transport aktywny (dzięki ekspresji NISP –
kotransportera sodowo-jodowego). Wewnątrz tyreocytów aniony jodkowe
ulegają peroksydacji do jodu atomowego, a następnie transportowi w kierunku
wnętrza pęcherzyków tarczycowych (czyli miejsca, gdzie znajduje się koloid).
Główne składniki koloidu (oprócz wody) to tyreoglobulina oraz enzymy
potrzebne do syntezy jodotyronin.
Tyreoglobulina jest wysokocząsteczkowym białkiem (mc = 660 kDa) o
strukturze długiego łańcucha polipeptydowego z bocznymi odgałęzieniami w
postaci reszt tyrozynowych. Pierwszym etapem syntezy jodotyronin jest
jodowanie tych reszt tyrozynowych, w wyniku czego mogą powstawać
monojodotyrozyna albo dijodotyrozyna. Drugim etapem jest sprzęganie
jodotyrozyn do jodotyronin, przy czym w wyniku sprzęgania dwóch cząsteczek
dijodotyrozyny powstaje tyroksyna, a w wyniku sprzęgania monojodotyrozyny i
dijodotyrozyny – w zależności od kolejności sprzęgania – trijodotyronina albo
tzw. odwrotna trijodotyronina (rT3), uznawana za nieaktywny metabolicznie
izomer trijodotyroniny. Kluczowe dla jodowania reszt tyrozynowych jest
uprzednie utlenienie anionu jodkowego do jodu atomowego; większość leków
hamujących syntezę jodotyronin (tzw. tyreostatyków) hamuje właśnie ten etap
całej sekwencji reakcji chemicznych; nie hamują one jednak syntezy samej
(niejodowanej) tyreoglobuliny, toteż na ogół nie hamują rozwoju wola
(powiększania się tarczycy zależnego od depozycji tyreoglobuliny w
pęcherzykach tarczycowych). Natomiast podanie dodatkowego jodu może
zahamować powstawanie tyreoglobuliny i zapobiegać powstawaniu wola. U
osób zdrowych podanie dodatkowego jodu hamuje czynność tarczycy; u osób z
subklinicznym niedoborem jodu może jednak spowodować nadczynność – z
racji wcześniejszego rozwoju u tych osób mechanizmu kompensacyjnego,
polegającego na wzroście syntezy T3 kosztem T4. Trijodotyronina jest uważana
za właściwy hormon tarczycy. To ona preferencyjnie wiąże się z receptorami
jodotyroninowymi (hTR-α1 i hTR-β1), i jest silniej działającym hormonem.
Ponadto większość krążącej tyroksyny jest w cytoplazmie komórek docelowych
konwertowana do T3 – tak że ostatecznie w tkankach docelowych dla
jodotyronin, w wyniku konwersji T4 do T3, powstaje do 6 razy więcej T3 niż w
samej tarczycy. Enzym konwertujący obwodowo T4 do T3 (dejodynaza
tyroksynowa) jest selenoproteidem, w razie niedoborów selenu jego aktywność
może się zmniejszać, przyczyniając się do rozwoju tzw. zespołu niskiego T3.
Zespół ten można uznać za ciekawą formę niedoczynności rzekomej nabytej –
tj. niepełnego działania hormonów tarczycy, bez niedoborów jodu i bez
zaburzeń syntezy tych hormonów w tarczycy.
Komórkami docelowymi dla jodotyronin są prawdopodobnie wszystkie komórki
posiadające jądro komórkowe. Receptory jodotyroninowe po przyłączeniu T3
regulują ekspresję genów, a tym samym aktywność białek – na poziomie ich
syntezy. Lista białek, których aktywność jest pobudzana przez T3 obejmuje:
- błonową pompę sodowo-potasową
- wszystkie podtypy receptorów β-adrenergicznych
- receptory dla LDL w wątrobie
- receptory dla insuliny i somatomedyn (IGF) w tkankach, a także
prawdopodobnie dla innych czynników wzrostu (NGF)
- UCP (uncoupling proteins) – białka rozprzęgające fosforylację oksydatywną
- enzymy kataboliczne
- SHBG (globulina wiążąca hormony płciowe)
Natomiast hamowaniu ulega synteza TRH i TSH.
Jednym z centralnych punktów działania jodotyronin są białka UCP –
syntetyzowane na matrycy jądrowego DNA, ale docelowo działające w
mitochondriach. Im bardziej są aktywne, tym większy odsetek energii
elektronów łańcucha oddechowego jest zużywany do termogenezy
bezpośredniej; jednocześnie relatywnie mniejszy odsetek energii elektronów
łańcucha oddechowego jest w takich warunkach używany do syntezy ATP.
Oznacza to, że białka UCP pobudzają termogenezę bezpośrednią, ale
jednocześnie obniżają wydajność syntezy ATP. Ponieważ zapotrzebowanie
komórek na ATP jest stałe, w praktyce wzrost aktywności białek UCP pociąga
za sobą wzrost zapotrzebowania tkanek na tlen i glukozę (czyli substraty do
syntezy ATP). W kontekście białek UCP podstawowym zadaniem zdrowej
tarczycy wydaje się być dostosowanie termogenezy do temperatury otoczenia
oraz do stanu odżywienia organizmu i do dostępności pożywienia; za tym
ostatnim przemawia zarówno hamowanie wydzielania TSH przez niskie
poziomy leptyny we krwi, jak i wzrost syntezy rT3 (kosztem T4 i T3) przy
głodowaniu.
Jodotyroniny odgrywają też ważną rolę w okresie dzieciństwa – szczególnie
warunkują prawidłowy wzrost kości długich (zależny od ekspresji receptorów
dla IGF-1) oraz prawidłowy rozwój intelektualny (prawdopodobnie zależny od
ekspresji receptorów dla NGF lub od wpływu na pobudliwość neuronów,
zależnego od indukcji pompy sodowo-potasowej).
Efekty metaboliczne działania jodotyronin obejmują:
- pobudzenie transportu sodu, potasu, glukozy i aminokwasów przez błony
komórkowe (dzięki indukcji pompy sodowo-potasowej i zależnych od niej
wtórnych transporterów aktywnych)
- pobudzenie termogenezy bezpośredniej (dzięki indukcji białek UCP)
- uwrażliwienie tkanek na β-adrenergiczne działania katecholamin – dzięki
indukcji syntezy receptorów β-adrenergicznych (następuje zatem przyspieszenie
czynności serca i czynności oddechowej, pobudzenie glikogenolizy i lipolizy, a
także pobudzenie ośrodkowego działania katecholamin – czego przejawem przy
nadmiarze jodotyronin może być drażliwość i tachykinezja)
- pobudzenie wychwytu LDL przez hepatocyty (z następczym spadkiem
stężenia LDL i cholesterolu całkowitego we krwi)
- przyspieszenie tempa wchłaniania węglowodanów w jelicie cienkim oraz
tempa ich asymilacji w tkankach (pierwszy efekt może zależeć od indukcji
pompy sodowo-potasowej w enterocytach, i tym samym przyspieszenia
wtórnego transportu aktywnego odpowiedzialnego za wchłanianie
węglowodanów; drugi od indukcji receptorów insulinowych; sumarycznie
obydwa efekty prowadzą do przesunięcia krzywej glikemicznej „w lewo”:
szczyt poposiłkowej glikemii oraz jej powrót do punktu wyjścia następują w
takich warunkach wcześniej niż zazwyczaj. Spożywanie posiłków jest więc
częstsze; na drodze odruchowej może ulec pobudzeniu perystaltyka jelit, co
może prowadzić do częstszych wypróżnień)
- lekkie podwyższenie ciśnienia skurczowego (na skutek wzrostu ekspresji
receptorów β1 w kardiomiocytach)
- obniżenie ciśnienia rozkurczowego (na skutek wzrostu ekspresji receptorów β2
w naczyniach krwionośnych, oraz na skutek wzrostu zapotrzebowania tkanek na
tlen i glukozę jako konsekwencji mniej wydajnej syntezy ATP w tkankach)
- pobudzenie katabolizmu (dzięki czemu nie następuje przyrost masy ciała
pomimo de facto zwiększonego apetytu i częstszego spożywania posiłków)
- wzrost podstawowej przemiany materii (BMR) w wyniku pobudzenia
aktywności białek UCP
- wzrost potliwości (w wyniku wzrostu termogenezy obwodowej bez zmiany
punktu nastawnego ośrodka termoregulacji)
- spadek stężenia wolnych hormonów płciowych we krwi (w wyniku wzrostu
syntezy SHBG)
Nadmiar działania jodotyronin może w krańcowych przypadkach prowadzić do
hipertermii, wyniszczenia hipermetabolicznego (m.in. nadmierny katabolizm
aktyny i miozyny w mięśniu sercowym i w mięśniach oddechowych, z wtórnym
ich osłabieniem), objawów rzekomopsychotycznych (wynikających z
hiperstymulacji OUN) i do ostrej niewydolności krążenia (wstrząs
hipermetaboliczny, wynikający z nadmiernej wazodylatacji i nadmiernego
spadku obwodowego oporu naczyniowego). Do tego ostatniego efektu
przyczynia się głównie spadek syntezy ATP w tkankach, ponieważ produkty
degradacji ATP (np., adenozyna) bezwarunkowo rozszerzają większość naczyń
krwionośnych. W warunkach fizjologicznych, jeśli jest to zjawisko lokalne –
bierze udział w tzw. autoregulacji przepływu tkankowego. W sytuacji jednak
gdy dotyczy większości tkanek – przyczynia się do drastycznego spadku TPR i
do wtórnego spadku powrotu żylnego, co domyka błędne koło ponieważ spadek
powrotu żylnego skutkuje spadkiem pojemności minutowej – i tym samym
dalszym zmniejszeniem dostarczania do tkanek substratów do syntezy ATP.
Niedobór działania jodotyronin może w krańcowych przypadkach prowadzić do
hipotermii, bradykardii i śpiączki; w nieleczonych przypadkach – do asystolii.
W dzieciństwie nawet umiarkowany niedobór działania jodotyronin może
doprowadzić do upośledzenia wzrostu kości długich oraz rozwoju
intelektualnego.
Hormony kory nadnerczy:
W warstwie kłębkowatej kory nadnerczy syntetyzowane są
mineralokortykoidy. Najsilniej działającym mineralokortykoidem u człowieka
jest aldosteron. Inne hormony o aktywności mineralokortykoidowej (np.
dezoksykortykosteron, DOC) mają dużo słabsze działanie, i z reguły nie są w
stanie wyrównać zaburzeń spowodowanych niedoborem działań aldosteronu.
Dwa główne „punkty uchwytu” aldosteronu (czyli miejsca lokalizacji
receptorów dla aldosteronu) to:
- blaszki mięśniowe ścianek małych i średnich tętnic
- komórki uroepitelium w kanalikach krętych dalszych
Działając na blaszki mięśniowe małych i średnich tętnic aldosteron zwiększa
ekspresję receptorów α1-adrenergicznych oraz V1 dla wazopresyny. Krótko
mówiąc – nasila efekty działania substancji obkurczających naczynia, poprzez
pobudzenie ekspresji receptorów dla tych substancji.
Działając na kanaliki kręte dalsze aldosteron nasila ekspresję wymiennika
sodowo-potasowego, przez co nasila resorpcję zwrotną sodu, a jednocześnie
zwiększa wydalanie potasu do światła kanalika (przy czym te dwa procesy są
wzajemnie sprzężone). Działając w ten sposób, aldosteron obniża stężenie
potasu w osoczu, natomiast jego wpływ na stężenie sodu jest znacznie mniejszy
– głównie dlatego, że pomimo braku przepuszczalności kanalików krętych
dalszych dla wody – wzrost resorpcji sodu w tych kanalikach zwiększa ładunek
osmotyczny na zewnątrz kanalików; poprzez prostą dyfuzję sodu w śródmiąższu
nerek prowadzi to do wzrostu stężenia sodu i ładunku osmotycznego także na
zewnątrz innych części nefronu (czyli także tam, gdzie kanaliki są
przepuszczalne dla wody) i to prowadzi do wzrostu biernej reabsorpcji wody. W
rezultacie aldosteron działa bardziej hiperwolemicznie niż hipernatremicznie –
tj. zwiększa objętość płynów pozakomórkowych (w tym krwi krążącej).
Z dwóch powyżej wymienionych działań wynikają dwa najważniejsze „zadania”
aldosteronu, tzn:
- utrzymanie objętości krwi krążącej i ciśnienia tętniczego na odpowiednio
wysokim poziomie
- regulacja gospodarki potasowej (zapobieganie hiperkaliemii przy zbyt dużej
ilości potasu w diecie lub przy zbyt nasilonym uwalnianiu jonów potasowych z
wnętrza komórek)
U zdrowego człowieka wydzielanie aldosteronu jest pobudzane głównie przez
angiotensynę II. Wydzielanie to może być także pobudzane przez katecholaminy
(zwiększając wydzielanie reniny za pośrednictwem receptorów β1) oraz
bezpośrednio – przez hiperkaliemię. ACTH, chociaż nie zwiększa syntezy
aldosteronu, może niekiedy potencjalizować jego wydzielanie – poprzez
zwiększanie ilości komórek zdolnych do jego syntezy.
Bezpośrednim bodźcem do syntezy aldosteronu w komórkach warstwy
kłębkowatej kory nadnerczy jest wzrost stężenia jonów wapnia w
cytoplazmie. Do tego wzrostu może doprowadzić aktywacja kanałów
wapniowych w siateczce śródplazmatycznej zależna od metabolitów fosfolipazy
C, i poprzez aktywację tego mechanizmu synteza aldosteronu jest pobudzana
przez układ renina-angiotensyna. Wzrost stężenia jonów wapnia w cytoplazmie
może nastąpić też wskutek aktywacji kanałów wapniowych zależnych od
depolaryzacji – do depolaryzacji spoczynkowej komórek kory nadnerczy może
prowadzić hiperkaliemia (zmniejszając gradient stężeń potasu przez błony
komórkowe, i tym samym zwiększając stężenie kationów potasowych wewnątrz
komórek). Hiperkaliemia aktywuje zatem syntezę aldosteronu w sposób
niezależny od receptorów i niezależny od angiotensyny II. Odgrywa to ważną
rolę w autoregulacji stężenia jonów potasowych w osoczu, ponieważ aldosteron
promuje ich wydalanie z moczem, i tym samym domyka pętlę ujemnego
sprzężenia zwrotnego – w razie nadmiernego stężenia potasu w osoczu zostaje
ono efektywnie obniżone.
Czynnikami hamującymi wydzielanie aldosteronu są spadek stężenia
angiotensyny II, spadek stężenia potasu we krwi, oraz spadek stymulacji
receptorów β1-adrenergicznych w komórkach aparatów przykłębuszkowych
nefronów.
Główne zagrożenie związane z ostrym niedoborem aldosteronu to ostra
niewydolność krążenia (tzw. wstrząs nadnerczowy) spowodowana w prostej
linii ostrym niedoborem jego działań promujących wazokonstrykcję i
hiperwolemicznych – a zatem niezdolnością do utrzymania ciśnienia tętniczego
i objętości krwi krążącej na odpowiednio wysokim poziomie.
Przy nadmiarze działań aldosteronu może dochodzić do rozwoju nadciśnienia
tętniczego, hipokaliemii i alkalozy metabolicznej. Normalnie komórki wrażliwe
na aldosteron zawierają w cytoplazmie enzym zwany 11-beta-hydroksylazą
steroidową typu drugiego (11-β-HSD 2). Aktywność tego enzymu decyduje o
przekształcaniu kortyzolu, który mógłby pobudzać receptory aldosteronowe, w
kortyzon – który takiego krzyżowego powinowactwa nie posiada. W razie
niedoboru aktywności 11-β-HSD 2 może rozwijać się hiperaldosteronizm
rzekomy – tzn. nadmiar działań aldosteronu bez nadmiaru aldosteronu, a zależny
głównie od pobudzania receptorów aldosteronowych przez kortyzol. Wprawdzie
kortyzol ma niższe powinowactwo do tych receptorów niż aldosteron, ale za to
stężenie molowe kortyzolu w osoczu jest dużo wyższe niż aldosteronu, co w
warunkach niedoboru aktywności 11-β-HSD 2 może kompensować te różnice
w powinowactwie.
Warstwa pasmowata kory nadnerczy:
Jest miejscem syntezy glikokortykoidów – takich jak kortyzol , kortyzon i
kortykosteron. Synteza i wydzielanie glikokortykoidów są fizjologicznie
pobudzane głównie przez ACTH, awaryjnie – przez hipoglikemię.
Działania glikokortykoidów można podzielić na cztery główne grupy:
1. Działania na metabolizm białek, tłuszczów i węglowodanów
2. Działania przeciwzapalne i na układ krwiotwórczy
3. Działania ośrodkowe
4. Działania wtórne, powiązane z metabolicznymi (wywierane poprzez wpływ
zmian składu krwi spowodowanych działaniem kortyzolu na wydzielanie innych
hormonów, np. insuliny)
Działania glikokortykoidów na metabolizm obejmują:
- pobudzenie katabolizmu białek i tłuszczów, ale nie węglowodanów;
glikokortykoidy pobudzają lipolizę w komórkach tkanki tłuszczowej oraz
katabolizm białek we wszystkich komórkach i tkankach oprócz wątroby
- pobudzenie glukoneogenezy, czyli syntezy glukozy „de novo” w wątrobie.
Substratami do tej glukoneogenezy są aminokwasy otrzymane w wyniku
pobudzenia katabolizmu białek; zatem te dwa działania (pobudzenie
katabolizmu białek oraz glukoneogenezy) są wzajemnie od siebie zależne i
poniekąd sprzężone
- podwyższenie stężenia glukozy we krwi – głównie poprzez pobudzanie
glukoneogenezy oraz pobudzanie apetytu. Glikokortykoidy nie pobudzają
degradacji glikogenu, a wręcz ją hamują.
Działania przeciwzapalne glikokortykoidów (i ich syntetycznych analogów)
wynikają z indukcji syntezy białka zwanego lipokortyną (lub niekiedy
makrokortyną), będącego silnym endogennym inhibitorem fosfolipazy A2. W
ten sposób glikokortykoidy hamują powstawanie wszystkich eikozanoidów
(prostaglandyn, leukotrienów i tromboksanów). Pokrewną grupę działań
stanowią ich działania na układ krwiotwórczy, polegające na zahamowaniu
limfopoezy oraz powstawania eozynofilów, z jednoczesnym lekkim
pobudzeniem pozostałych linii hemopoetycznych. Hamując limfopoezę,
glikokortykoidy hamują również odporność typu komórkowego. Nie hamują
odporności typu humoralnego (zależnej od przeciwciał)
Działania ośrodkowe glikokortykoidów polegają zawsze na zwiększeniu apetytu
(szczególnie na węglowodany), i u zdrowego człowieka także na hamowaniu
wydzielania CRH i ACTH. Ponieważ nadmiar ośrodkowych działań CRH
obniża nastrój, glikokortykoidy podczas działania krótkofazowego mogą go
poprawiać. Jednak jeśli ich stężenie we krwi utrzymuje się na wysokim
poziomie przez zbyt długi czas (czy to z powodu przewlekłego stresu, czy
wskutek organicznych zaburzeń wydzielania, takich jak gruczolak kory
nadnerczy) ich działanie hamujące na wydzielanie CRH może stopniowo
słabnąć (być może wskutek przyspieszonego zużycia receptorów kortyzolowych
w podwzgórzu). Wynika z tego, że przewlekły hiperkortyzolizm może z czasem
prowadzić do depresji (na zasadzie nieco podobnej jak przewlekły
hiperinsulinizm prowadzi do cukrzycy typu II; u podstaw obydwu procesów
leży zjawisko określane po angielsku jako „downregulation” w odniesieniu do
receptorów dla tych hormonów)
Działania wtórne nadmiaru glikokortykoidów (związane głównie z wtórnym
pobudzaniem wydzielania insuliny przez hiperglikemię) są odpowiedzialne za
takie efekty przewlekłego hiperkortyzolizmu jak:
- otyłość centralna (insulina działa lipogennie, a adipocyty rozmieszczone na
tułowiu, karku i twarzy mają więcej receptorów dla insuliny niż dla
glikokortykoidów; natomiast adipocyty usytuowane na kończynach mają więcej
receptorów dla glikokortykoidów – dlatego też tam przeważa działanie
lipolityczne samych glikokortykoidów).
- nadciśnienie tętnicze (insulina powoduje hiperplazję miocytów gładkich w
ściankach naczyń tętniczych)
- dyslipidemia z hiperlipoproteinemią (insulina pobudza syntezę VLDL i LDL w
wątrobie, oraz pobudza syntezę cholesterolu – nawet gdy w ogóle nie ma go w
diecie)
Warstwa siatkowata kory nadnerczy jest miejscem syntezy androgenów
nadnerczowych, takich jak dehydroepiandrosteron (DHEA) oraz androstendion.
Androgeny nadnerczowe pobudzają libido, poprawiają nastrój i mają korzystny
wpływ na lipidogram, poprawiając stosunek stężenia HDL do LDL. U kobiet
kora nadnerczy jest głównym źródłem androgenów w organizmie (androgeny
nadnerczowe mogą w jajnikach ulegać konwersji do testosteronu). Jednak
doustna suplementacja androgenami nadnerczowymi – pomimo korzystnych
działań endogennych hormonów – budzi zastrzeżenia, ponieważ DHEA
podawany doustnie dostaje się w dużych ilościach do krążenia wrotnego, i w
takich warunkach może działać hepatotoksycznie.
Hormonalna regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej:
Głównymi hormonami regulującymi homeostazę wapniową u człowieka są
parathormon (PTH) i kalcitriol (aktywny metabolit witaminy D). Kalcitriol
pobudza syntezę tzw. białek wiążących wapń; w jelicie prowadzi to do lepszego
wchłaniania wapnia, a w kościach – do lepszego wiązania wapnia. Powstawanie
kalcitriolu w nerkach (a ściślej mówiąc – zachodzenie kluczowego etapu jego
syntezy, jakim jest hydroksylacja przy 25 atomie węgla) jest pobudzane przez
PTH. PTH pobudza także resorpcję zwrotną jonów wapniowych w kanalikach
nerkowych, oraz sekrecję (wydalanie do kanalików) anionów fosforanowych.
W organizmie dorosłego człowieka może być nawet do 1,5 kg wapnia – ale 99%
tej ilości znajduje się w kościach, tworząc pulę rezerwową, a jednocześnie
poprawiając oporność mechaniczną kości. Wapń kostny może „buforować”
zmiany stężenia wapnia we krwi; jednak skuteczność tego procesu zależy od
liczby aktywnych osteoklastów, a ta jest długoterminowo zwiększana przez
PTH.
Człowiek jest narażony głównie na niedobór wapnia, oraz na stały nadmiar
fosforanów (głównie dlatego, że ATP jest uniwersalnym nośnikiem energii u
wszystkich organizmów mogących być źródłem biomasy spożywczej). Zatem
parathormon jest u człowieka głównym hormonem adaptującym do takiego
stanu rzeczy, ponieważ przeciwdziała zarówno nadmiernemu spadkowi
stężenia wapnia we krwi, jak i nadmiernemu wzrostowi stężenia
fosforanów. Działania PTH w tym zakresie można podzielić na nerkowe
(pobudzenie syntezy kalcitriolu, nasilenie resorpcji zwrotnej wapnia,
pobudzenie wydalania fosforanów) oraz kostne (zwiększenie ilości aktywnych
osteoklastów, mobilizacja rezerw wapnia z kości).
W warunkach fizjologicznych działanie PTH na kości jest zrównoważone – tzn.
jego działania promujące resorpcję tkanki kostnej (np. zwiększanie liczby
aktywnych osteoklastów) są antagonizowane poprzez jednoczesne pobudzenie
syntezy kalcitriolu, i co za tym idzie – przez działania kalcitriolu (pobudzające
osteogenezę i poprawiające wiązanie wapnia w kościach).
PTH, osteoblasty i osteoklasty:
Chociaż nie wykazano obecności receptorów dla PTH na dojrzałych
osteoklastach, wiadomo że PTH zwiększa liczbę aktywnych osteoklastów, i
właśnie w tym mechanizmie aktywuje mobilizację wapnia z kości. Zwiększenie
liczby aktywnych osteoklastów następuje poprzez oddziaływanie PTH na
komórki, które mogą być komórkami prekursorowymi zarówno dla
osteoblastów, jak i dla osteoklastów. Na tych komórkach znajdują się receptory
dla PTH i o kierunku ostatecznego zróżnicowania się tych komórek decyduje
właśnie obecność (albo nieobecność) oddziaływania PTH. PTH promuje
różnicowanie się tych komórek do osteoklastów i właśnie w ten sposób
zwiększa liczbę aktywnych osteoklastów.
Wapń zewnątrzkomórkowy a pobudliwość komórek:
Pomimo iż wewnątrzkomórkowe jony wapnia mogą aktywować wiele
procesów, takich jak np. skurcz mięśni, zewnątrzkomórkowe jony wapniowe
działają zupełnie inaczej – głównym efektem ich działania jest hamowanie
przepuszczalności błon komórkowych dla sodu – prawdopodobnie na zasadzie
kompetycyjnego hamowania błonowych kanałów sodowych. Zatem spadek
stężenia zewnątrzkomórkowego wapnia (hipokalcemia) może skutkować
nadmiernym wzrostem pobudliwości komórek, co manifestuje się jako
tężyczka. Tężyczkowe skurcze mięśni mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie
życia jeśli dotyczą mięśni oddechowych, i w tym kontekście parathormon jest
hormonem ratującym życie, ponieważ jego ostry niedobór w ciągu kilkunastu
godzin może stwarzać takie właśnie zagrożenie.
Dobowe zapotrzebowanie na wapń spożywany wynosi ok. 1000 mg, a na wapń
wchłaniany – ok. 300 mg (zazwyczaj wchłania się jedynie 30% spożytego
wapnia). Wchłanianie wapnia może być poprawiane przez PTH za
pośrednictwem kalcitriolu, ale głównym czynnikiem mającym wpływ na realną
podaż wapnia jest jego ilość w diecie.
Nadmierny wzrost stężenia fosforanów we krwi (hiperfosfatemia) może być
bardzo szybko zniwelowany przez PTH, poprzez jego działanie na kanaliki
nerkowe (pobudzenie wydalania fosforanów do moczu). Ponieważ zarówno
synteza kalcitriolu, jak i kanalikowe działania PTH zależą od wydolności
nerek, przy niewydolnych nerkach mogą ulec znacznemu osłabieniu, i
wtedy kluczowe dla dalszego utrzymania homeostazy wapniowej stają się
działania PTH na kości. Może to jednak prowadzić do odwapnienia kości i do
konsekwencji z tym związanych (bóle kostne, spadek oporności mechanicznej
kości).
Rola kalcytoniny:
Niedobór kalcytoniny u człowieka nie powoduje nadmiernego wzrostu stężenia
wapnia we krwi, ponieważ bardzo szybko dochodzi do adaptacyjnej odpowiedzi
ze strony przytarczyc (spadek wydzielania PTH). Potwierdza to tezę, że
głównym czynnikiem utrzymującym homeostazę wapniowo-fosforanową u
człowieka jest układ PTH-kalcitriol. Jaka zatem jest rola kalcytoniny?
Wydaje się, że główną rolą kalcytoniny w fizjologii jest jak najlepsze i jak
najszybsze „zagospodarowanie” jonów wapniowych w razie ich chwilowej
obfitości w diecie. Następuje to poprzez zwiększenie liczby aktywnych
osteoblastów, dzięki czemu występująca szczęśliwym trafem „obfitość wapnia”
zostaje natychmiast wykorzystana do zwiększenia kostnej puli wapnia, aby w
razie ewentualnych późniejszych niedoborów wapnia w diecie było z czego
wyrównywać stężenie jonów wapniowych we krwi.
top related