ikke-invasiv prenatal testing (nipt) for kjønnsbestemmelse ... · fosterdiagnostikk i norge 20...

Ikke-invasiv prenatal testing (NIPT) for kjønnsbestemmelse av foster

Metodevurdering

3 Innhold

Utgittav

Tittel

FolkehelseinstituttetAvdelingforkunnskapsoppsummeringiKunnskapssenteretIkke‐invasivprenataltesting(NIPT)forkjønnsbestemmelseavfoster.Metodevurdering

Englishtitle Non‐invasiveprenataltesting(NIPT)forfetalsexdetermination.HealthTechnologyAssessment

Ansvarlig CamillaStoltenberg,direktørForfattere

SariS.Ormstad,seniorrådgiver,FolkehelseinstituttetAnnaStoinska‐Schneider,helseøkonom,Folkehelseinstituttet,hovedansvarhelseøkonomiBergeSolberg,professor,Norgesteknisk‐naturvitenskapeligeuniversitet,hovedansvaretikkBrynjarFure,forskningsleder,FolkehelseinstituttetLeneK.Juvet,prosjektleder,seniorforsker,Folkehelseinstituttet

ISBN 978‐82‐8082‐776

Prosjektnummer 1040Publikasjonstype Metodevurdering

Antallsider 58(80inklusivvedlegg)Oppdragsgiver BestillerforumRHF

Emneord(MeSH) PrenatalDiagnosis;Cell‐FreeSystem;GeneticTesting;Maternal‐FetalExchange;SexDe‐terminationAnalysis;GeneticDiseases,X‐Linked

Sitering

Forsideillustrasjon

OrmstadSS,Stoinska‐SchneiderA,SolbergB,FureB,JuvetLK.Ikke‐invasivprenataltesting(NIPT)forkjønnsbestemmelseavfoster.Metodevurdering.[Non‐invasiveprenataltesting(NIPT)forfetalsexdetermination.HealthTechnologyAssessment].Rapport−2016.Oslo:Folkehelseinstituttet,2016.Colourbox.com

4 Innhold

Innhold

INNHOLD 4

HOVEDBUDSKAP 6

SAMMENDRAG 7

KEYMESSAGES 10

EXECUTIVESUMMARY(ENGLISH) 11

FORORD 15

PROBLEMSTILLING 17

INNLEDNING 18 Kjønnsbundne(X‐bundne)sykdommer 18 FosterdiagnostikkiNorge 20 Ikke‐invasivprenataltest(NIPT) 22 Egenskaperveddiagnostisketester 26 Nivåeravdiagnostiskestudier 27

DIAGNOSTISKNØYAKTIGHETOGKLINISKEFFEKT 29 Metode 29 Inklusjonskriterier 29 Litteratursøk 30 Artikkelutvelgingogkritiskvurdering 30 Dataekstraksjon 30 Vurderingavkvalitetenpådokumentasjonen 31 Resultater 31 Søkeresultat 31 Metodologiskkvalitetpådeidentifisertesystematiskeoversiktene 33 DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbestemmelse 34 Antallunngåtteinvasivetester 38 Inkonklusiveprøver 39

HELSEØKONOMISKEVALUERING 40 Metode 40 Generelt 40 Resultater 45

ETISKEASPEKTER 47

5 Innhold

Metode 47 Resultater 47

DISKUSJON 49 Hovedfunn 49 Kvalitetenpåforskningsresultatene 50 Resultatenesbetydningforpraksis 50 Kunnskapshull 52

KONKLUSJON 53

REFERANSER 54

VEDLEGG 58 Vedlegg1.Ordlisteoverstatistiskeuttrykk 58 Vedlegg2.Søkestrategi 59 Vedlegg3.Sjekklisteforsystematiskeoversikter 66 Vedlegg4.Ekskludertepublikasjoner 67 Vedlegg5.Kjennetegnveddeinkluderteoversiktene 67 Vedlegg6.GraderingavkvalitetenavdokumentasjonenmedGRADE 69

6 Hovedbudskap

Hovedbudskap

X‐bundnerecessivesykdommereralvorligearveligesykdommersomhovedsakeligrammergutter.NårenkvinnesomerbæreravenX‐bundetrecessivsykdomføderbarn,kanhunfåenfriskjente,enfriskjentesomerbærersomsinmor,enfriskgutt,ellerenguttsomhardenX‐bundnerecessivesykdommen.Dagensprak‐sisiNorgeeratallegravidekvinnermedøktrisikoforåfåetbarnmedenX‐bundetrecessivsykdom,fårtil‐budomeninvasivtest(morkakeprøveellerfoster‐vannsprøve),utenatmanvetfosteretskjønn.Årligut‐føres40‐60invasivetesterhosdennegruppengravideiNorge.Vedikke‐invasivprenataltesting(NIPT)tasenblod‐prøveavdengravidekvinnenforåidentifiserefoste‐retskjønn.Metodenbaserersegpåanalyseavfoste‐retscellefrieDNAsomfinnesikvinnensblodundergraviditeten.HensiktenmedNIPTforkjønnsbestem‐melseeråunngåunødvendiginvasivtestinghosgra‐videsombæreretjentefoster.ViharoppsummertforskningomNIPTsdiagnostiskenøyaktighetforkjønnsbestemmelse,samtbelystkli‐niske,helseøkonomiskeogetiskekonsekvenserknyt‐tettilNIPTogkjønnsbestemmelse.Basertpåforskningkanvikonkludereat:

DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbestemmelseersværthøy.

Blodprøveavdengravidefraogmed7.svangerskapsukegirsikrereresultatennføruke7.

Av50gravidebærereavX‐bundetrecessivsykdomsomtilbystestingperår,vil21avdisseunngåinvasivtestingetterinnføringavNIPTforkjønnsbestemmelse.

EventuellinnføringavetprogrammedNIPTforkjønnsbestemmelsemedførerentotalmerkostnadpå197000norskekronerperår.

Tittel: Ikke-invasiv prenatal testing (NIPT) for kjønnsbestemmelse av foster ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Publikasjonstype:

Metodevurdering En metodevurdering er resultatet av å - innhente - kritisk vurdere og - sammenfatte relevante forskningsresultater ved hjelp av forhåndsdefinerte og eksplisitte metoder. Minst ett av følgende tillegg er også med: helseøkonomisk evaluering, vurdering av konsekvenser for etikk, jus, organisasjon eller sosiale forhold ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Svarer ikke på alt: - Ingen studier utenfor de eksplisitte

inklusjonskriteriene - Ingen anbefalinger ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Hvem står bak denne publikasjonen? Folkehelseinstituttet har gjennomført oppdraget etter forespørsel fra Bestillerforum RHF ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Når ble litteratursøket utført? Søk etter studier ble avsluttet i februar 2016. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Eksterne fagfeller: Overlege Barbro Stadheim, Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssy-kehus HF Professor og overlege Anne Cathrine Staff, Det medisinske fakultet, Universite-tet i Oslo og Kvinneklinikken, Oslo Uni-versitetssykehus HF

7 Sammendrag

Sammendrag

Innledning

KunnskapssenteretiFolkehelseinstituttetharfåttioppdraggjennomNyemetodervedBestillerforumRHFåutføreenmetodevurderingomikke‐invasivprenataltest(NIPT)forkjønnsbestemmelseavfosterhosgravidemedøktrisikoforalvorligearveligekjønnsbundnesykdommer(X‐bundnerecessivesykdommer).DeflestekjønnsbundnesykdommererrecessiveX‐bundne,ogvilderforkunfremståsomklinisksykdomhosgutter/mennsombareharettX‐kromosom.DemestkjenteavdissesykdommeneerDuchennesmuskeldystrofioghemofili(blødersykdom).Enkelt‐viserdeulikeX‐bundnerecessivesykdommenerelativtsjeldne,anslagsvisforekom‐merdissesykdommenehosrundt5av10000fødte.Viantaratrundt30barnårligblirfødtmedX‐bundnerecessivesykdommeriNorge.INorgeerdagenspraksisatallegravidekvinnersomtidligereharfåttetbarnmedX‐bundetrecessivsykdomellererkjentebærereavsliktsykdomsanlegg,fårtilbudomin‐vasivdiagnostisktest,dvs.entenmorkakeprøve(etteruke11)ellerfostervannsprøve(etteruke15),utenatmanvetfosteretskjønn.Disseinvasivetestenemedførerenlitenrisikoforspontanabort(<1%).SporavfosteretsDNA(cellefrittføtaltDNA,cffDNA)finnesiblodettildengravide.DettekallesdenføtalefraksjonenavaltcellefrittDNAiblodbanen,ogkanidentifiserestidligisvangerskapet.NIPTforkjønnsbestemmelsebaserersegpåanalyseavcellefrittføtaltDNA.OmmanoppdagerDNAsekvenserfraY‐kromosometiblodprøven,klassifi‐seresfosteretsomengutt.FosteretantasåværeetjentefosterdersomY‐kromosomDNAikkekanpåvises.DennemetodevurderingenbesvarerspørsmålomNIPTsdiagnostiskenøyaktighetforkjønnsbestemmelse,ogbelyserkliniske,helseøkonomiskeogetiskekonsekvenserknyttettilinnføringenavNIPTforkjønnsbestemmelse.HensiktenmedNIPTforkjønnsbestemmelseeråreduserebrukenavinvasivetester,slikatkungravidekvinnersombærerguttefostrevilblihenvisttilinvasivtesting.InorsksammenhengvildetværerealistiskågjøreNIPTrundtsvangerskapsuke10.Metode

Diagnostisknøyaktighet

8 Sammendrag

Viutførtesystematiskesøkettersystematiskeoversikterietutvalgavrelevantedata‐baser,medtidsavgrensningfra2010tilfebruar2016.SøkestrategienebestodavbådeemneordogtekstordforNIPT.Tomedarbeiderevurderteuavhengigavhverandretit‐lerogsammendragpåidentifisertereferanseroppmotinklusjonskriteriene,ogutførtekvalitetsvurderingavdeidentifisertesystematiskeoversiktene.Utfallinkludertirapp‐ortenomfattersensitivitetogspesifisitet,prediktiveverdier,likelihoodratio,inkonklu‐siveprøverogantallunngåtteinvasivetestersammenlignetmeddagenspraksis.Medinkonklusiveprøvermenesprøverhvorlaboratorietikkekansikkertsiomfostereterjenteellergutt.HelseøkonomiskevalueringViutførteenkostnadsanalysehvorvivurdertekostnadervedtoalternativescenarioer:dagenspraksismedkjønnsbestemmelsevedhjelpavinvasivtestingogetprogrammedNIPTsommetodeforinnledendekjønnsbestemmelse.Viharberegnettotalemerkost‐nadervedåinnføreNIPT,merkostnadpergravidesomblirtestetogmerkostnadperunngåttinvasivtesting.Resultat

DiagnostisknøyaktighetIlitteratursøketidentifisertevifiresystematiskeoversiktersomoppfyltevåreinklu‐sjonskriterier.Viharihovedsakvalgtårapportereresultaterfraensystematiskover‐siktavhøymetodiskkvalitetfra2016,sominkludertetilsammen60studiermedtotalt11179NIPT‐prøver.Enoversiktfra2011blebruktforårapporteretestensdiagnos‐tisknøyaktighetknyttettilsvangerskapsukeogtypeanalyseprøve.Grunnetmangelfullrapporteringavinkonklusiveprøver,harvivalgtårefereretilresultaterfraalledefireoversiktenenårdetgjelderdetteutfallsmålet.DendiagnostiskenøyaktighetenavNIPTforkjønnsbestemmelseersværtgod,medbådehøysensitivitet(98,9%)ogspesifisitet(99,6%).Depositiveognegativepredik‐tiveverdieneertilsvarendehøye,henholdsvis99,6%og98,8%.Testensdiagnostiskenøyaktighetøkermedsvangerskapsalder.Testenssensitivitetføruke7er74,5%,mensdenisvangerskapsukene7‐12er94,8%ogetteruke20er99,0%.Testensdiagnostiskenøyaktighetvedbrukavplasmaogserumertilnærmetlik,tes‐tenssensitiviteterhenholdsvis95,6%iplasmaog96,6%iserum,ogspesifisitet98,8%iplasmaog98,2%iserum.Basertpåtestenssensitivitetogspesifisitet,inorskpopulasjonmed48,6%jenteføds‐ler,vil490av1000invasivetestersomforetashosgravideunngåsdersomNIPTbru‐kesforåbestemmefosteretskjønnførhenvisningtilinvasivtesting.Tallettarikkehen‐syntilinkonklusiveprøver.Inoensvangerskapvilmanfåetinkonklusivtsvar.Rapporteringavinkonklusiveprø‐verpåtversavstudierermangelfull.Basertpådeidentifiserteoversiktene,kanmananslåatinkonklusiveprøverforekommervedca.10‐20%avNIPT‐prøvene.

9 Sammendrag

HelseøkonomiskevalueringIvårkostnadsanalyseantarviatdenaktuellenorskepopulasjonenvilværeca.50gra‐videperårogandelenavinkonklusiveprøverer15%.Meddisseantakelservil21gra‐videunngåinvasivtesting.Nårtestenanalyseresvednorskesykehus,vilmerkostnadpergravidkvinnesomtestesværeca.3900norskekronersammenlignetmeddagenspraksis.Dettemedførermerkostnadpåca.9400norskekronerperunngåttinvasivtest.DentotaleårligemerkostnadenforhelsetjenestenvedåinnføreNIPTforpåvis‐ningavfosteretskjønn,anslårvitil197000kroner.Pågrunnavusikkerhetrundtpri‐sentilNIPT,børresultatenetolkesmedforsiktighet.Kostnadenevedåsendeprøvenetilkommersielleaktøreriutlandetskillersegikkevesentligfraestimatenevednorskesykehus.EtiskeaspekterKjønnsbestemmelseavfosteretkanhatoformål.Detenehandleromåidentifiserefos‐teretskjønnforåtidligidentifiserefostermedenalvorligarveligsykdom.Detandrehandleromåidentifiserefosteretskjønnfordimanikkeønskerbarnmed«feil»kjønn.Idennerapportenerdetkundetførstealternativetsomutredes,ogNIPTvilsannsynlig‐visikkebypåytterligereetiskeutfordringersammenlignetmeddagenspraksis.Diskusjon

DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbestemmelseavfosteretersværthøy.Sam‐menlignetmedinvasivetester,kanNIPTtastidligereisvangerskapetogmedføreringenrisikoforspontanabort.Genetiskveiledningoggrundigdiskusjonmeddengra‐videogpartnereneranbefaltførNIPT.Detanbefalesåutføreenultralydundersøkelseførprøvetaking,blantannetforåute‐lukkeflerlingesvangerskapogforåestimerenøyaktigsvangerskapsukedengravidekvinnenbefinnersegi.Deteravgjørendeattestentaspåettidspunkthvordetertil‐strekkeligmengdeavfosteretscellefrieDNAimorensblodbane.Deteritilleggbehovforgodemetoderogkriterierforvalideringavnegativeresultater.Innføringaveneks‐traultralydundersøkelsehosgravidederNIPTharkonkludertmedjentefoster,kanbi‐dratilåidentifiseretilfellerderkjønnsbestemmelsenvarfeil.VedinnføringavNIPT,kanmanunngå42%avmorkake‐ogfostervannsprøvenesomgjøresidagpåindikasjonX‐bundetrecessivsykdom,ettersomkungravidesombærerguttefostrevilhenvisesvideretilinvasivtestingforåfåundersøktomsykdommenertilstede.Konklusjon

NIPTerentestsomkanbrukesforåidentifiserefosteretskjønnhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom.DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbe‐stemmelseersværthøy.Prøvetakingfraogmed7.svangerskapsukegirsikrereresultatennføruke7.ImplementeringavNIPTvilpotensieltredusereantallinvasivetestersomforetashosdennegruppengravidemed42%.DentotaleårligemerkostnadenforhelsetjenestenvedåinnføreNIPTforpåvisningavfosteretskjønnhosdenaktuellepo‐pulasjonenavca.50gravideiNorge,er197000norskekroner.

10 Keymessages

Keymessages

X‐linkedrecessivediseasesareseverehereditarydiseasesthataremanifestedsolelyinmales.IfthemotherisacarrierofanX‐linkedrecessivedisease,shecaneitherhaveahealthygirl,ahealthygirlwhoisacarrierlikethemother,ahealthyboy,oraboythatbecomesillwiththeX‐linkeddisease.CurrentpracticeinNorwayisthatallpregnantwomenatincreasedriskofhavingachildwithanX‐linkedrecessivedisease,areeligibleforaninva‐sivetest(chorionicvillussamplingoramniocentesis),withoutanydeterminationofthefetalsexbeforehand.Annually,40‐60invasivetestsareperformedinthisgroupofpregnantwomeninNorway.Innon‐invasiveprenataltesting(NIPT),abloodsampleofthepregnantwomanisusedtoidentifyfetalsex.Themethodisbasedontheanalysisofcell‐freefetalDNAfoundinmaternalbloodearlyinpregnancy.ThepurposeofusingNIPTforfetalsexdeterminationistoavoidunnecessaryinvasivetestingofpreg‐nantwomenwhocarryafemalefetus.WehavesummarizedresearchfindingsonNIPT’sdiagnosticac‐curacyforfetalsexdetermination,aswellasdiscussedclinical,healtheconomicandethicalconsequencesrelatedtoNIPTusedforfetalsexdetermination.Basedonthefindings:

DiagnosticaccuracyofNIPTforfetalsexdeterminationisveryhigh.

Maternalbloodsamplestakeningestationalweek7orlaterprovidemorereliableresultsthanbloodsamplestakenbeforeweek7.

Assuming50pregnantwomenaretestedeveryyear,21ofthesewillavoidinvasivetesting.

IntroductionofaprogramwhereNIPTisusedindeterminationoffetalsex,willincreasetheannualtotalhealthcarecostexpendingswith197,000Norwegiankroner.

Title: Non-invasive prenatal testing (NIPT) for fe-tal sex determination ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Type of publication: Health technology assessment Health technology assessment (HTA) is a multidisciplinary process that summarizes information about the medical, social, eco-nomic and ethical issues related to the use of a health technology in a systematic, transparent, unbiased, robust manner. Its aim is to inform the development of safe, effective health policies that are patient fo-cused and that seek to achieve best value. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐Doesn’t answer everything: - Excludes studies that fall outside of the

inclusion criteria - No recommendations ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Publisher: Norwegian Institute of Public Health ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Updated: Last search for studies: February 2016. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Peer review: Chief Physician Barbro Stadheim, Depart-ment of Medical Genetics, Rikshospitalet, Oslo University Hospital Professor, Chief Physician, Dr. med. Anne Cathrine Staff, Faculty of Medicine, University of Oslo and Women and Children's Clinic, Oslo University Hospital

Executivesummary(English)

Background

TheKnowledgeCentrefortheHealthServicesattheNorwegianInstituteofPublicHealthhasbeencommissionedby«Newmethods»at«BestillerforumRHF»toconductahealthtechnologyassessmentonnon‐invasiveprenataltest(NIPT)forfetalsexdeter‐minationinpregnantwomenatincreasedriskforseverehereditarysex‐linkeddis‐eases(X‐linkedrecessivediseases).Mostsex‐linkeddiseasesarerecessiveX‐linkeddiseaseswhicharemanifestedsolelyinmalessincetheyhaveonlyoneX‐chromosome.ThemostcommonX‐linkedrecessivediseasesareDuchennemusculardystrophyandhemophilia.AlthoughtheindividualX‐linkedrecessivediseasesarerelativelyrare,altogetherthesediseasesareestimatedtooccurinabout5outof10000livebirths.InNorway,weassumethatannuallyabout30childrenarebornwithanX‐linkedrecessivedisease.CurrentpracticeinNorwayisthatallpregnantwomenwhoeitheralreadyhavegivenbirthtoaboywithanX‐linkedrecessivediseaseorareshowntobecarriersofsuchdiseases,areeligibleforaninvasivetest(chorionicvillussamplingaftergestationalweek11oramniocentesisafterweek15),withoutanydeterminationofthefetalsexbeforehand.Suchinvasivetestscarryasmallriskofmiscarriage(<1%).Fragmentsofcell‐freefetalDNA(cffDNA)arepresentinmaternalbloodduringpreg‐nancy.Thisiscalledthefetalfractionofallcell‐freeDNAinthematernalbloodstream,andcanbedetectedearlyinpregnancy.NIPTisbasedontheanalysisofcell‐freefetalDNAfoundinmaternalblood.IfYchromosomeDNAsequencesinthematernalbloodsamplearedetected,thefetusisclassifiedasmale.IfnoYchromosomeDNAsequencescanbedetected,oneassumesthefetusisfemale.IntheNorwegiancontext,theuseofNIPTforfetalsexdeterminationisconsideredfeasiblearoundgestationalweek10.Objective

Thishealthtechnologyassessmentsummarizesresearchfindingsondiagnosticaccu‐racyofNIPTforfetalsexdetermination,anddiscussesclinical,healtheconomicandethicalconsequencesrelatedtoNIPT.ThepurposeofusingNIPTforfetalsexdetermi‐nationistoreducethenumberofinvasivetests,asonlypregnantwomenwho,accord‐ingtoaNIPTresult,carryamalefetus,willbereferredtoinvasivetesting.

Method

DiagnosticaccuracyWeconductedsystematicliteraturesearchesforsystematicreviews.Individualsearchstrategiesweredesignedforselectedrelevantdatabases.SearchstrategieswerebasedonacombinationofsubjectheadingsandtextwordsforNIPT.Searcheswerelimitedtotheperiodof2010toFebruary2016.Tworeviewersindependentlyscreenedallidenti‐fiedrecordsandcriticallyappraisedtheselectedpublications.Thefollowingoutcomeswereincluded:sensitivityandspecificity,predictivevalues,likelihoodratio,inconclu‐siveresults,andthenumberofavoidedinvasivetestscomparedwithcurrentclinicalpractice.Byinconclusiveresults,wemeancaseswherethelaboratorycannottellwhetherthefetusisagirlorboy.HealtheconomicevaluationWeperformedacostanalysiswheretwoalternativescenarioswereconsidered:cur‐rentpracticeforfetalsexdeterminationbymeansofinvasivetests,andaprogramwhereNIPTisusedforfetalsexdetermination.WecalculatedtotalcostsofintroducingNIPT,incrementalcostsperpregnantwomanwhoistested,andincrementalcostsperavoidedinvasivetest.Results

DiagnosticaccuracyWeidentifiedfoursystematicreviewsthatmetourinclusioncriteria.Wechosetore‐portresultsofasystematicreviewofhighmethodologicalqualitythatwaspublishedin2016.Thesystematicreviewwasbasedon60studies,includingaltogetherresultsfrom11,179NIPTsamples.Anothersystematicreviewfrom2011wasusedtoreportdiag‐nosticaccuracyofNIPTrelatedtogestationalageandsampletype.Duetoinadequatereportingofinconclusiveresultsacrossstudies,wechosetorefertotheresultsfromallfoursystematicreviewswhenreportingthisoutcome.DiagnosticaccuracyofNIPTforfetalsexdeterminationisveryhigh.Thesensitivityofthetestis98.9%andthespecificity99.6%.Thepositiveandnegativepredictivevaluesarecorrespondinglyhigh,99.6%and98.8%respectively.DiagnosticaccuracyofNIPTincreaseswithgestationalage.Whilesensitivitybeforeweek7is74.5%,itis94.8%inthegestationalweeks7‐12and99.0%afterweek20.Di‐agnosticaccuracyusingplasmaandserumareequallyhigh.ThesensitivityofNIPTis95.6%usingplasmaand96.6%usingserum,andthespecificity98.8%usingplasmaand98.2%usingserum.Basedonthetest'ssensitivityandspecificity,intheNorwegianpopulationwith48.6%femalebirths,490of1,000invasivetestswillbeavoidedifNIPTisusedtodeterminefetalsexpriortoareferraltoinvasivetesting.However,thiscalculationdoesnottakeintoaccountinconclusiveresults.

SomeNIPTtestswillresultininconclusiveresults.Inconclusiveresultswerepoorlyre‐portedacrossstudies.Basedontheidentifiedsystematicreviews,weestimatethatin‐conclusiveresultswilloccurinapproximately10‐20%ofNIPTsamples.HealtheconomicevaluationInourcostanalysis,weassumethatapproximately50pregnantwomeninNorwayareeligibleforfetalsexdeterminationeachyear.TheproportionofinconclusiveNIPTre‐sultsisassumedtobe15%.Basedontheseassumptions,weestimatethat21pregnantwomenwillavoidinvasivetesting.ThetotalannualcostsofsuchaprogramfortheNorwegianhealthcaresystemiscalculatedtobe197,000Norwegiankroner.Thein‐crementalcostspertestedpregnantwomanisapproximately3,900Norwegiankronercomparedwithcurrentpractice.Thismeansanincrementalcostofapproximately9,400Norwegiankronerperavoidedinvasivetest.However,duetouncertaintyrelatedtoNIPTprices,theseresultsshouldbeinterpretedwithcaution.Thecostswillnotdif‐fersubstantiallyfromtheaboveestimateswhenthetestisdeliveredabroadtoacom‐merciallaboratoryforanalysis.EthicalaspectsFetalsexdeterminationmaybecarriedoutfortwopurposes.Firstly,determinationoffetalsexmaybeusedtoidentifyfetusesatincreasedriskforseverehereditarydis‐eases.Secondly,onemayseekthisinformationtoselectthegenderofachild.Ourre‐portdealssolelywiththefirstalternative,whereNIPTpresumablywillnotbringalonganynewethicalchallengescomparedtocurrentpractice.Discussion

ThediagnosticaccuracyofNIPTforfetalsexdeterminationisveryhigh.Incontrasttoinvasivetests,NIPTcanbecarriedoutearlyinthepregnancyandinvolvesnoriskformiscarriage.GeneticcounselingandthoroughdiscussionswiththepregnantwomenandtheirpartnersarerecommendedpriortoNIPT.Itisrecommendedtoperformanultrasoundexaminationbeforebloodsampling,amongothersinordertoruleoutmultiplepregnanciesandtoestimateanaccurategestationalage.Itisessentialthatthetestiscarriedoutatatimewhenthereisasuffi‐cientamountofcell‐freefetalDNAinthemother'sbloodstream.Propermethodsandcriteriaforthevalidationofnegativeresultsareneeded.Anextraultrasoundexamina‐tioninpregnantwomenwhohavereceivedanegativetestresult,canhelpidentifyfalsenegativecases.Comparedwiththecurrentpractice,implementationofNIPTwillpotentiallyreducethenumberofinvasivetestsby42%,asonlypregnantwomencarryingmalefetuseswillbereferredtoinvasivetesting.

Conclusion

NIPTisatestthatcanbeusedtoidentifyfetalsexinpregnanciesatincreasedriskofX‐linkedrecessivediseases.DiagnosticaccuracyofNIPTforfetalsexdeterminationisveryhigh.Testingin7thgestationalweekorlaterprovidesmorereliableresultsthantestingbeforeweek7.ImplementationofNIPTwillpotentiallyreduce42%ofinvasivetestscarriedoutinthisgroupofpregnantwomen.Withtheassumptionof50pregnantwomeneligiblefortesting,thetotalcostsofintroducingNIPTforfetalsexdetermina‐tioninthehealthcaresystemis197,000Norwegiankronerperyear.

Forord

KunnskapssenteretiFolkehelseinstituttet(tidligereNasjonaltkunnskapssenterforhel‐setjenesten)fikkioppdraggjennomNyemetodervedBestillerforumRHFåutføreenmetodevurderingomNIPTforkjønnsbestemmelseavfosterhosgravidemedøktrisikoforalvorligearveligekjønnsbundnesykdommer(X‐bundnerecessivesykdommer).RapportenernummertreienseriepåtrerapporteromNIPT.Rapportenermentåhjelpebeslutningstakereihelsetjenestentilåfattevelinformertebeslutningersomkanforbedrekvalitetenihelsetjenestene.Kunnskapssenteretfølgerenfellesframgangsmåteiarbeidetmedforskningsoversik‐tene,dokumentertihåndboka«Slikoppsummererviforskning».BidragsyterneProsjektgruppenharbeståttav:Prosjektleder:SeniorforskerLeneKristineJuvet,Folkehelseinstituttet(LKJ)Førsteforfatter:SeniorrådgiverSariSusannaOrmstad,Folkehelseinstituttet(SSO)Internprosjektmedarbeider:HelseøkonomAnnaStoinska‐Schneider,Folkehelseinsti‐tuttet(ASS)Eksternprosjektmedarbeider:ProfessorBergeSolberg,Instituttforsamfunnsmedisin,NTNU(BS)EnstortakktiloverlegeØivindBraatenfraAvdelingformedisinskgenetikk,OsloUni‐versitetssykehusHF,foråhabidrattmedsinekspertiseidetteprosjektet,ogforåhagjennomgåttoggittinnspilltiletutkastavrapporten.VivilogsåtakkeoveringeniørOlaugRødningenogenhetslederJimThorsenfraAvdelingformedisinskgenetikk,OsloUniversitetssykehusHFforstorhjelpmedberegningav«in‐house»‐testkostnader,forskningsbibliotekarElisabetHafstadfraFolkehelseinstituttetforoppdateringavlitte‐ratursøkene,seksjonslederneAtleFretheimogLivMereteReinarfraFolkehelseinsti‐tuttetsominternefagfeller,samtoverlegeBarbroStadheimfraAvdelingformedisinskgenetikk,OsloUniversitetssykehusHFogprofessorogoverlegeAnneCathrineStafffraDetmedisinskefakultet,UniversitetetiOsloogKvinneklinikken,OsloUniversitetssyke‐husHFsomeksternefagfelleravrapporten.OppgitteinteressekonflikterAlleforfattereogfagfellerharfyltutetskjemasomkartleggermuligeinteressekonflik‐ter.Ingenoppgirinteressekonflikter.

Folkehelseinstituttettardetfulleansvaretforsynspunktenesomeruttryktirapporten.SigneFlottorpAvdelingsdirektør

BrynjarFureSeksjonsleder

LeneKristineJuvetProsjektleder

Problemstilling

IdennerapportenharvioppsummertforskningomdiagnostisknøyaktighetogkliniskeffektaveneventuellinnføringavNIPTforkjønnsbestemmelseavfosterhosgravidemedøktrisikoforkjønnsbundnesykdommer(X‐bundnerecessivesykdommer).Vihar ogsåvurderthelseøkonomiskekonsekvenserogetiskeaspekterknyttettileneventuellinnføringavNIPTforåidentifiserefosteretskjønnhosdennegruppengravidekvinner.Dennemetodevurderingenerdeltinnitredeler:

1) DiagnostisknøyaktighetavNIPTogkliniskeffekt

2) HelseøkonomiskevurderingeravtiltaketiNorge

3) EtiskevurderingervedNIPT

Innledning

Fosterdiagnostiskemetoderskalskaffeinformasjonomfosteretundergraviditeten.INorgeerprenataldiagnostikklovregulerti”Lovomhumanmedisinskbrukavbiotek‐nologi”av5.desember2003(1)hvordetståri§4‐1:«Medfosterdiagnostikkforståsidennelovundersøkelseavføtaleceller,fosterellerengravidkvinnemeddetformålåfåinformasjonomfosteretsgenetiskeegenskaperellerforåpåviseellerutelukkesyk‐domellerutviklingsavvikhosfosteret».Detforeliggerblantannetkravomgodkjenningavinstitusjonersomgjennomførerprenataldiagnostikk,undersøkelsestyperogmeto‐deravHelse‐ogomsorgsdepartementet(§7).

Itilleggsierbioteknologiloven§4‐5(1)at:«Opplysningomfosteretskjønnfør12.svangerskapsukesomfremkommervedfosterdiagnostikkellerannenundersøkelseavfosteret,skalbaregisdersomkvinnenerbæreravalvorligkjønnsbundetsykdom.».

DagenspraksisiNorgeeratallegravidekvinnersomtidligereharfåttetbarnmedal‐vorligkjønnsbundetsykdom(X‐bundetrecessivsykdom)ellererkjentebærereavsliktsykdomsanlegg,fårtilbudominvasivdiagnostisktest,dvs.entenmorkakeprøveellerfostervannsprøve,utenatmanvetfosteretskjønn(2).Disseinvasivetestenemedførerenliten,menreellrisikoforaborteringavfosteret(3).Detfinnesidagenikke‐invasivmetodesomgjøratmankanundersøkegenetisketilstandertiletfoster,inkludertkjønn,vedåtaenblodprøveavdengravidekvinnen.Metodenbaserersegpåanalyseavfrittfoster‐DNAsomfinnesikvinnensblodundergraviditeten,ogomtalesgjernesomikke‐invasivprenataltest,NIPT.BrukavNIPTforkjønnsbestemmelseavfostervilpotensieltkunnereduserebrukenavinvasivetester,vedatkungravidekvinnersombærerguttefostreblirhenvistvideretilinvasivtestingforåfåundersøktomsykdom‐menertilstede.Isinevalueringavbioteknologilovenkapittel4fra2015(4),fastslårBioteknologirådetat«Pånokreområde,somkjønnstestingavfosterfordeisomharstorfarefåråfåbarnmedarvelege,kjønnsbundnesjukdommar,erNIPTallereiesværttreffsikker».

Kjønnsbundne(X‐bundne)sykdommer

Prenatalgenetiskdiagnostikkblirbruktnårdeterkjentfamiliehistorieavenkjønns‐bundetsykdom.DeflestekjønnsbundnesykdommererrecessiveX‐kromosombundne

ogvilderforvisesegsomklinisksykdomkunhosgutter/menn,fordideharbareettX‐kromosom(5).VedX‐bundetrecessivsykdom,nårmorenerbæreravsykdomsanleg‐get(sykdomsallelet1),ersannsynlighetenforatsønneneblirsyke50%.Igjennomsnittvilhalvpartenavdøtreneblibærereavanlegget(6)(Figur1).Demestkjentesykdom‐meneerDuchennesmuskeldystrofioghemofili(blødersykdom)(5).EnkeltviserdeulikeX‐bundnerecessivesykdommenerelativtsjeldne,mendeterestimertattilsam‐menforekommerdissesykdommenehosrundt5av10000fødte(7).INorge,hvordetårligfødesiunderkantav60000barn(8),kanmanderforantaatrundt30avdisseblirfødtmedenX‐bundetrecessivsykdom.Tidligdiagnostikkavslikesykdommerhosfos‐teretgirdengravidekvinnenogpartnerenmulighettilåbestemmeåavbrytesvanger‐skapet,dersomdeskulleønskedet.Tidligdiagnostikkavslikesykdommerkanogsåværeviktigforåkunnesikrehensiktsmessigoppfølgingogbehandlingavdissebarna.

Figur1:ArvegangvedX‐bundnerecessivesykdommer Duchennesmuskeldystrofi,somforekommerhosca.1av3500‐6000guttebarn,med‐førertapavmuskelcellergrunnetmanglendeproduksjonavdystrofin.Sykdommenfø‐rertilgradvissviktavmuskulaturenihelekroppen(9).GuttermedDuchennesmuskel‐dystrofikanhanoeforsinketmotoriskutviklingideførsteleveårene,mendeterførstfraca.treårsalderatbarnetbegynneråfåsynligesymptomer,somvaggendegangogproblemermedågåitrapper,hoppeogløpe(10).Deterspesieltsetemuskulaturenoglårmusklenesomblirsvekketførst(11).MedmindreguttermedDuchennesmuskel‐dystrofifårbehandlingsomhjelperåbevaremuskulaturen,blirvedkommendesomof‐testavhengigavrullestolfør13årsalder.Gradvisrammermuskelsviktenogsåover‐kroppenogarmene,somigjenbidrartilutviklingavskjevrygg(skoliose).Senereisyk‐domsforløpetblirogsårespirasjonsmuskulaturoghjertemusklerpåvirket(10).Syk‐

1Menneskethartosettkromosomer;22kromosomparogettparkjønnskromosomer.Etbestemtgenkanforeliggesomenavfleremuligeutgaver,slikeulikegenvarianterkallesalleler.Viarverderfortoallelerforhvertgen,detenealleletarvesframorogdetandrefrafar.GenetforX‐bundetsykdomliggerpåkjønns‐kromosomene.JenterarverettX‐kromosomframorogettfrafar.GutterarverX‐kromosometframorogY‐kromosometfrafar.GuttervilderforofterefåsykdomknyttettilrecessivegenerpåX‐kromosomet,somkallesX‐bundetsykdom.

domsforløpethosalleerlikt,mensykdomsprogresjonenkanvarierebetrakteligmel‐lomenkeltindivider(9).Peridagfinnesdetikkenoenhelbredendebehandling,menblantannetkanmedikamentellbehandlingogregelmessigfysioterapihjelpemedåbe‐varemuskelstyrken(10).Itilleggtilfysiskmuskelsvikt,harca.entredjedelavpasien‐terproblemerknyttettilspråk,intellektuellutviklingog/ellerlæring.Tverrfagligstøt‐teapparatgjennomdeulikefaseneisykdomsforløpeternødvendigforåfølgeopppasi‐entermedDuchennesmuskeldystrofi(9;10).Forventetlevetidhospersonersomerrammetavsykdommenhartidligereværtrundt20år,menpågrunnavmedikamenterogannenbehandling,harmansettenøkningilevealderendesiste20årene.IdagkanpasientermedDuchennesmuskeldystrofiha,forholdenetattibetraktning,godlivskva‐litetfortsattvedrundt30‐40års‐alderenogbliover40årgamle(9;11).Vedhemofili(blødersykdom)avgjørgradenavsykdommenomfangetavsymptomerhospasienten(12).Alvorlighetsgradenerarveligogforbliruendretgjennomhelelivet.Alvorliggradavhemofili,hvorblødningerikroppenkanoppståutennoenutløsendeskade,erdenhyppigsteformen(13).HemofilitypeAforårsakesavredusertmengdeavkoagulasjonsfaktorVIIIoghemofilitypeBavredusertmengdeavfaktorIX.Kroppenskoagulasjonssystemsomskalstoppeoppståtteblødninger,eravhengigavdissetofak‐toreneforåkunneutføresinfunksjon.Grunnetgodforebyggendebehandlingogbe‐handlingvedblødninger,harrammedepersoneridagsomregelentennormalellertil‐nærmetnormalforventetlevealder(12;13).HemofilitypeAforekommerhos1av5000gutteroghemofilitypeBhos1av50000gutter(14).AndrearveligeX‐bundnerecessivesykdommeromfatterblantannetBeckersmuskel‐dystrofi,adrenoleukodystrofi(ALD),Alportsyndrom,anhidrotiskektodermaldysplasi,Hunterssyndrom,MenkessyndromogLesch‐Nyhans‐syndrom(10;15).Noenavdissesykdommeneersværtalvorlige.Lesch‐Nyhans‐syndrominnebærerforeksempelfor‐styrretintellektuellutviklingogselvmutilering(2).

FosterdiagnostikkiNorge

IVeilederifødselshjelp2014(16),utgittavNorskgynekologiskforening, visesdettilfølgendeindikasjonerforprenatalfosterdiagnostikk:

- Foreldresomtidligereharfåttbarnmedkromosomsykdom

- Foreldresomtidligereharfåttbarnmednevralrørsdefekt

- Foreldresomtidligereharfåttetbarnmedmedfødtstoffskiftesykdomhvordet

ermuligåutførefosterdiagnostikk

- ForeldresomtidligereharfåttetbarnmedalvorligX‐bundetrecessivsykdom

ellerhvordeterhøyrisikoforatkvinnenerbæreravsliktsykdomsanlegg

- Hvorenavforeldreneerbæreravenkromosomanomaliogdermedharenhøy

risikoforåfåbarnmedalvorligutviklingsforstyrrelse

- Foreldresomharklartøketrisikoforåfåbarnmedenkromosomsykdompå

grunnavkvinnensalder.Hittilharslikundersøkelseblitttilbudtkvinnersom

er38årellereldrevedtermin.

- Kvinnenhartattetfosterbeskadigendemedikament(foreksempelantiepilep‐

- Ultralydundersøkelseharvisttegnpåkromosomavvikhosfosteret

- Ispesielletilfellerhvorkvinnenellerpareterienvanskeliglivssituasjon,og

menerdeikkevilklaredenekstrabelastningenetfunksjonshemmetbarnkan

medføreMetodeneforprenatalfosterdiagnostikkidagenssvangerskapsomsorgdelesinniikke‐invasivemetoderoginvasivemetoder.GravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom,dvs.gravidekvinnersomtidli‐gereharfåttetbarnmedalvorligX‐bundetrecessivsykdomellersomharkjentetilfel‐leravslikesykdommerisinfamilieoggjennombærertesterpåviståværebærereavsliktsykdomsanlegg,fårtilbudomgenetiskveiledning.Peridagforegårgenetiskvei‐ledningveddemedisinskgenetiskeavdelingervedHaukelanduniversitetssykehusiBergen,UniversitetssykehusetNord‐NorgeiTromsø,St.OlavsHospitaliTrondheim,ogOslouniversitetssykehus.Ettergjennomførtultralydundersøkelseoggenetiskveiled‐ning,utføresdetenmorkakeprøve(chorionbiopsi;chorionicvillussampling,CVS)etterfullgåtte11.svangerskapsuker.Dersomdeninvasivetestentasførstetterfullgåtte15.svangerskapsuker,utføresdetenfostervannsprøve(amniocentese)istedet.Deninva‐sivetestenbrukesforåidentifiserefosteretskjønn.Dersomtestenviseratfostereterengutt,brukessammeprøvematerialeforåundersøketilstedeværelsenavsykdom‐men.Genetiskveiledningtilbysrutinemessigettergjennomførtinvasivtesting,hvissvaretikkeernormalt,ellerhviskvinnenellerparetønskerveiledningvednormaltsvar(2).Basertpåinformasjonenviharmottattfratremedisinskgenetiskeavdelinger(17‐19),anslårviatdetårligutføresmellom40‐60invasivetesterhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdomiNorge.Morkakeprøveerenanalyseavcellerframorkaken.Morkakeprøvenkantaspåtoulikemåter;gjennombukveggen(transabdominalt)ellerviaskjedengjennomlivmorhalska‐nalentillivmorenogmorkaken(transcervikalt).Førstutføresdetenorienterendeul‐tralydundersøkelseforåfinneuthvorstortfostereteroghvilkenmetodesomermestegnet.Hvilkenmetodesombenyttesavhengeravhvordanmorkakenerplassertogoperatørenserfaring(20).Undersøkelsenutføresvanligvisettersvangerskapsuke11(2;16).Vedenfostervannsprøvehentesenlitenmengdefostervæskeut,ogcellenefrafosteretanalyseresmedhenblikkpåfosteretskromosomer.Prøventasvedatdetføresentynnnålgjennomdengravidesmagevialivmorveggenoginnifostersekkenmedfostervann.Enbenytterultralydundersøkelseunderheleprosedyrenforåunngåatnålenskaderfosteret(21).Undersøkelsenkanutføresetteruke15isvangerskapet(2;16).

Invasivediagnostisketestermedførerenlitenrisikoforspontanabortogharværtan‐tattåvære0,5‐1,0%(22).Ennymetaanalysefra2015visertilnoelavereprosedyrere‐latertrisiko,0,11%påfostervannsprøveog0,22%påmorkakeprøve(3).Enomfat‐tendedanskregisterstudieviseratforekomstenavspontanabortetterfostervanns‐prøvevar1,4%ogettermorkakeprøve1,9%(23).Manantarallikevelnåatrisikoenermindreidagennåreneregisterstudienomfatter(2).

Ikke‐invasivprenataltest(NIPT)

Detfinnesidagenikke‐invasivmetodesomgjøratmankanundersøkegenetisketil‐standertiletfostervedåtaenblodprøveavdengravidekvinnen.Metodenbaserersegpåanalyseavfrittfoster‐DNAsomfinnesikvinnensblodundergraviditeten,ogomta‐lesgjernesomikke‐invasivprenataltest,NIPT.Ihovedsakkanviskillemellomfireulikebruksområderforanalyseavfrittfoster‐DNA:

1) NIPTforåbestemmefosteretskjønnhosgravidemedøktrisikoforkjønns‐

bundnesykdommer(X‐bundetrecessivsykdom)

2) NIPTforåundersøkeenkeltgenssykdommerhosfoster

3) NIPTforåpåviseunormaltkromosomtall(aneuploidi)hosfoster–ihovedsak

trisomi13,18og21

4) NIPTforRhD‐typingavfosteret

DetersannsynligatdiagnostiskeundersøkelserpåfrittføtaltDNAidengravidesblodviløkebetydeligiomfangiløpetavfåår,sidenmetodenikkeinnebærerrisikoforspontanabort,imotsetningtilvedtradisjonelleinvasivemetoder.I2014publisertevivårførsterapportomNIPT,ennorskmetodevurderingomRhesus‐typingavfosterba‐sertpåblodprøvefraRhesus‐negativegravide(24).DetertattenbeslutningomatNIPT‐testingavRhesusfaktorerskalimplementeresiNorgeogdetarbeidesmedåink‐luderedetteiennasjonalretningslinje.Viharogsåutarbeidetennorskmetodevurde‐ringomfrittføtaltDNAforscreeningavtrisomi13,18og21(25),mendeterforeløpigikkeavgjortomslikscreeningskalimplementeresidagenssvangerskapsomsorgiNorge.IfølgeBioteknologiloven(1)vilmetodenkrevegodkjenningfraHelse‐ogom‐sorgsdepartementet. BeskrivelseavmetodenNIPT

BlodplasmainneholdercellefrittDNA(cfDNA),detvilsiDNAsomikkeerbundettilcel‐lekjernene.HosgravidekvinnervilenlitendelavfosteretscfDNA(cell‐freefetalDNA,cffDNA)finnesimorensblod.DettekallesdenføtalefraksjonenavaltcellefrittDNAiblodbanen.cffDNAharsittutspringframorkaken,medheledetføtalegenometrepre‐sentert,ogkanidentifiseresfraukefireisvangerskapet(26).MengdenavcffDNAstiger

iløpetavsvangerskapet,ogenantaratdenføtalefraksjonenermellom10‐30%undergraviditeten.Frauke10antarmanatdenføtalefraksjonenerrundt10%.DennedregrensenforåkunneutføreNIPTerenføtalfraksjonpå4%cffDNA(27).cffDNAharkorthalveringstid,ogkorttid(timer)etterfødselerdetikkelengersporbartimorsblod.Dettegirsikkerhetforatdeterfoster‐DNAfradenaktuellegraviditetensomtes‐tesogikkeDNAfratidligeregraviditeter(28).Enavfaktorenesompåvirkermengdenavfrittfoster‐DNAimorensbloderkvinnensvekt.Overvektigekvinnerharvanligvisenlavereføtalfraksjonennnormalvektigekvinner(27).VedNIPTforkjønnsbestemmelseavfosteretprøvermanåsporeoppDNA‐sekvenserfraY‐kromosometimorensblod.OmmanoppdagerDNA‐sekvenserfraY‐kromosometiblodprøven,klassifiseresfosteretsomengutt.FosteretantasåværeetjentefosteromY‐kromosomDNAikkekanpåvises(29).SRY‐geneterdenvanligstegenetiskemarkø‐rensomundersøkes(30),menandremarkøreranvendesogså,blantandreDYS14,DYS1/DAZ,CYZ3,DBY,AMELYorTTTY2(30;31).Denvanligstetestmetodenforpåvis‐ningogidentifikasjonavDNA‐sekvensererPCR(polymerasechainreaction).RT‐PCR(realtimequantitativePCR,RTQ‐PCR)erdenmestbruktemetoden(29).AktuelleNIPTtesterforkjønnsbestemmelse

FleretyperNIPT‐testerertilgjengelige(tabell1)(32).Samtligetesteranvendesforidentifiseringavtrisomi13,18og21hosfosteret,menkanogsåbrukestildiagnostise‐ringavkjønnskromosom‐aneuploidiogkjønn.Noenavtestenekanitilleggbrukesforåoppdagemikrodelesjoner.

Tabell1:KommersielleNIPT‐testerforbestemmelseavfosteretskjønn

Navn Indikasjon Produsent

HarmonyTM Trisomi13,18,21±MonosomiX,XXX,XXY,XYY,XXYY±Kjønn

Ariosa Diagnostics, USA

InformaSeqSM Trisomi13,18,21±MonosomiX,XXX,XXY,XYY±Kjønn

Integrated Genetics, LabCorp Inc., USA

MaterniT® 21 PLUS Trisomi13,18,21Kjønnskromosom‐aneuploidiNoenmikrodelesjonerKjønn

Sequenom, USA

NIFTYTM Trisomi13,18,21,22,16,9MonosomiX,XXX,XXY,XYYNoenmikrodelesjonerKjønn

BGI, Kina

Panorama® Trisomi13,18,21MonosomiX,XXX,XXY,XYYTriploidKjønn

Natera Inc., USA

Tranquility Trisomi13,18,21MonosomiX,XXX,XXY,XYYNoenmikrodelesjonerKjønn

Genoma SA, Sveits

VerifiTM Trisomi13,18,21±MonosomiX,XXX,XXY,XYY±Noenmikrodelesjoner±Kjønn

Verinata Health Inc., USA

BrukavultralydiforbindelsemedNIPT

FørNIPTanbefalesenultralydundersøkelseforåavdekkeflerlingesvangerskapogforåestimerehvilkensvangerskapsukedengravidekvinnenbefinnersegi(33).Detanbefa‐lesogsååkombinereNIPTmedenultralydundersøkelsetidligisvangerskapetforåoppdagesåkalt«vanishingtwin»(34).Ved«vanishingtwin»døretavfostrenetidligisvangerskapet,menkanetterlategenetiskesporsomkanoppdagesvedenfosterdia‐gnostisktest(30).«Vanishingtwin»erestimertåkunneforårsakefalsktpositivesvarvedca.0,3‐0,7%avNIPT‐analysene(34).Foråsikreateventuellefalsktnegativetest‐resultaterfangesopp,kanenekstraultralydundersøkelseutføresetterNIPThosgra‐videsomifølgeNIPTbæreretjentefoster(30).

NIPTidetfosterdiagnostiskeforløpet

Figur2illustrererhvordanNIPTogultralydundersøkelserkantenkesåbliinkludertidetfosterdiagnostiskeforløpetvedkjønnsbestemmelseavfosterhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom.Genetiskveiledningbørinngåiforløpetbådeførogettertesting.OmNIPT‐analysenskullekommetilbakemedetinkonklusivtresultat(dvs.utenetkonkretsvaromkjønn),kanmanententilbydengravidekvinnenenmu‐lighettilåtaennyblodprøveelleråblihenvistvideretileninvasivtest.

Figur2:NIPTfordiagnostiseringavfosteretskjønnhosgravidemedøktrisikoforenX‐bundetrecessivsykdom BrukavNIPTforkjønnsbestemmelseinternasjonalt

Flereland,blantandreStorbritannia,FrankrikeogNederland,hartattibrukNIPTforåtestefosteretskjønnnårdetermistankeomX‐bundnerecessivesykdommer(15;31).INationalHealthService(NHS)iStorbritanniabrukesNIPTrutinemessigforkjønnsbe‐stemmelseavfosterhosgravidesomerbærereavenX‐bundetsykdom(ekskluderthe‐mofili)(35;36).HosdennegruppengravidebrukesNIPTsomendiagnostisktestforkjønnsbestemmelseavfosteret.NHSomtalerdermedtestensomnon‐invasiveprenataldiagnosis,NIPD.TheRAPIDproject(ReliableAccuratePrenatalnon‐InvasiveDiagno‐sis)avNHSharsomsittmålåproduserestandarderogfellesanbefalingerforimple‐menteringavtestenidetfosterdiagnostiskeforløpet(37).Nårdetgjelderkjønnsbe‐stemmelse,skalallehenvisningenetilNIPTforkjønnsbestemmelsegjøresviaenavde‐lingformedisinskgenetikkellerenenhetforfostermedisin.Blodprøvenavdengravide

kantasnårsomhelstetteruke7.Dersomblodprøvenavdengravidetasføruke9,kre‐vernoenlaboratorieratnyblodprøvesendesetteruke9foråverifiseretestresultatenefradenførsteprøven.Antallsvangerskapsukerestimeresalltidmedultralydførprøve‐taking.Ultralydbrukesitilleggforåutelukkeflerlingesvangerskap.Laboratorietvars‐lespåforhåndnårenslikblodprøveerplanlagt,ogprøvenbørankommelaboratorietinnen24‐48timeretterprøvetakingen.InvasivtestingtilbysgravidesomifølgeNIPTbæreretguttefosterforåundersøkeomfosteretharsykdomsallelet.Foråsikreateventuellefalsktnegativetestresultaterfangesopp,utføresenekstraultralydundersø‐kelseetteruke12hosgravidesomifølgeNIPTbæreretjentefoster.Vedetinkonklusivttestresultattilbysdengravidekvinnenenmulighettilentenåtaennyblodprøveelleråblihenvistvideretileninvasivtest(36;38).IFrankrikeharmaninnførtrefusjonfradennasjonalefolketrygdenforNIPT‐testingavfosteretskjønnnårdetermistankeomX‐bundnerecessivesykdommer.AvgjørelsenvarbasertpåenvurderingutførtavTheFrenchNationalAuthorityforHealth(HAS)(29).OgsåiNederlanderNIPTinnførtforkjønnsbestemmelseavfosterhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetsykdom.Blodprøvenavdengravidetasrundtsvangerskapsuke8‐9,sammenmedgenetiskveiledning.GenetiskveiledningtilbysigjennårNIPTresultateterklart.Invasivtesting(morkakeprøve)tilbystilgravidesomifølgeNIPTbæreretgut‐tefoster.Foråsikreateventuellefalsktnegativetestresultaterfangesopp,utføresenultralydundersøkelseiuke19hosgravidesomifølgeNIPTbæreretjentefoster(39).NIPTforkjønnsbestemmelsehosgravidemedøktrisikoforenX‐bundetrecessivsyk‐domerforeløpigikketattirutinemessigbrukidenordiskeland(40‐42).ISverigeharmanvurdertåinnføreNIPThosdennegruppengravide,menforeløpigertestenikketattirutinemessigbruk(42).IFinlandharmanuoffisielttatttestenibrukenkelteste‐der,mendeterforeløpigikketattnoenbeslutningominnføringavNIPTpånasjonaltnivå(41).IDanmarkhardeulikeregionenepåegenhåndtattNIPTibrukforscreeningavtrisomi21,18og13,ogSundhedsstyrelsenholderpåmedåreviderenasjonaleret‐ningslinjerforfosterdiagnostikkforåsikreensartettilbudavNIPTforgravidenårdetgjelderdenneindikasjonen.InnføringavNIPTforkjønnsbestemmelseerderimotikkevurdert(40).

Egenskaperveddiagnostisketester

Sensitivitet,spesifisitet,prediktiveverdier(positiveognegative)oglikelihoodratioerbegrepersombrukesforåbeskriveegenskapertildiagnostisketesterogscreeningme‐toder.Idennerapportenkandissebegrepeneforklarespåfølgendemåte:Sensitivitet:andelenmedpositivtestblantguttefostre(utslagpåY‐kromosom).Spesifisitet:andelenmednegativtestblantjentefostre(utenutslagpåY‐kromosom).

Positivprediktivverdi:sannsynlighetenforatgravidemedutslagpåtesten(positivttestresultat)faktiskharetguttefoster.Negativprediktivverdi:sannsynlighetenforatgravideutenutslagpåtesten(negativttestresultat)faktiskharetjentefoster.Ienklinisksetting,erlikelihoodratio(LR)ogsåansettsomennyttigbeskrivelseavtestresultater.Positivlikelihoodratio(LR+)sammenlignersannsynlighetenemellomsantpositiveogfalsktpositivetestresultater,mensnegativlikelihoodratio(LR‐)sam‐menlignersannsynlighetenemellomsantnegativeogfalsktnegativetestresultater.Vedberegningavlikehoodratiotarmanikkehensyntilprevalens,denmålerbare«testen»,ikkeihvilkensituasjontestenbrukes.Etfalsktpositivtresultatinnebærerattestenviseratfostereterengutt,mensdetteivirkeligheteneretjentefoster.Etfalsktpositivtresultatførertilatdengravidekvinnensombæreretjentefosterunødvendigvilmåttegjennomgåfleretesterellereninvasivprøvetaking(morkakeprøveellerfostervannsprøve)somigjenmedførerenlitenrisikoforspontanabort.Etfalsktnegativtresultatinnebærerattestensieratfostereterenjente,selvomdetfaktiskerengutt.Vedkjønnsbestemmelseavfostererdetsærligviktigåutelukkefalsktnegativeresultaterogsikreatalleguttefostreblirfangetoppitesten.Noenvilderforargumentereforathøysensitiviteterherviktigereennhøyspesifisitet(31).Forgenerelle,merutfyllendedefinisjoneromegenskaperveddiagnostisketester,sevedlegg1.

Nivåeravdiagnostiskestudier

Studieravdiagnostisknytteervanligvisinndeltifirenivåer.DetteerenforenklingavinndelingenforeslåttavFrybackogThornberyi1991(43):Nivå1:TekniskytelseNivå2:DiagnostisknøyaktighetNivå3:Studierpåpasientutfall(kliniskeffekt)Nivå4:Kost‐nyttestudierFornivå2:NIPTerentestsompotensieltkanerstatteellersupplerekonvensjonellediagnostiseringsverktøy.Etnyttdiagnostiskverktøybørvanligvishahøyeresensitivi‐tetogspesifisitetennkonvensjonellemetoder.Studieravdiagnostisknøyaktighetgjø‐resgjerneiformavtverrsnittstudier,studiedeltagereblirtestetmednytest,ogresulta‐teneblirsammenlignetmedendiagnostiskgullstandard/referansetest.Fornivå3:Nåretdiagnostiskverktøyskalinnføres,børegenskapenetiltestenvurde‐resutifraombrukenavdenførertilønsketkliniskeffekt.Dettekanevalueresvedforeksempelåvurdereompasientenegjennomgårfærreinvasiveprosedyrer,omde

unngårunødvendigbehandlingellerfårøktoverlevelseetterinnføringenavdetnyedi‐agnostiskeverktøyet.Deterderforønskeligmedstudiersomharslikeutfallsmål.Ran‐domisertekontrollertestudiererdetforetruknestudiedesignetforåbelysekliniskef‐fekt.

Diagnostisknøyaktighetogkliniskeffekt

METODE

Inklusjonskriterier

IKunnskapssenteretsarbeidmedåoppsummereeffektavtiltakbasererviosspåeksis‐terendesystematiskeoversikter,sålangtdetermulig.ForendetaljertbeskrivelseavKunnskapssenteretsarbeidsformhenviservitilvårhåndbok«Slikoppsummererviforskning»(44).Visøktesystematisketternyeresystematiskeoversiktersomkunnebesvaredelspørsmåleneknyttettildiagnostisknøyaktighetogkliniskeffekt.Avhengigavforskningsspørsmålene,kansystematiskeoversikterinkluderestudiermedettellerflerestudiedesign.

Inklusjonskriterier:

Populasjon: GravidemedøktrisikoforX‐bundnere‐cessivesykdommer*

Indekstest(testensomundersøkes): NIPTforkjønnsbestemmelseavfosteret

Referansestandard(gullstandard): Verifiseringetterfødsel,ellervedinva‐sivetester(morkake‐ellerfostervanns‐prøve)

Utfallsmål: Testegenskaper:- Sensitivitet- Spesifisitet- Prediktiveverdier- Likelihoodratio

Antallunngåtteinvasivetester

Inkonklusiveprøver

Studiedesign Systematiskeoversikter

*AllegravidekvinnersomtidligereharfåttetbarnmedalvorligX‐bundetrecessivsykdomellersomerpåvisttilåværebæreravsliktsykdomsanlegg

Litteratursøk

Viutførtesystematiskesøkettersystematiskeoversikterifølgendedatabaser,medtidsavgrensningfra2010tilmai2015:

‐ Epistemonikos

‐ CochraneLibrary:CochraneDatabaseofSystematicReviews(CDSR),Databaseof

AbstractsofReviewsofEffects(DARE)ogHealthTechnologyAssessmentDatabase

‐ CenterforReviewsandDissemination(CRD):DatabaseofAbstractsofReviewsof

Effects(DARE)ogHealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA)

‐ OvidMEDLINE(R)In‐Process&OtherNon‐IndexedCitations,OvidMEDLINE(R)

Daily,OvidMEDLINE(R)andOvidOLDMEDLINE(R)

‐ OvidEmbase

‐ PubMed

‐ PROSPERO

‐ TheEUnetHTAPlannedandOngoingProjects(POP)databaseSamtligesøkbleplanlagtogutførtavenprosjektmedarbeider(SSO),isamrådmedpro‐sjektlederen(LKJ).SøketermenevarbasertpåemneordogtekstordforNIPT(1.NIPT,2.frittfoster‐DNA,3.gravidesblodANDføtal/prenatal/maternal‐føtal,4.genotypingANDføtal/prenatal/maternal‐føtal).Defullstendigesøkestrategienefinnesivedlegg2.Samtligesøkbleoppdatertifebruar2016.

Artikkelutvelgingogkritiskvurdering

Tomedarbeidere(LKJ,ASSellerSSO)vurderteuavhengigavhverandretitlerogsam‐mendragpåidentifisertereferanseroppmotinklusjonskriteriene.Antattrelevantepublikasjonerblebestiltifulltekstoggjennomgåttavdesammetomedarbeiderne.Uenighetominklusjonbleløstveddiskusjon,ellervedåtrekkeinnentredjeprosjekt‐medarbeider.Kvalitetsvurderingavsystematiskeoversikterbleutførtavtomedarbeidere(LKJogSSO)uavhengigavhverandre.KvalitetsvurderingenbleutførtvedhjelpavKunnskaps‐senteretssjekklisteforsystematiskeoversikter(vedlegg3).

Dataekstraksjon

Enprosjektmedarbeider(SSO)hentetutallerelevantedata,ogprosjektlederen(LKJ)gikkgjennombeskrivelseneforåsikreatrelevantinformasjonkommedogatdenvar

korrektnotert.Vibruktedatauttrekksskjema,ogregistrerteførsteforfatter,publika‐sjonsår,studiedesign,deltakere,tiltak,sammenlignendetiltak,utfallogresultater.

Vurderingavkvalitetenpådokumentasjonen

KvalitetenpådensamlededokumentasjonenforhvertavutfallsmåleneblevurdertvedhjelpavGRADE(GradingofRecommendations,Assessment,DevelopmentandEvalua‐tion)ihenholdtilKunnskapssenteretshåndbok(44).Graderingengirenvurderingavhvilkentillitvihartilresultatenesompresenteresistudiene.VedhjelpavGRADEvur‐derervikvalitetenavdokumentasjonenforhvertutfallsmålpåtversavdestudiersomharmåltutfallet.GRADEdefinererkvalitetenpådensamlededokumentasjonenslik:Høykvalitet:Viharstortillittilateffektestimatetliggernærdensanneeffekten.Middelskvalitet:Viharmiddelstillittileffektestimatet:Detliggersannsynligvisnærdensanneeffekten,mendeterogsåenmulighetforatdenkanværeforskjellig.Lavkvalitet:Viharbegrensettillittileffektestimatet:densanneeffektenkanværeve‐sentligulikeffektestimatet.Sværtlavkvalitet:Viharsværtlitentillittilateffektestimatetliggernærdensanneef‐fekten.ViharbruktCochranesinnyeGRADEversjonfordiagnostikkhvorstudiedesignveleg‐netfordiagnostiskespørsmål(observasjonsstudier)blirvektlagtigraderingenavhvil‐kentillitvihartilresultatene.

RESULTATER

Søkeresultat

Resultateravlitteratursøket

Deelektroniskelitteratursøkeneettersystematiskeoversikterresultertetotalti888referanser.LitteraturgjennomgangenogutvelgelsesprosesseneroppsummertiFigur3.Tabelloverpublikasjonersomblevurdertifulltekstmenekskludert,finnesivedlegg4.

Figur3:Flytskjemasomvisersamletutvelgingavsystematiskeoversikter

Identifisertesystematiskeoversikter

Ilitteratursøketettersystematiskeoversikterfantvifirepublikasjonersomoppfyltevåreinklusjonskriterierpådiagnostisknøyaktighet:enamerikansksystematiskover‐siktfraDevaneyetal.(31),ensvenskmetodevurderingfraStatensberedningformedicinskochsosialutvärdering(SBU)(30),ogtoengelskesystematiskeoversikterfraMackieetal.(45)ogWrightetal.(5).DensystematiskeoversiktentilMackieetal.varfortsattupublisertpåsøketidspunktet,menblepublisertifulltekstimai2016.Tabell2viserenoversiktoverdissepublikasjonene.Litteratursøketvårtidentifiserteingensys‐tematiskeoversiktersomomhandletkliniskeffekt.

Referanser sortert (n = 618 )

Referanser identifisert gjennom databasesøk (n = 888 )

Ekstra referanser identifisert gjennom andre kilder

(n = 0 )

Referanser etter at dubletter er fjernet (n = 618 )

Referanser ekskludert (n = 612 )

Fulltekst‐artikler vurdert som aktuelle

(n = 6 )

Fulltekst‐artikler ekskludert (n= 2 )

(lederartikler)

Systematiske oversikter som til‐fredsstilte inklusjonskriteriene

(n = 4 )

Tabell2:Oversiktoverdeidentifisertesystematiskeoversiktene

Referanse Tittel Antall inkluderte stu‐dier

Rapporterte utfall

Devaney 2011 (31)

Noninvasive fetal sex determination using cell‐free fetal DNA: a systematic review and meta‐analysis

57 studier Alle typer studiedesign

Diagnostisk nøyaktighet Inkonklusive prøver

Mackie 2016 (45)

The accuracy of cell‐free fetal DNA‐based non‐invasive prenatal testing in singleton pregnancies: a system‐atic review and bivari‐ate meta‐analysis

60 studier Kohortstudier

SBU 2011 (30)

Analys av foster‐DNA i kvinnans blod: icke‐invasiv forsterdiagnostik för blodgrupps‐ eller könsbestämning

3 studier Alle typer studiedesign (høy eller moderat kva‐litet)

Wright 2012 (5)

Non‐invasive prenatal diagnostic test accuracy for fetal sex using cell‐free DNA: a review and meta‐analysis

90 studier Alle typer studiedesign

Metodologiskkvalitetpådeidentifisertesystematiskeoversiktene

OversiktenesmetodologiskekvalitetblevurdertvedhjelpavKunnskapssenteretssjekkliste(vedlegg3).DensystematiskeoversiktenfraMackieetal.(45)vardenenesteavdefireoversiktenesomoppfylteallekriterienefrasjekklistenogbledermedvurderttilåhahøymetodiskkvalitet.MenslitteratursøkenetilbådeDevaneyetal.(31)ogSBU(30)blevurderttilåværenoemangelfulle,mangletdensystematiskeoversiktentilWrightetal.(5)enkvalitetsvurderingavdeinkluderteprimærstudiene.TiltrossformanglendekvalitetsvurderingiWrightelal.(5)valgteviåinkluderealletreoversik‐tenemedmiddelsmetodiskkvalitet(tabell3).

Tabell3:Metodologiskkvalitetpådeidentifisertesystematiskeoversiktene

Studie Kriterier* Totalt/9 Kvalitet

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Devaney 2011 (31) + ? + + + + + + + 8/9 Middels

Mackie 2016 (45) + + + + + + + + + 9/9 Høy

SBU 2011 (30) + ? + + + + + + + 8/9 Middels

Wright 2012 (5) + + + + ‐ ‐ + + + 7/9 Middels

Note: + = Ja, ‐ = Nei, ? = Uklart * Sjekklisten omfattet følgende kriterier: 1) metoder for å finne primærstudiene beskrevet, 2) et til‐fredsstillende litteratursøk utført, 3) inklusjonskriterier (studiedesign, deltakere, tiltak, ev. endepunk‐ter) beskrevet, 4) seleksjon av studier gjort av flere personer uavhengig av hverandre, 5) kriterier for å vurdere intern validitet beskrevet, 6) validiteten til studiene vurdert i analysene, 7) metodene for sammenfatning klart beskrevet, 8) resultatene sammenfattet forsvarlig, 9) konklusjoner støttet av data i oversikten

Detvardelvisoverlappavinkluderteprimærstudiermellomdefireoversiktene.Allehaddesammeutfallsmål,mendataenevargruppertpåforskjelligemåter.ViharvalgtivårmetodevurderingårapportereresultaterfraoversiktentilMackieetal.(45),dadennevaravhøymetodiskkvalitetogdennyesteavdefireoversiktene.ItilleggharvivalgtårapportereresultaterfraenkeltesubgruppeanalyserinkludertioversiktentilDevaneyetal.(31),dadisseanalysenemangletioversiktentilMackieetal.Grunnentilutvelgelsenavdennesystematiskeoversiktenblantdetreoversikteneavmiddelsmetodiskkvalitetvaratdenhaddedetnyestelitteratursøket,samtatforfat‐ternehaddeutførtenkvalitetsvurderingavdeinkluderteprimærstudiene.Fåavstudi‐enesominngårioversikteneharrapportertforekomstavinkonklusiveprøvesvar.Vivurdertedetderforsomhensiktsmessigårefereretilresultatenefraalledefireover‐siktenenårdetgjelderdetteutfallsmålet.Vedlegg5viserendetaljertoversiktoverkjennetegnveddefiresystematiskeoversik‐tene.

DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbestemmelse

DensystematiskeoversiktenfraMackieetal.(45)inkludertekohortstudiersommålteNIPTmotenreferansetestforkjønnsbestemmelseavfoster.Referansetestenvarsomregelmorkakeprøve,fostervannsprøve,ellerkliniskinspeksjonetterfødsel.Bådesensitivitetogspesifisitet,samtlikelihoodratio(LR+ogLR‐),tilNIPTblerappor‐tert.Itilleggrapporterteforfatternemedianprevalensavfødteguttebarnigenerellpo‐pulasjonpåtversavdeinkludertestudiene.Vibenyttetdettetallmaterialetforåregne

utpositiveognegativeprediktiveverdier(PPV,NPV)medprevalensenangittidensys‐tematiskeoversikten.Tilsammen60studieromNIPTforkjønnsbestemmelseerinkludertidennesystema‐tiskeoversikten.Dissestudieneomfatterresultaterfratotalt11179prøver.Basertpåsamletresultatfraallestudieneerpunktestimatenefortestenssensitivitet98,9%ogfortestensspesifisitet99,6%(tabell4).Punktestimatenefordenpositiveprediktiveverdiener99,6%ogfordennegativeprediktiveverdien98,8%.Enpositivprediktivverditilnærmetlik100%tilsieratfostereterenguttdersomtestenerposi‐tiv.Ennegativprediktivverditilnærmetlik100%tilsieratfosteretmedstorgradavsikkerheterenjentedersomtestenernegativ.

Tabell4:DiagnostisknøyaktighetforNIPTforkjønnsbestemmelse(45)

Antall studier (tester)

Sensitivitet % (95 % KI)

Spesifisitet % (95 % KI)

PPV % NPV % LR+ (95 % KI)

LR‐ (95 % KI)

Quality of evidence‐GRADE

60 (11 179)

98,9 (98,0‐99,4)

99,6 (98,9‐99,8)

99,6 98,8 255 (89 ‐ 729)

0,011 (0,006 ‐ 0,019)

⨁⨁⨁⨁HØY

IvårGRADE‐vurdering(tabell4;vedlegg6)gradertevikvalitetenpådennedokumen‐tasjonentilhøybasertpå60kohortstudieravgodkvalitet.Detvilsiatviharstortillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetliggernærde«sanne»verdi‐ene.BasertpåtallenefraanalysentilMackieetal.(45)harviberegnetantallsantpositiveognegative,samtantallfalsktpositiveognegativeresultater,somvilforekommeper1000gravidesomtestes.Fordelingenmellomgutte‐ogjentefostreblantdisse1000an‐tasåværehenholdsvis530og470(basertpåprevalensdatafraMackieetal.).VedeneventuellinnføringavNIPTtilgravidemedøktrisikoforX‐bundnerecessivesykdommer,vil524av530guttefostreblidiagnostisertkorrekt(santpositive).Detvilsiat6av530guttefostreblirfeilaktigklassifisertsomjentefostre(falsktnegative)(fortallper530med95%KIsevedlegg6).468av470jentefostrevilblidiagnostisertkor‐rekt(santnegative).Detvilsiat2av470jentefostreblirfeilaktigklassifisertsomgut‐tefostre(falsktpositive),ogvileventueltgåvideretilinvasivtesting(fortallper470med95%KIsevedlegg6).Totalt992av1000fostreblirdiagnostisertkorrekt,og8av1000blirklassifisertfeilaktig.Mackieetal.(45)utførteitilleggensubgruppeanalysepåuliketestmetoder:RTQ‐PCR,conventionalPCRogPCR(fluorescent).Analysenvisteingensignifikanteforskjellermellomdissetremetodenenårdetgjeldersensitivitet.Spesifisitetenderimotvarhøy‐erevedbrukavRTQ‐PCR(99,9;95%KI99,1‐100)sammenlignetmedkonvensjonellPCR(93,9;95%KI87,2–97,2).

DensystematiskeoversiktentilDevaneyetal.(31)inkluderteitilleggsubgruppeanaly‐serpågestasjonsalder(hvilkensvangerskapsukeNIPTtestenblirtatt),typeanalyse‐prøve(plasma,serum,fullblod,urin),oggenetiskemarkører(SRY,DYS14,DYS1/DAZ,CYZ3,AMELY).Idennerapportenharvivalgtårapportereresultaterfradetoførst‐nevnteanalysene.Devaneyetal.(31)inkluderteisinoversiktalletyperstudiersommålteNIPTmotenreferansetestforkjønnsbestemmelseavfoster.Hvilkereferansetestersomvarbruktideinkludertestudiene,bleikkeeksplisittspesifisertioversikten.SidendeterendeloverlappavinkludertestudiermellomdenneoversiktenogMackieetal.(45),antarviatreferansetestenebruktistudieneomfatterdesammesomnevntioversiktentilMackieetal.(morkakeprøve,fostervannsprøve,ellerkliniskinspeksjonetterfødsel).Bådesensitivitetogspesifisitet,samtpositiveognegativeprediktiveverdier(PPV,NPV)tilNIPTblerapportertogsammenstiltienmetaanalyse.Tilsammen57studier(80datasett)erinkludertiDevaneysoversikt.Studieneomfat‐terprøverfratotalt6541gravidekvinner,hvorav3524barguttefostreog3017jente‐fostre.52avdeinkluderte57studienebleinkludertimeta‐analysen.

Tabell5:DiagnostisknøyaktighetforNIPTforkjønnsbestemmelseknyttettilantallsvangerskapsuker(31)

Populasjon Antall datasett (studier)

PPV % NPV % Quality of evidence‐GRADE

Alle studier uavhengig av svangers‐kapsuke

68 (52) 95,4 (94,7‐96,1)

98,6 (98,1‐99,0)

98,8 94,8 ⨁⨁⨁⨁HØY

Svangers‐kapsuke <7

4 74,5 (65,1‐82,5)

99,1 (95,2‐99,9)

98,8 80,6 ⨁⨁⨁◯ MIDDELS 1

Svangers‐kapsuke 7‐12

21 94,8 (93,1‐96,2)

98,9 (98,0‐99,5)

98,9 95,1 ⨁⨁⨁⨁HØY

Svangers‐kapsuke 13‐20

16 95,5 (93,5‐97,1)

99,1 (97,5‐99,8)

99,4 93,3 ⨁⨁⨁⨁HØY

Svangers‐kapsuke >20

8 99,0 (97,7‐99,6)

99,6 (98,6‐99,9)

99,6 98,9 ⨁⨁⨁⨁HØY

1Bredtkonfidensintervall

30avde52inkludertestudieneianalysenhaddeundersøktdiagnostisknøyaktighetknyttettilhvilkensvangerskapsukeNIPTtestenblirtatt(tabell5).Forfatternedelteda‐tasetteneifireulikegrupper,slikatmankunneknytteresultatertiltidligesvangers‐kapsuker(uke<7),detokliniskrelevantesvangerskapsperiodenederdetervanligå

utføreenmorkakeprøveellerenfostervannsprøvei(uke7‐12og13‐20),ogseneresvangerskapsuker(uke>20).Resultateneviserattestensdiagnostiskenøyaktighetøkermedgestasjonsalder.Punkt‐estimatetfortestenssensitivitetføruke7er74,5%,mensdenisvangerskapsukene7‐12er94,8%ogetteruke2099,0%(tabell5).Ogsåspesifisitetenernoelavereføruke7(99,1%)sammenlignetmedetteruke20(99,6%).Tilsvarende,økerdenpositiveprediktiveverdienfra98,8%til99,6%iløpetavdisseukene(frauke<7tiluke>20),ogdennegativeprediktiveverdienøkerfra80,6%til98,9%.Høyerediagnostisknøy‐aktighetetteruke20kantroligforklaresmedatkonsentrasjonenavfosteretscellefrieDNAimorensblodøkernårfosteretogmorkaken(sombeståravfosterceller)vokser(31).

Tabell6:DiagnostisknøyaktighetforNIPTforkjønnsbestemmelseknyttettiltypeanaly‐seprøve(31)

Type prøve Antall datasett (studier)

PPV % NPV % Quality of evidence‐GRADE

Alle studier uavhengig av type prøve (ekskl. urin)

68 (52) 95,4 (94,7‐96,1)

98,6 (98,1‐99,0)

98,8 94,8 ⨁⨁⨁⨁HØY

Plasma 55 95,6 (94,8‐96,3)

98,8 (98,3‐99,1)

98,8 95,3 ⨁⨁⨁⨁HØY

Serum 11 96,6 (94,7‐97,9)

98,2 (96,2‐99,3)

98,9 94,6 ⨁⨁⨁⨁HØY

Fullblod 2 85,7 (78,1‐91,5)

92,4 (83,2‐97,5)

95,3 78,2 ⨁⨁⨁◯ MIDDELS 1

Urin 4 (3) 41,3 (36,0‐46,9)

93,8 (89,8‐96,6)

59,3 9,3 ⨁⨁⨁◯ MIDDELS 1

1Bredtkonfidensintervall

Alle52studierbleinkludertianalysenforåundersøkediagnostisknøyaktighetknyttettiltypeanalyseprøve:plasma,serumellerfullblod(tabell6).Itillegg,treytterligerestu‐diersomhaddeundersøktdiagnostisknøyaktighetvedbrukavurinprøver,bleinklu‐dertidennesubgruppeanalysen.Resultateneviseratdiagnostisknøyaktighetvedbrukavplasmaogserumertilnærmetlik.Punktestimatenefortestenssensitivitetvedbrukavplasmaogserumerhenholds‐vis95,6%iplasmaog96,6%iserum,ogfortestensspesifisitet98,8%iplasmaog98,2%iserum(tabell6).Deprediktiveverdieneertilsvarendehøye:vedbrukavplasmaerPPV98,8%ogNPV95,3%,ogvedbrukavserumerPPV98,9%ogNPV94,6%.Punktestimatenebådefortestenssensitivitetogspesifisiteterlaverevedbrukav

fullblod(sensitivitet85,7%ogspesifisitet92,4%)sammenlignetmedplasmaogse‐rum.PrøverpåurinresulterteisværtlavdiagnostisknøyaktighetogerderforperidagikkeenaktuellanalysemetodeforNIPT.Forfatternepåpekeritilleggatresultatenepåtversavdatasettenesomundersøktebrukavurin,erinkonsistente(31).BasertpåsamletresultatfraallestudieneinkludertioversiktentilDevaneyetal.(31),uavhengigavsvangerskapsukeellertypeanalyseprøve,erpunktestimatenefortestenssensitivitet95,4%ogfortestensspesifisitet98,6%(tabell5og6).Punktestimatenefordenpositiveprediktiveverdiener98,8%ogfordennegativeprediktiveverdien94,8%.DissepunktestimateneerlaveresammenlignetmedresultateneioversiktentilMackieetal.(45)(tabell4).Enmuligbegrunnelsefordettekanværeforskjellenitypestudierinkludertidetooversiktene(kohortstudiervs.alletypestudier),ogatnyerestudierertilkommetiMackieetal.Mackieetal.(45)harikkeregnetuttestensdiagnostisknøyaktighetgruppertettergestasjonsalder.Viantarattallenefrasvangerskapsukene7‐12samsvarermedsamletestimatfordiagnostisknøyaktighetfraallestudieriMackieetal.(45),sidendetikkeervesentligforskjellmellomestimatetknyttettilgestasjonsukene7‐12ogsamletestimatfraallestudieriDevaneyetal.(31)ogWrightetal.(5).IvåreGRADE‐vurderinger(tabell5og6;vedlegg6)gradertevikvalitetenpådennedo‐kumentasjonentilmiddelsellerhøykvalitet.Høykvalitetvilsiatviharstortillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetliggernærde«sanne»verdiene.Middelskvalitetvilsiatviharmoderattillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetliggernærde«sanne»verdiene.Grunnentilatvinedgradertekvalitetenpåendelavdokumentasjonenfrahøytilmiddelskvalitet,varatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetvarupresiseoghaddebredekonfidensintervaller.

Antallunngåtteinvasivetester

Basertpåestimatenefortestenssensitivitetogspesifisitet(tabell4)ogmedianpreva‐lensavguttefødsleroppgittioversiktentilMackieetal.(45)(53%),kanviregneutatav1000gravidekvinnersomtestes,vil526avdissefåetpositivtNIPT‐svar(guttefos‐ter)ogblirtilbudteninvasivtest.474av1000gravidevilfåetnegativtsvar(jentefos‐ter)ogkandermedunngåinvasivtesting(vedlegg6).IfølgeStatistisksentralbyråerandelengutterblantfødtebarniNorgenoelavereenn53%.I2015varforekomstenavguttefødsler51,4%(8).Basertpåestimatenefortes‐tenssensitivitetogspesifisitet(tabell4)ogpopulasjonmed51,4%gutter,vil510av1000gravidekvinnerfåetpositivtsvarfraNIPT(guttefoster)ogdermedtilbudomin‐vasivtesting.490av1000vilfåetnegativtsvar(jentefoster)ogunngåinvasivtesting(vedlegg6).Dissetallenetarikkehensyntilinkonklusiveprøver.

Inkonklusiveprøver

Noenavprøvenesomsendestilanalysevilgietinkonklusivtsvar(dvs.utenetkonkretsvaromkjønn).Bådehvorofteoghvorforinkonklusiveprøverforekommer,børutre‐desførennytestskalimplementeres.Deidentifisertesystematiskeoversiktene(5;30;31;45)påpekeratrapporteringavin‐konklusiveprøverpåtversavdeinkludertestudieneermangelfull.Noenstudierrap‐portererinkonklusivesvar,oggjørtydeligredefordisse.Andrestudierrapportererin‐konklusivesvarsomfalsktnegativeellerrapportererdemikkeidetheletatt.Forekomstenavinkonklusivesvarrapportertidefireoversikteneeroppsummertita‐bell7.Avhengigavhvordanoversikteneharrapportertinkonklusivesvar,erforekoms‐tenoppgittentensomvariasjonsspenn(range)ellergjennomsnitt.Basertpåtallene,kanmananslåatinkonklusiveprøverforekommervedca.10‐20%avNIPT‐prøvene.

Tabell7:InkonklusiveprøvervedbrukavNIPTforkjønnsbestemmelse

Referanse Basert på Range (gjennomsnitt)

Devaney 2011 (31) 7 studier ‐ (6,8 %)

Mackie 2016 (45) 11 studier Ikke oppgitt

SBU 2011 (30)

3 studier Ca. 10‐20 %

Wright 2012 (5)

4 studier 11‐24 %

Årsakertilinkonklusiveprøvernevntioversiktene(5;31;45)er:forlangtidfrablod‐prøvetakingtilanalyse,analysefeil,blodserumellerplasmaavdårligkvalitet,ellerlavcffDNA‐fraksjonimorsblod(somblantannetkanskyldesprøvertattfortidligisvang‐erskapet).Itilleggtilmangelfullrapporteringavinkonklusivesvar,vildeinkonklusivesvareneværepåvirketavdiagnostiskegrenseverdiersattvedhvertlaboratorium.IstudieneinkludertimetodevurderingentilSBU(30)gaennyblodprøveetteretin‐konklusivtsvarideflestetilfelleretkonklusivtsvar.Viharallikevelikkenoenkonkretetallpådette.Idetilfellenederennyprøvehellerikkevilgietkonklusivtsvar,kandengravidekvinnentilbysåtaeninvasivtest.

Helseøkonomiskevaluering

METODE

Generelt

Enfullstendighelseøkonomiskevalueringerensammenlignendeanalyseavbehand‐lingsstrategierellerintervensjonerhvormanvurdererbådekostnaderogkonsekven‐seravhelsetiltak.Helsegevinsterkanuttrykkesenteni«naturligeenheter»somforek‐sempelantallleveår,antallnyetilfeller,hendelsesfriedager,reduksjoniblodtrykk,el‐lersomkvalitetsjusterteleveår(quality‐adjustedlife‐years,QALYs).Helsedirektoratetsveilederiøkonomiskevalueringavhelsetiltakanbefalerkostnadseffektivitetsanalyse(cost‐utilityanalysis,CUA)somanalyseogQALYssommålforhelsegevinst(46).Valgavtypeanalyseerimidlertidavhengigavproblemstillingenogofteavtilgjengelighetenogpålitelighetenavdata.IdetteprosjektetharvivalgtåbrukeenkostnadsanalyseforåestimereøkonomiskekonsekvenseravåinnføreNIPTforkjønnsbestemmelse.Kostnadsanalyseerenmetodeforåklarleggeogsynliggjørekostnadervedalternativehelsetiltak.Kjønneringensyk‐domogtestenertenktåhaeninnledenderolletilvidereoppfølgningavgravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom.IdenneproblemstillingenanserviderfordetåbrukeQALYsommålpåstørrelsenavhelsegevinstersomuaktuelt.HensiktenmedNIPTidennekonteksteneråbestemmefosteretskjønnmedhøyestmulignøyaktighetogbegrenseunødvendigbrukavinvasivemetoderfortesting.Sideninvasivtestingerforbundetmedenvisstrisikoforspontanabort,kandetværenyttigforbeslutningsta‐keråoppfatteunngåtteinvasivetestersometslagssurrogatmålpåhelsegevinst.Ivåranalysevurderervikostnadervedtoalternativescenarioer:dagenspraksismedkjønnsbestemmelsevedhjelpavinvasivtestingogetprogrammedNIPTsommetodeforinnledendekjønnsbestemmelse.Viberegnertotalekostnaderforbeggescenario‐ene,kostnaderpertestogkostnadperunngåttinvasivtestforscenarioetmedNIPT.Viutføreranalyseniethelsetjenesteperspektiv.Detteperspektiveteritrådmedbestille‐rensbehov.Vihardessutenvurdertindirektekostnaderfordengravideogsamfunnetsomlaveogerdermedikkemedberegnet.Tidsperspektivetianalyseneerettår.

Analysensstruktur

Analysenbaserersegpåensammenligningavkostnaderforbundetmedtoalternativescenarioerforkjønnsbestemmelseavfosterethosgravidemedøktrisikoforkjønns‐bundnesykdommer:

Dagenspraksis,sominnebæreratallegravidekvinnersomtidligereharfåttetbarnmedalvorligkjønnsbundetsykdomellererpåviståværebærereavsliktsykdomsanlegg,fårtilbudomultralydledetinvasivdiagnostisktest,entenmorkakeprøveellerfostervannsprøve.Itilfellerhvordeterpåvistguttefoster,testessammeprøvematerialefortilstedeværelseavsykdommen.Dengravidefårgenetiskveiledningbådeførogettertest.

ProgrammedNIPTforkjønnsbestemmelse,sominnebæreratallerelevantegravideirisikogruppentestesførstmedNIPTrundtsvangerskapsuke10(2).Identifisertejentefostreverifiseresvedsenereultralydfrauke12.Gravidemedpåvistguttefosterhenvisestilinvasivdiagnostisktestforåavgjøretilstedeværelsenavsykdommen.GravidesomfårinkonklusivtsvarfraNIPTblirtilbudtentenennyNIPTellereninvasivtest.Ilikhetmeddagenspraksis,fårdengravidegenetiskveiledningbådeførogetterkjønnstesting.ForløpetfordegravideidettescenarioeterillustrertmedFigur2(Figur2:NIPTfordiagnostiseringavfosteretskjønnhosgravidemedøktrisikoforenX‐bundetrecessivsykdom)iinnledningskapittelet.

FordifågravideeraktuelleforkjønnstestingavfosteretiNorgeogenrelativthøytreff‐sikkerhetavNIPT,valgteviåforenkleanalysenoganta100%treffsikkerhetogatfos‐teretskjønnerliktfordelt.Viantarvidereat15%(basertpåtabell7)avgravidesomertestetmedNIPTfårinkonklusivesvaroghenvisestilinvasivtest.

Kostnader

KostnadeneknyttettildagenspraksisKostnadsestimatetforanalysenavprøvematerialefrainvasivtesterbasertpåopplys‐ningermottattfraSenterformedisinskgenetikkogmolekylærmedisinvedHaukelanduniversitetssjukehus(17).MetodersombrukesforkjønnstestingerPCR‐baserteellerkaryotype‐baserte.Førstnevntemetodeervanligst,ogentestkoster930kroner(17).Itilleggkommerkostnaderavprøvetakingveiledetavultralydundersøkelse.Dissekost‐nadeneerinnbaktiDRG‐kode914Q:Fosterdiagnostiskeundersøkelser,somgirkost‐nadpå1136kroner(47).Dentotalekostnadenblirestimerttilca.2066kroner.

KostnadeneknyttettilprogrammedNIPTPrisenpåNIPTbruktidenneanalyseneretgrovtestimatavensåkalt«in‐house»tes‐tingvedbrukavqPCR(kvantitativPCR)somanalysemetode,basertpåopplysningerfraAvdelingformedisinskgenetikk,OslouniversitetssykehusHF(18;48).Estimatetin‐kludererinnkjøpavetqPCR‐instrument(465000kroner)ogservicekostnadermedav‐skrivningstidpå5år,fordeltpå50testerperår.Itillegginkludererestimatetreagen‐ser,forbruksvarer,arbeidstidforbioingeniør,temperaturovervåkningogadministra‐sjon.Dissesummerestilca.3814kronerpertest.Itilleggkommerkostnaderavkon‐trolltimemedultralydundersøkelseogsamtidigprøvetaking.Dentotalestimertekost‐nadenavNIPTer4950norskekroner.Foreløpigerdetikkeavklarthvilkeandreetab‐leringskostnaderiformavopplæring,etableringavprosedyreogøktbemanningsomvilleværeaktuellevedeneventuelletableringavetslikttilbudiNorge.Itilleggvilenmuligakkrediteringavanalysenmedføreenengangsutgiftpå200000kroner.Detteerikkeinkludertiestimatet(48).Vedberegningavtotalekostnaderforprogrammetinkludertevikostnaderknyttettilinvasivprøvetakingfordegravidesomfikkpåvistenguttefoster,iberegnetinkonklu‐siveprøver,samtkostnaderknyttettilverifiseringavjentefostremedultralydundersø‐kelse.Viderekostnaderknyttettilanalyseavsykdomstilværelseantasliktforbeggescenarioeneoginkluderesderforikke.Kostnadeneknyttettiloppfølgingsomerfellesforallegravide,foreksempelforførstekontroll,erikkeinkludert.Viharikkeinkludertkostnadersomerfellesibeggescenari‐oenesomgenetiskveiledning,pasientreise,osv.

Enhetskostnadererpresentertitabell8,volumtallitabell9:

Tabell8:Enhetskostnaderbruktianalysen

Kostnadsbeskrivelse Takstkode / DRG/Annen

Norske kro‐ner*

Kilde/Kommentar

Tidlig fosterdiagnostisk undersøkelse med ul‐tralyd og prøvetaking

DRG 914Q: Foster‐diagnostiske under‐søkelser

1 136 ISF 2016 (47)

Ultralydundersøkelse DRG 917P: Obstetrisk diagnostisk tiltak, in‐kludert screening av gravide

926 ISF 2016 (47)

PCR‐basert kjønnsbe‐stemmelse

930 Senter for medisinsk genetikk og mole‐kylærmedisin ved Haukeland universi‐tetssjukehus (17)

Karyotype‐basert kjønnsbestemmelse

1 225 Senter for medisinsk genetikk og mole‐kylærmedisin ved Haukeland universi‐tetssjukehus (17)

Samlede kostnader for kjønnsbestemmelse med fostervanns‐mor‐kakeprøve

2 066 Beregnet basert på opplysninger fra Senter for medisinsk genetikk og mole‐kylærmedisin ved Haukeland universi‐tetssjukehus (17)

Gjennomsnittlig ar‐beidskostnad (per 1 time), bioingeniør

384 Haukeland universitetssjukehus (49); inkluderer pensjonskostnader, arbeids‐giveravgift og feriepenger

Forbruksvarer, lagring, temperaturovervåk‐ning for «in‐house» NIPT for kjønnsbe‐stemmelse

330 Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus HF (18)

Innkjøp av qPCR‐instru‐ment (avskrivning på 5 år) per test

1 860 Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus HF (48)

Servicekostnader for qPCR‐instrumentet per test

600 Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus HF (48)

Arbeidskostnader for «in‐house» NIPT for kjønnsbestemmelse

1 024 Beregnet basert på opplysninger fra Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus HF (18)

«In‐house» NIPT for kjønnsbestemmelse med prøvetaking totalt

4 950 Beregnet basert på opplysninger fra Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus HF og ISF 2016 (18;47;48)

NIPT tilgjengelig fra NHS / UK for eksterne kunder

3 881 Great Ormond Street Hospital for Chil‐dren NHS Foundation Trust (50)

Sendelse av ekspress pakke til EU‐land

969 QuickPack‐Ekspress posten.no (51)

NIPT utført av kom‐mersielle aktører for kjønnsbestemmelse med prøvetaking totalt

5 986 Beregnet basert på opplysninger fra Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust, Quick‐Pack‐Ekspress posten.no og ISF 2016 (47;50;51)

Tabell9:Volumtallbruktianalysene(årligetall)

Scenario / Utfall Dagens praksis NIPT

Antall gravide til kjønnstesting 50 50

Antall NIPT ‐ 50

Antall inkonklusive svar fra NIPT ‐ 8

Antall unngåtte invasive tester ‐ 21

Antall til invasiv testing 50 29

Antall til verifisering med ultralydundersø‐

‐ 21

Sensitivitetsanalyse

VianserdetsomviktigåundersøkeusikkerhetenrundtkostnaderforNIPTforkjønns‐bestemmelse.Sålangtvivet,utførestestenikkepånorskelaboratorier.Tilsvarendeut‐redningtilbysiflereEuropeiskeland,blantannetiStorbritannia.GreatOrmondStreetChildrenHospitaliLondonopplyserattestenkoster358britiskepundforbestillereutenforNHS(50).Detteutgjørca.3880norskekroner(regnetomtilnorskekronerden11.08.2016vedhjelpavXEcurrencyconverter).Itilleggkommerprøvetaking‐ogekspedisjonskostnader.Samledekostnaderblirhøyereennvedbrukav«in‐house»testogsummerestilca.5985norskekronerpertest.

Budsjettvirkninger

Budsjettvirkninger(budsjettmessigekonsekvenser)defineressommerutgiftene,detvilsidetotaleutgiftenevedåinnføredennyemetodenminusdetotaleutgiftenevedikkeåvidereføredagenspraksis.Budsjettvirkningerforspesialisthelsetjenestenietnasjo‐naltperspektivønskesbelyst.Basertpåtallmottattfratresentra(17‐19)antarviatantallgravidemedøktrisikoforX‐bundnerecessivesykdommersomfårtilbudomgenetiskveiledningogtidligfoster‐kjønnsbestemmelseiNorgeermellom40‐60.Ivåreberegningenebrukerviantall50.Budsjettvirkningerforscreeningalternativeneervurdertietett‐årsperspektiv.

RESULTATER

Hovedanalyse

Itabell10nedenforpresentererviresultatenesamletfordetoalternativescenarioene.

Tabell10:ResultaterperkjønnstestingmedNIPTgjortinorskelaboratorier«in‐house».

Scenario / Utfall Dagens praksis «In‐house» NIPT

Kostnad per test 2 066 4 950

Programkostnader totalt 103 309 299 900

Kostnad per program per pasient 2 066 5 998

Merkostnad per pasient ‐ 3 932

Antall unngåtte invasive test ‐ 21

Merkostnad per unngått invasiv test ‐ 9 361

Merkostnadpertestetgravidblir3932norskekroner.21avde50gravide(42%)fåretkonklusivtsvarfraNIPTomatdebæreretjentefosterogderforblirdespartforinvasivprøvetaking.Merkostnadperunngåttinvasivtester9361norskekroner.

Sensitivitetsanalyse

Idennesensitivitetsanalysenharvibenyttetenkostnadpå5986kronerforNIPT(vs.4950kronerbruktihovedanalysen).Alleandreparameterneforbliruendret.Vikanob‐servereenøkningikostnaderiscenarioetmedNIPT.Programkostnadpertestetpasi‐entøkermed5507kronersammenlignetmeddagenspraksis,ogmerkostnadperunngåttinvasivtestøkertil13112kroner.Resultatenepresenteresitabell11nedenfor.

Tabell11:ResultaterperkjønnstestingmedNIPTsendttillaboratoriumutenforNorge

Scenario / Utfall Dagens praksis NIPT utført av kom‐

mersielle aktører

Antall gravide 50 50

Kostnad per test 2 066 5 986

Programkostnader totalt 103 309 378 656

Kostnad per program per pasient 2 066 7 573

Merkostnad per pasient ‐ 5 507

Antall unngåtte invasive tester ‐ 21

Merkostnad per unngått invasiv test ‐ 13 112

Budsjettvirkninger

Tabell12viserårligemerkostnadervedinnføringavNIPTforpåvisningavfosteretskjønnihelsetjenesten.Tabell12:Budsjettmessigekonsekvenserfor50gravidesomtestesperårHovedanalyse Dagens praksis «In‐house» NIPT NIPT utført av

kommersielle ak‐

tører

Programkostnader total 103 309 299 900 378 656

Budsjettmessige konsekvenser ‐ 196 591 275 347

VedberegningavtotalekostnaderforetprogrammedNIPT«in‐house»harviinklu‐dertkostnaderknyttettilverifiseringavjentefostremedultralydundersøkelseica.uke12.Dissekostnadeneutgjørca.6%avdetotalekostnadeneforetprogrammedNIPT.

Etiskeaspekter

METODE

VibelyserheretiskeaspektervedbrukavNIPTforkjønnsbestemmelseavfoster.Viba‐sererosspåenmetodeforvurderingavetiskeaspektervedhelsetiltaksomerutvikletforKunnskapssenteret(44).Målsettingeneråbelyseetiskeutfordringerknyttettilhel‐setiltaket(NIPTforkjønnsbestemmelse)gjennomenrekkeetiskrelevantespørsmål,dermanogsåtarhensyntildenkontekstenhelsetiltaketinngåri.

RESULTATER

NIPTgiropphavtilenrekkeetiskeutfordringer.Deetiskeutfordringeneernoksåinn‐gåendebeskrevetiFolkehelseinstituttetsrapportomNIPTforpåvisningavtrisomi13,18og21(25).Vivelgerikkeågjentaheledenetiskegjennomgangenher,menoppford‐rerleserentilåsedissetoisammenheng.Idennerapportenvilvikuntrekkefremsær‐skilteetiskeaspektervedNIPTforkjønnsbestemmelseavfoster–detsomeventueltskillerdetfranoeavdetvitrakkfremidentidligereogmergenerelleetiskeanalysenrundtNIPT.NIPTforkjønnsbestemmelseavfosterogberørteparter

IrapportenomNIPTforpåvisningavtrisomi(25),bruktevimyeplasspååbeskrivedennorskedebattenomfosterdiagnostikkhvorfunksjonshemmedeogderespårø‐rendeharværtansettsomberørteparter,itilleggtildegravide.Fosterdiagnostikkenharblitthevdetåsendesårendesignalertilmenneskermeddeaktuellediagnoseneogderesfamilier,ogpolitikerneharværttilbakeholdnemedåleggetilretteforettilbudtilallegravidesomkunnetolkessometangreppågrupperavmennesker.Etinteressantaspektveddebattenerimidlertidatdettesynesågjeldeistorgradfortrisomi21‐Downssyndrom–menilitengradforenhelrekkeandrediagnoser.Forkjønnsbundnesykdommerhardetsjeldenelleraldriværtetstorttema,verkenfrapa‐sienter,pårørendeellerpolitikereatfosterdiagnostikkenkrenkerellersårerdennegruppen.DettekantydepåatdetikkestårdetsammepåspillvedNIPTforkjønns‐bundnesykdommersomvedNIPTfortrisomi21.

X‐bundetrecessivsykdomgårifamilier.Ulikttrisomiersomerspontantoppståtte,fin‐nesdetdaenbevissthetrundtsykdomogbærerstatusiendelavfamiliene.Tilbudetavfosterdiagnostikkretterseginnmotdissesomeroppmerksommepåsinbærerstatus,samtdesomalleredeharfåttetbarnmedkjønnsbundetsykdom.Detteerenlitenogavgrensetgruppe,menhvorrisikoenerhøy.MensNIPTvedDownssyndromogtrisomierutfordrerdetetablertealderskriterietifosterdiagnostikken,synesikkeettilbudavNIPTvedkjønnsbundnesykdommeråhanoenslikeeffekter.NIPTvilherprimærtbidramedenreduksjoniantalletinvasivetes‐terfordenneavgrensedegruppen,noesommåsiesåværeikvinnenesogfamilienesinteresse.Farenfor«rutinisering»avtesten,somvibeskrevsometsentraltanliggendeilitteraturenrundtNIPTogtrisomi‐testing,syneshellerikkelikestorsidenbærersta‐tusforkjønnsbundetsykdomsynesåmåtteinnebæreenheltannenrisikobevissthetenn«høyalder».Kjønnsbestemmelseavfosteret‐utilsiktedefølger

Denmestiøynefallendeetiskeutfordringenvedkjønnsbestemmelseavfosteret,synesåliggeinettoppdetteuttrykket.Kjønnsbestemmelseavfosteretkanhatoformål.Detenehandleromåidentifiserefosteretskjønnfordimanikkeønskerbarnmedenalvor‐ligarveligsykdom.Detandrehandleromåidentifiserefosteretskjønnfordimanikkeønskerbarnmed«feil»kjønn.Idennerapportenerdetselvsagtdetførstealternativetsomutredes.Detoharlitetilfelles,annetennatpåvisningavfosteretskjønnstårsen‐traltibeggeto.SomvibeskrevirapportenomNIPTogtrisomier(25),såkanmanseforsegatNIPTbidrartiløktforekomstavkjønnsbestemteaborterpåikke‐medisinskegrunner.DettekanskjevedatNIPTtasibruksomDTC‐test(directtoconsumer)medassistansefranorskeleger(foråforetablodprøven).Gravidekvinnerkandafåsvarpåhvilketkjønnbarnetharinnengrensenforselvbestemtabort,ogtreffedevalgdeselvmåtteønske.IngentingtyderpåatkjønnsbestemteabortervilskjeistoreantallietlikestiltlandsomNorge,menteknologiengjørdetnåmulig.SamtidigvilslikbrukavNIPTmedtankepåkjønnsbestemtabortav«sosiale»grunner,ikkeværeenaktuellbrukavdenneteknologieniNorge.Mangevilmeneatdenvillere‐presentereetmisbruk.Spørsmåleterdaomdenne«utilsiktede»brukenavtesten,blirmersannsynligdersomNIPTtilbysforkjønnsbestemmelseavfosteretmedtankepåarveligsykdom.ViharingengrunnertilåtrodetietlandsomNorge.Enrekketeknolo‐gierogtestersomhardensammedobbeltfunksjonen,eksempelvisPGD(preimplanta‐sjonsdiagnostikk),harblitttilbudtidetnorskehelsevesenettidligereutenatmanharkunnetpåviseenglidningfraden«akseptable»brukentilden«dårlige».Tilbudetfinnesriktignokuteiverden(påInternett),mennøyaktigdetsammetilbudetvileksistereuavhengigavommaniNorgevelgeråtilbyNIPTforkjønnsbundnesykdommerellerei.

Diskusjon

Hovedfunn

Hovedfunnenefradensystematiskeoppsummeringen

NIPTerentestsomkanbrukesforåidentifiserefosteretskjønnhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom.Ensystematiskoversiktfra2016(45)viserattes‐tensdiagnostiskenøyaktighetersværthøy(sensitivitet98,9%,spesifisitet99,6%,PPV99,6%,NPV98,8%).Tidspunktet(gestasjonsalder)fornårNIPTblirtatteravgjørendefortestensdiagnos‐tiskenøyaktighet.Menstestenssensitivitetførsvangerskapsuke7erlav,ersensitivite‐tenvedsluttenavførstetrimester(7‐12uke)tilsvarendehøysomvedbegynnelsenavannentrimester(13‐20uke).Prøvetakingfraogmed7.uke,nårdetertilstrekkeligmengdeavfosteretscfDNAimorensblod,vilderforgisikrereresultatennføruke7(31).Basertpåtestenssensitivitetogspesifisitet(45),inorskpopulasjonvil490av1000in‐vasivetestersomforetashosgravideunngåsdersomNIPTbrukesforåbestemmefos‐teretskjønnførhenvisningtilinvasivtesting.Tallettarikkehensyntilinkonklusiveprøver.Rapporteringavinkonklusiveprøvesvarpåtversavstudierermangelfull.Basertpådestudienesomharrapportertinkonklusiveprøveridefireidentifisertesystematiskeoversiktene(5;30;31;45),kanmananslåatinkonklusivesvarforekommervedrundt10‐20%avNIPT‐prøvene.Vedslikeprøvesvarkandengravidekvinnentilbysåtaennyblodprøveellerblihenvisttileninvasivtest.Hovedfunnenefradenhelseøkonomiskeevalueringen

Kostnadsanalysentilsierat21av50gravidevilunngåinvasivtestingperår.Nårtestenanalyseresvednorskesykehus,vilmerkostnadpergravidkvinnesomtestesværeca.3900norskekronersammenlignetmeddagenspraksis.Dettemedførermerkostnadpåca.9400norskekronerperunngåttinvasivtest.DentotaleårligemerkostnadenforhelsetjenestenvedåinnføreNIPTforpåvisningavfosteretskjønn,anslårvitil197000kroner.PågrunnavusikkerhetrundtprisentilNIPT,børresultatenetolkesmedforsik‐tighet.Usikkerhetenskyldesblantannetkostnaderiformavopplæring,etableringav

prosedyreogøktbemanning,samtenmuligakkrediteringavanalysen(48).Kostna‐denevedåsendeprøvenetilkommersielleaktøreriutlandetskillersegikkevesentligfra«in‐house»estimatet.

Kvalitetenpåforskningsresultatene

Kvalitetenpåforskningsresultateneomdiagnostisknøyaktighetfradesystema‐tiskeoppsummeringene

ViharidennemetodevurderingenvalgtårapportereresultaterfraoversiktentilMackieetal.fra2016(45),dadenneblevurderttilåværedenenesteavhøymetodiskkvalitetogdennyesteblantdefireidentifiserteoversiktene(5;30;31;45).Oversiktenomfattertilsammen60studierogresultaterfratotalt11179NIPT‐prøver.Samtligestudiererkohortstudiersomeretegnetstudiedesignvedevalueringavdiagnostisknøyaktighet.Kvalitetsvurderingenavstudiene,utførtavoversiktsforfattere,viseratri‐sikoenforsystematiskefeilerlavblantdeflesteavdisse,ogdermedblealle60studi‐eneinkludertianalysen.BasertpåvårGRADE‐vurdering(graderingavkvalitetenpådokumentasjonen),harvistortillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesi‐fisitetoppgittioversiktenliggernærde«sanne»verdiene.Mackieetal.(45)rapportereritilleggatdeutførteetoppdateringssøketteratanaly‐senevargjort,mensdeventetpåatoversiktenderesskullebligodkjentforpublika‐sjon.DettesøketidentifiserteytterligerekohortstudieromNIPTforkjønnsbestem‐melse,somtilsammenomfattetprøverfratotalt436gravidekvinner.Ifølgeoversikts‐forfatternevilleinklusjonavdissenyerestudierikkepåvirkethverkenoversiktensre‐sultaterellerkonklusjoner.Detreandreoversikteneviidentifiserteivårmetodevurde‐ring(5;30;31)viserogsåsammegoderesultaterfordiagnostisknøyaktighet.OversiktentilDevaneyetal.fra2011(31)somviharbruktforårapporteretestensdiagnostisknøyaktighetknyttettilgestasjonsalderogtypeanalyseprøve,inkludereralletyperstudiedesign.Oversiktenomfattertotalt57studierogprøverfra6541gra‐videkvinner,hvoravhenholdsvis30og52bleinkludertisubgruppeanalysene.Kvali‐tetsvurderingavstudiene,utførtavoversiktsforfatterne,visteatdetfanteskvalitetsfor‐skjeller,menpågrunnavatforskjelleneikkevarsignifikante,blealledatasettene/stu‐dieneinkludertianalysen.Vivurderteoversiktentilåhamiddelsmetodiskkvalitet.Ba‐sertpåvårGRADE‐vurdering(graderingavkvalitetenpådokumentasjonen),harvimo‐deratellerhøytillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetknyttettilgestasjonsalderogtypeanalyseprøveliggernærde«sanne»verdiene.

Resultatenesbetydningforpraksis

DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbestemmelseavfosteretersværthøy(45).ImplementeringavNIPTvilredusereantallinvasivetestersomforetasettersomkun

gravidesombærerguttefostrehenvisesvideretilinvasivtestingforåfåundersøktsyk‐domsallelet.Potensieltkanmanantaat42%avdeinvasivetestenesomutføresårlighosdennegruppengravideiNorge,vilkunneunngåsdersomNIPTbleinnført.StudierutførtilandhvorNIPTforkjønnsbestemmelseerinnførtperidagkangietvisstbildeavantallunngåtteinvasivetestervedbrukavNIPTienkliniskpraksis.EnstudiefraNederland(52),basertpå156gravidetestetiperioden2003‐2009,viseren41%reduksjonavinvasivetesterhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetsykdom,grunnetNIPT.EnlignendeundersøkelsefraStorbritannia(33),basertpå528gravidetestetiperioden2006‐2009,viserattotalt32,9%avgravidemedøktrisikoforkjønns‐bundetsykdom(inkluderthemofili)gjennomgikkinvasivtestingetterNIPT.Dettetil‐sierenreduksjonpå67,1%.HvorvidtdissetallenegjenspeilerantallunngåtteinvasivetesteridagenskliniskpraksissomomfatterrutinemessigbrukavNIPTsomdiagnos‐tisktestforkjønnsbestemmelse,erusikkert.Sammenlignetmedinvasivetester,kanNIPTtastidligereisvangerskapetogmedføreringenrisikoforaborteringavfosteret(29).Risikoenforspontanabortvedinvasivetes‐terharværtantattåvære0,5‐1,0%(22).VedeneventuellinnføringavNIPTsomendiagnostisktestforkjønnsbestemmelse,vilbortfallavrisikohoskvinnenogfosteretimidlertidgåpåbekostningavlittlaverediagnostisktreffsikkerhet.Feilaktigklassifiseringavjentefostresomguttefostre(falsktpositive)vilinnebæreatetliteantallgravidevilmåttegjennomgåunødvendiginvasivtesting.BortsettfraNIPT‐testen,vilforløpethosdissegravideprinsipieltikkeværenoeannerledesenndagenspraksis,hvorallegravideblirhenvistdirektetilinvasivtesting,uavhengigavfosteretskjønn.Foråredusereantallfalsktpositivesvar,anbefalesdetåutføreenultralydun‐dersøkelseførprøvetakingforåutelukkeflerlingesvangerskap(33)ogforåoppdagesåkalt«vanishing(male)twin»(34).Feilaktigklassifiseringavguttefostresomjentefostre(falsktnegative)vilderimotkunneføretilatmanikkeoppdagerriktigkjønnførsenereisvangerskapetellervedfødsel.Innføringavenekstraultralydundersøkelsehosgravidesomharfåttetnegativtprøvesvar,tilsvarendepraksiseniStorbritannia(38),kanbidratilåidentifisereslikefalsktnegativetilfeller.Foråunngåfalsktnegativetilfeller,erdetavgjørendeattestentaspåettidspunktderdetertilstrekkeligmengdeavfosteretscellefrieDNAimorensblodbane.Enultralydundersøkelseførprøvetakingvilbidratilåestimerenøyaktigsvangerskapsuke(33).Deteritilleggbehovforåutviklegodemetoderogkriterierforvalideringavnegativeresultater(31;52).GenetiskveiledningoggrundigdiskusjonmeddengravideogpartnereneranbefaltførNIPT(53).Foreldrebørinformeresomtestenstreffsikkerhetogombehovetforåtaennytest(ellereventuelteninvasivtest)dersomtestenskullereturneresmedetinkon‐klusivtsvar(33).Detkanogsåværehensiktsmessigågiinformasjonommuligeårsa‐kertilinkonklusivesvar.Foreksempel,erdenføtalefraksjonenavaltcellefrittDNAiblodetlaverehosovervektigekvinner,noesomkanøkesjansenforåmottaetinkon‐klusivtsvar(27;53).

Kjønnsbestemmelseavfosteretkanhatoformål.Detenehandleromåidentifiserefos‐teretskjønnfordimanikkeønskerbarnmedenalvorligarveligsykdom.Detandrehandleromåidentifiserefosteretskjønnfordimanikkeønskerbarnmed«feil»kjønn.Idennerapportenerdetdetførstealternativetsomutredes.Detoharlitetilfelles,annetennatpåvisningavfosteretskjønnstårsentraltibeggeto.UtfordringenmeddenlettetilgjengelighetenavNIPToverInternettertroligvesentligstørreidedeleravverdenhvorkjønnsbaserteaborterutføresavreligiøse,kulturelleellerpolitiskegrunner(54).Detvilneppeblienstorstrømavnorskegravidesomsøkerinformasjonomfosteretskjønnmedtankepååvurdereabort,menmulighetenertilstede.Detforegårogsåforskningpåbrukavurin(istedenforblod)vedNIPT.Forskningsre‐sultatenefradensystematiskeoversiktentilDevaneyetal.fra2011(31)viseraturin‐prøveforeløpigikkeerenaktuellanalysemetodevedNIPTpågrunnavtestensdårligediagnostiskenøyaktighet.Enprospektivkasus‐kontrollstudiefra2016(55)somharundersøktdiagnostisknøyaktighetvedbrukavurinprøveriulikegestasjonsalderhos160gravide,bekrefterdennekonklusjonen.Dersomurinimidlertidsenereskullevisesegåblienjevnbyrdiganalysemetodemedplasmaogserum,viletsliktfremskrittgjøretilgjengelighetentilNIPToverInternettendaletterefornorskegravideogbidraytterligeretiletiskeutfordringerknyttettilkjønnsbestemmelseavfosteret.Ivårkostnadsanalyseharvifulgtdengravideframtilavgjørelsenavfosteretskjønn.Kostnaderoghelseeffekterutoverdetteerikkeinkludertianalysen.Kostnaderknyttettileventuellebivirkningeravdeaktuelleprosedyrene,somspontanabortellerlekkasjeavfostervannerikkeinkludert,sidenslikehendelserersværtsjeldne(25).Vianserhelsetjenesteperspektivetsomdetmestrelevanteperspektivetforvårbestil‐ler‐BeslutningsforumiNyemetoder.Utoverdettevurdertevidemuligekostnadeneutenforhelsetjenestesomsværtlaveogderforneglisjerbare.PrisforNIPTforkjønnstestingerenavgjørendeparameterianalysen.Såvidtvivet,til‐byringenlaboratorieriNorgeensliktestidag.Prisensomerbruktianalyseneretes‐timatbasertpåopplysningerfraAvdelingformedisinskgenetikkfraOUS(18;48)foren«in‐house»test.Deterderforenvissusikkerhetknyttettilbådeprisenoggjennom‐førbarhetenavNIPTforkjønnstestinginorsksetting.Kostnaderforbundetmedeven‐tuelletableringavtilbudetiNorgeutgjørenvesentligandelavtotalprisenpertestdeførsteårene.Etteravskrivningstidenblirsannsynligviskostnaderperenkelttestla‐vere.Fagmiljøetpåpekeritilleggatdetkanværeutfordrendeåholdeentilstrekkeligkompetansemedkun50prøverårlig(48).

Kunnskapshull

Forskningsresultateneknyttettiltestensdiagnostisknøyaktighetforkjønnsbestem‐melseerrobuste.Viharderforikkegrunnlagtilåtroatnyestudiervilendrekonklusjo‐nenidennerapporten.

Konklusjon

NIPTerentestsomkanbrukesforåidentifiserefosteretskjønnigraviditetermedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom.DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbe‐stemmelseavfosteretersværthøy.Prøvetakingfraogmed7.svangerskapsuke,nårdetertilstrekkeligmengdeavfosteretscfDNAimorensblod,girsikrereresultatennprøvetakingføruke7.ImplementeringavNIPTvilpotensieltkunneredusere42%avinvasivetestersomforetashosdennegruppengravide,vedatkungravidekvinnersombærerguttefostrevilblihenvisttilinvasivtesting.Nårtestenanalyseresvednorskesykehus,vilmerkostnadpergravidkvinnesomtestesværeca.3900norskekronersammenlignetmeddagenspraksis.Dettemedførermer‐kostnadpåca.9400norskekronerperunngåttinvasivtest.Kostnadenevedåsendeprøvenetilkommersielleaktøreriutlandetskillersegikkevesentligfraestimatenevednorskesykehus.DentotaleårligemerkostnadenforhelsetjenestenvedåinnføreNIPTforpåvisningavfosteretskjønnfordenaktuellepopulasjonenavca.50gravide,anslårvitil197000norskekroner.

Referanser

1. Lovomhumanmedisinskbrukavbioteknologim.m.(bioteknologiloven).LOV‐2003‐12‐05‐100.

2. BraatenØ.PersonligkommunikasjonmedØivindBraaten,overlegevedAvdelingformedisinskgenetikk,OsloUniversitetssykehusHF.2016.

3. AkolekarR,BetaJ,PicciarelliG,OgilvieC,D'AntonioF.Procedure‐relatedriskofmiscarriagefollowingamniocentesisandchorionicvillussampling:asystematicreviewandmeta‐analysis.UltrasoundObstetGynecol2015;45(1):16‐26.

4. Bioteknologirådet.Fosterdiagnostikk:evalueringavbioteknologilovenkapittel4I:Evalueringavbioteknologiloven2014‐2015.Oslo:Bioteknologirådet;2015.Tilgjengeligfra:http://www.bioteknologiradet.no/filarkiv/2015/08/Evaluering‐av‐bioteknologiloven.pdf

5. WrightCF,WeiY,HigginsJP,SagooGS.Non‐invasiveprenataldiagnostictestaccuracyforfetalsexusingcell‐freeDNAareviewandmeta‐analysis.BMCResNotes2012;5(2):476.

6. HeibergA.Genetikk[nettside].ForeningenStorenorskeleksikon[oppdatert27.januar2016;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:https://sml.snl.no/genetikk

7. BairdPA,AndersonTW,NewcombeHB,LowryRB.Geneticdisordersinchildrenandyoungadults:apopulationstudy.AmJHumGenet1988;42(5):677‐93.

8. Fødte,2015[nettside].Statistisksentralbyrå[oppdatert9.mars2016;lest12.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.ssb.no/fodte/

9. AnnexstadEJ,Lund‐PetersenI,RasmussenM.Duchennemusculardystrophy.TidsskrNorLaegeforen2014;134(14):1361‐4.

10. AnnexstadE.Duchennemuskeldystrofi[nettside].Oslouniversitetssykehus[oppdatertAugust2013;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:http://www.oslo‐universitetssykehus.no/pasient/diagnoser‐og‐sykdommer/duchenne‐muskeldystrofi

11. Duchennesmuskeldystrofi[nettside].NorskHelseinformatikk[oppdatert2.desember2015;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:http://nhi.no/foreldre‐og‐barn/barn/sykdommer/duchennes‐muskeldystrofi‐7013.html?page=all

12. Hemofili[nettside].NorskHelseinformatikk[oppdatert2.januar2014;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:http://nhi.no/foreldre‐og‐barn/barn/sykdommer/blodersykdom‐hemofili‐1064.html?page=all

13. Senterforsjeldnediagnoser.HemofiliAogB‐alvorliggrad[nettside].Oslouniversitetssykehus[oppdatert3.oktober2013;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:http://sjeldnediagnoser.no/?k=sjeldnediagnoser/Hemofili%20alvorlig%20grad&aid=8549

14. Gedde‐DahlT.Humangenetikk[nettside].ForeningenStorenorskeleksikon[oppdatert1.juni2016;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:https://snl.no/human_genetikk

15. LimJH,ParkSY,RyuHM.Boyorgirl?theimplicationsofusingcell‐freefetalDNAtodecidefetalsex.ExpertReviewofObstetricsandGynecology2012;7(3):193‐5.

16. HaugenG,BlaasH,BraatenØ,SandeR.Prenataldiagnostikk.I:Veilederifødselshjelp2014.Norskgynekologiskforening;2014.Tilgjengeligfra:http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk‐gynekologisk‐forening/Veiledere/Veileder‐i‐fodselshjelp‐2014/Prenatal‐diagnostikk/

17. HougeG.PersonligkommunikasjonmedGunnarHouge,seksjonsoverlegevedSenterformedisinskgenetikk,HelseBergenHFHaukelanduniversitetssjukehus.2016.

18. RødningenO.PersonligkommunikasjonmedOlaugRødningen,overingeniør,KLMAvdelingformedisinskgenetikk,OsloUniversitetssykehusHF.2016.

19. ThyssenF.PersonligkommunikasjonmedFrancesThyssen,avdelingslederforMedisinskgenetiskavdeling,UniversitetssykehusetNord‐NorgeHF2016.

20. HaugenG.Morkakeprøve[nettside].Oslouniversitetssykehus[oppdatert28.februar2014lest23.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.oslo‐universitetssykehus.no/pasient/unders%C3%B8kelser/morkakepr%C3%B8ve

21. HaugenG.Fostervannsprøve[nettside].Oslouniversitetssykehus[oppdatert23.februar2014;lest23.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.oslo‐universitetssykehus.no/pasient/unders%C3%B8kelser/fostervannspr%C3%B8ve

22. TaborA,AlfirevicZ.Updateonprocedure‐relatedrisksforprenataldiagnosistechniques.FetalDiagnTher2010;27(1):1‐7.

23. TaborA,VestergaardCH,LidegaardO.Fetallossrateafterchorionicvillussamplingandamniocentesis:an11‐yearnationalregistrystudy.UltrasoundObstetGynecol2009;34(1):19‐24.

24. Arentz‐HansenH,BrurbergKG,KvammeMK,Stoinska‐SchneiderA,HofmannB,OrmstadSS,etal.Rhesustypingavfosterbasertpåblodprøvefrarhesusnegativegravide.Oslo:Nasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten;2014.RapportfraKunnskapssenteretnr25−2014.

25. JuvetLK,OrmstadSS,SchneiderAS,SolbergB,Arentz‐HansenH,KvammeMK,etal.Ikkeinvasivprenataltesting(NIPT)forpåvisningavtrisomi21,18og13.Oslo:Folkehelseinstituttet;2016.

26. IllanesS,DenbowM,KailasamC,FinningK,SoothillPW.Earlydetectionofcell‐freefetalDNAinmaternalplasma.EarlyHumDev2007;83(9):563‐6.

27. WangE,BateyA,StrubleC,MusciT,SongK,OliphantA.Gestationalageandmaternalweighteffectsonfetalcell‐freeDNAinmaternalplasma.PrenatDiagn2013;33(7):662‐6.

28. LoYM,ZhangJ,LeungTN,LauTK,ChangAM,HjelmNM.RapidclearanceoffetalDNAfrommaternalplasma.AmJHumGenet1999;64(1):218‐24.

29. ColmantC,Morin‐SurrocaM,FuchsF,FernandezH,SenatMV.Non‐invasiveprenataltestingforfetalsexdetermination:isultrasoundstillrelevant?EurJObstetGynecolReprodBiol2013;171(2):197‐204.

30. TheSwedishCouncilonHealthTechnologyAssessment.[AnalysisoffetalDNAinmaternalblood:non‐invasivefetaldiagnostictestsforbloodgroupandsexdetermination].Stockholm:SwedishCouncilonTechnologyAssessmentinHealthCare(SBU);2011.

31. DevaneySA,PalomakiGE,ScottJA,BianchiDW.Noninvasivefetalsexdeterminationusingcell‐freefetalDNA:asystematicreviewandmeta‐analysis.JAMA2011;306(6):627‐36.

32. AllyseM,MinearMA,BersonE,SridharS,RoteM,HungA,etal.Non‐invasiveprenataltesting:areviewofinternationalimplementationandchallenges.InternationalJournalofWomen'sHealth2015;7:113‐26.

33. HillM,FinningK,MartinP,HoggJ,MeaneyC,NorburyG,etal.Non‐invasiveprenataldeterminationoffetalsex:translatingresearchintoclinicalpractice.ClinGenet2011;80(1):68‐75.

34. WrightCF,BurtonH.Theuseofcell‐freefetalnucleicacidsinmaternalbloodfornon‐invasiveprenataldiagnosis.HumReprodUpdate2009;15(1):139‐51.

35. MackieA.Usingcell‐freefetalDNAasadiagnosticandscreeningtest:currentunderstandinganduncertainties.BJOG2016.

36. NIPDforfetalsexdetermination:aguideforpatientsandhealthcareprofessionals[nettside].GreatOrmondStreetHospitalforChildrenNHSFoundationTrust[oppdatert2014;lest23.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.rapid.nhs.uk/guides‐to‐nipd‐nipt/nipd‐for‐fetal‐sex‐determination/

37. AbouttheRAPIDproject:outcome[nettside].GreatOrmondStreetHospitalforChildrenNHSFoundationTrust[oppdatert2014;lest23.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.rapid.nhs.uk/about‐rapid/outcome/

38. BurtonH,Farndon,WestwoodJ,ChittyL.Cell‐freefetalDNAforfetalsexdeterminationinsex‐linkedgeneticdisorders:guidanceforcommissionersandpublichealth.PHGFoundation,RAPIDteamandtheNHSNationalGeneticsEducationandDevelopmentCentre(NGEDC);2012.Tilgjengeligfra:http://www.rapid.nhs.uk/wp‐content/uploads/2013/12/RAPID‐commissioning‐guide.pdf

39. HennemanL.PersonligkommunikasjonmedLidewijHenneman,AssociateProfessor,DepartmentofClinicalGenetics,sectionCommunityGenetics,EMGO+Institute,VUUniversityMedicalCenter,Nederland.2016.

40. BrotC.PersonligkommunikasjonmedChristineBrot,overlegevedSundhedsstyrelsen,Danmark.2016.

41. Saalasti‐KoskinenU.PersonligkommunikasjonmedUllaSaalasti‐Koskinen,forskervedTheNationalInstituteforHealthandWelfare(THL),Finland.2016.

42. LintamoL.PersonligkommunikasjonmedLauraLintamo,utredare,Statensberedningförmedicinskochsocialutvärdering(SBU),Sverige.2016.

43. FrybackDG,ThornburyJR.Theefficacyofdiagnosticimaging.MedDecisMaking1991;11(2):88‐94.

44. Nasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten.Slikoppsummererviforskning.HåndbokforNasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten.4.reviderteutg.Oslo:Nasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten;2015.

45. MackieFL,HemmingK,AllenS,MorrisRK,KilbyMD.Theaccuracyofcell‐freefetalDNA‐basednon‐invasiveprenataltestinginsingletonpregnancies:asystematicreviewandbivariatemeta‐analysis.BJOG2016.

46. Helsedirektoratet.Økonomiskevalueringavhelsetiltak–enveileder.Oslo:Helsedirektoratet;2012.IS‐1985.

47. Helsedirektoratet.RegelverkInnsatsstyrtfinansiering2016.Oslo:Helsedirektoratet;2016.IS‐2417.

48. ThorsenJ.PersonligkommunikasjonmedJimThorsen,enhetsleder,Enhetforgenerellgenetikk,Avdelingformedisinskgenetikk,OsloUniversitetssykehusHF.2016.

49. WilhelmsenLÅF.PersonligkommunikasjonmedLivÅseFloWilhelmsen,konstituertseksjonsleder,SeksjonforØkonomistyring,Haukelanduniversitetssjukehus.2016.

50. ChandlerN.PersonligkommunikasjonmedNatalieChandler,SeniorClinicalScientist,NEThamesRegionalGeneticsLaboratory,GreatOrmondStreetHospitalforChildrenNHSFoundationTrust,Storbritannia.2016.

51. QuickPack‐Ekspresstilutlandet[nettside].Posten[oppdatert2016;lest17.august2016].Tilgjengeligfra:http://www.posten.no/produkter‐og‐tjenester/pakker/quickpack‐kontant

52. SchefferPG,vanderSchootCE,Page‐ChristiaensGC,BossersB,vanErpF,deHaasM.Reliabilityoffetalsexdeterminationusingmaternalplasma.ObstetGynecol2010;115(1):117‐26.

53. IntroductiontoNIPD/NIPT:aguideforpatientsandhealthcareprofessionals[nettside].GreatOrmondStreetHospitalforChildrenNHSFoundationTrust[oppdatert2014;lest23.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.rapid.nhs.uk/guides‐to‐nipd‐nipt/introduction/

54. ChandrasekharanS,MinearMA,HungA,AllyseM.Noninvasiveprenataltestinggoesglobal.SciTranslMed2014;6(231):231fs15.

55. ShabanMM,SalahEldinNM,KandilHO,AlyHassanZ,RabieWA,ElgarfW,etal.MaternalurinarycellfreefetalDNAinrelationtogestationalage.MiddleEastFertilitySocietyJournalUnderpublisering2016.

Vedlegg

Vedlegg1.Ordlisteoverstatistiskeuttrykk

Falskpositivrate(FPrate)

Etukorrektpositivtfunn.Idiagnostisketester:enkonklusjonomatenpersonlideravensykdomellertilstandsomdettestesfor,mensdetteivirkelighetenikkeertilfellet.

Konfidensintervall(KI)

Statistiskuttrykkforfeilmarginfrafrekvensstatistikk.Detangirintervalletsommedenspesifisertsannsynlighet(vanligvis95%)inneholderden”sanne”verdienavvariabelenmanharmålt.Presisjonenpåresultatetangissomytterpunkteneforetintervall,f.eks.nårmanskriver10,5±0,5(95%KI),såbetyrdetteatmålingenvar10,5,ogatkonfidensintervalletstrekkersegfra10,0til11,0.Josmalereintervall,destostørrepresisjon.

Meta‐analyse Statistisketeknikkeriensystematiskoversiktforåintegrereresultateneavinkludertestudier.

Negativprediktivverdi(NPV)

Etmålpånyttenavenscreeningtest/diagnostisktest.Angirandelenavdemsomharetnegativttestresultatsomikkeharsykdommen.Kantolkessomsannsynlighetenforatetnegativttestresultaterkorrekt.Beregnesslik:NPV=antallmednegativttestresultatutensykdommen/antallmednegativttestresultat.

Negativlikelihoodra‐tio(LR‐)

Ratiosomangirsannsynlighetenforåfåetnegativttestresultatdersomensykdomellertilstandforeligger,iforholdtilåfåsammetestresultatdersomsykdomikkeforeligger.LR‐=(1‐sensitivitet)dividertmedspesifisitet.

NR Forkortelsefor«NotReported».Brukesnårinformasjonenikkeeroppgittideinkludertepublikasjonene.

Positivprediktivverdi(PPV)

Etmålpånyttenavenscreeningtest/diagnostisktest.Deterande‐lenavdesomharetpositivttestresultatsomharsykdommen,ogkantolkessomsannsynlighetenforatetpositivttestresultaterkorrekt.Verdienberegnesslik:PPV=antallmedpositivttestresul‐tatsomharsykdommen/antallmedpositivttestresultat.

Positivlikelihoodratio(LR+)

Ratiosomangirsannsynlighetenforåoppnåetpositivttestresul‐tatdersomensykdomellertilstandforeliggeriforholdtilåfåsammetestresultatdersomsykdomikkeforeligger.LR+=sensiti‐vitetdividertmed(1‐spesifisitet).

Prevalens Uttrykkforhvormangepersonermedengittsykdomsomfinnespåetgitttidspunktiengittbefolkning(ellerdefinertbefolknings‐gruppe,foreksempelgravidemellom20og30år).Eksempel:hvormangepersonerienbyharenspesiellsykdompåetgitttidspunkt.

Sensitivitet Etmålpåentestsevnetilkorrektåoppdagemenneskermedensykdom.Deterandelenavpersonermedsykdommensomfaktiskidentifiseresmedtesten.Beregnesslik:sensitivitet=antallmedsykdomsomharenpositivtest/antallmedsykdom.

Spesifisitet

Etmålpåentestsevnetilkorrektåidentifiseremenneskersomikkelideravensykdom.Deterandelenavpersonersomikkelideravsykdommen,somfaktiskidentifiseresmedtesten.Deterdetmotsatteavfalskpositivrate(FPR=1‐spesifisitet).Beregnesslik:spesifisitet=antallsomikkelideravsykdommenidentifisertviaennegativtest/antallsomikkelideravsykdommen.

Vedlegg2.Søkestrategi

Kontaktperson:LeneKristineJuvetSøk:SariSusannaOrmstad,oppdateringssøkv/ElisabetHafstad

Database:TheEUnetHTAPlannedandOngoingProjects(POP)databaseDato:27.05.2015Antalltreff:Søk1:0;Søk2:5;Søk3:0Søk1:Keywords:nipdnipt(kombinertmedOR)Søk2:Keywords:non‐invasiveprenatal(kombinertmedAND)Søk3:Keywords:noninvasiveprenatal(kombinertmedAND)Database:PROSPERODato:27.05.2015Antalltreff:Søk1:2;Søk2:3;Søk3:1

Søk1:nipd(Allfields)ORnipt(Allfields)

Søk2:non‐invasive(Allfields)ANDprenatal(Allfields)

Søk3:noninvasive(Allfields)ANDprenatal(Allfields)

Database:EpistemonikosDato:27.05.2015Antalltreff:110(Overview:2;Structuredsummary:17;Systematicreview:91)Kommentar:Søketbleavgrensettilpublikasjonsårene2010‐2015.

TitleORAbstract:nipdORniptOR(“non‐invasive”ANDprenatal)OR(noninvasive

ANDprenatal)

TitleORAbstract:(fetalANDdna)OR(foetalANDdna)OR(fetalAND“nucleicacid”)

OR(fetalAND“nucleicacids”)OR(foetalAND“nucleicacid”)OR(foetalAND“nucleic

acids”)ORffdnaORfdnaORcffdnaOR“cff‐dna”OR“cell‐freedna”

TitleORAbstract:((((maternalORpregnan*)AND(bloodORserumORplasma))OR

genotyp*ORgenogroup*ORtypingOR(geneticAND(test*ORscreening)))AND(fetal

ORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR

maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal))Database:TheCochraneLibrary:

CochraneDatabaseofSystematicReviews(CDSR),Issue5of12,May2015 DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects(DARE),Issue2of4,April2015 HealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA),Issue2of4,April2015

Dato:27.05.2015Antalltreff:106(CDSR:79;DARE:14;HTA:13)

1. (((nonnextinvasive)ornoninvasive)near/2prenatal)ornipdornipt:ti,ab,kw

(Wordvariationshavebeensearched)

2. MeSHdescriptor:[Cell‐FreeSystem]thistermonly

3. ((fetalorfoetal)near/6dna):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeensearched)

4. ((fetalorfoetal)next(nucleicnextacid*)):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeen

searched)

5. ffdnaorfdnaorcffdnaor(cffnextdna)or(cellnextfreenextdna):ti,ab,kw(Word

variationshavebeensearched)

6. #2or#3or#4or#5

7. (maternalnear/2(bloodorserumorplasma)):ti,ab,kw(Wordvariationshave

beensearched)

8. (pregnan*near/3(bloodorserumorplasma)):ti,ab,kw(Wordvariationshave

beensearched)

9. #7or#8

10. genotyp*orgenogroup*ortyping:ti,ab,kw(Wordvariationshavebeensearched)

11. (geneticnear/2(test*orscreening)):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeen

searched)

12. #10or#11

13. fetalorfoetalorfetus*orfoetus*orfetoorfetomaternalorfoetomaternalor

maternofetalormaternofoetalorprenatalorantenatal:ti,ab,kw(Wordvariations

havebeensearched)

14. #9and#13

15. #12and#13

16. #1or#6or#14or#15PublicationYearfrom2010to2015,inCochraneReviews

(ReviewsandProtocols),OtherReviewsandTechnologyAssessmentsDatabase:CRDdatabaser:

DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects(DARE) HealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA)

Dato:27.05.2015Antalltreff:45(DARE:23;HTA:22)

1. (nipdORniptOR(non‐invasiveNEAR2prenatal)OR(noninvasiveNEAR2

prenatal))

2. MeSHDESCRIPTORCell‐FreeSystem

3. ((fetalNEAR6dna)OR(foetalNEAR6dna)ORfetalnucleicacid*ORfoetalnucleic

acid*ORffdnaORfdnaORcffdnaORcff‐dnaORcell‐freedna)

4. #2OR#3

5. MeSHDESCRIPTORMaternalSerumScreeningTests

6. MeSHDESCRIPTORGenotypingTechniques

7. MeSHDESCRIPTORGenotype

8. MeSHDESCRIPTORGeneticTesting

9. ((maternalNEAR2(bloodORserumORplasma))OR(pregnan*NEAR3(bloodOR

serumORplasma))ORgenotyp*ORgenogroup*ORtypingOR(geneticNEAR2

(test*ORscreening)))

10. #5OR#6OR#7OR#8OR#9

11. MeSHDESCRIPTORMaternal‐FetalExchange

12. MeSHDESCRIPTORFetomaternalTransfusion

13. MeSHDESCRIPTORFetalBlood

14. MeSHDESCRIPTORFetus

15. MeSHDESCRIPTORPrenatalDiagnosis

16. MeSHDESCRIPTORPrenatalCare

17. (fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR

maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal)

18. #11OR#12OR#13OR#14OR#15OR#16OR#17

19. #10AND#18

20. #1OR#4OR#19

21. (#1OR#4OR#19)INDARE,HTAFROM2010TO2015

Database:OvidMEDLINE(R)In‐Process&OtherNon‐IndexedCitations,OvidMED‐LINE(R)Daily,OvidMEDLINE(R)andOvidOLDMEDLINE(R)1946toPresent(MayWeek32015;May26,2015)Dato:27.05.2015Antalltreff:127

1. (nipdornipt).tw.

2. ((non‐invasiveornoninvasive)adj2prenatal).tw.

3. 1or2

4. Cell‐FreeSystem/

5. ((fetalorfoetal)adj6dna).tw.

6. ((fetalorfoetal)adjnucleicacid*).tw.

7. (ffdnaorfdnaorcffdnaorcff‐dnaorcell‐freedna).tw.

8. 4or5or6or7

9. MaternalSerumScreeningTests/

10. (maternaladj2(bloodorserumorplasma)).tw.

11. (pregnan*adj3(bloodorserumorplasma)).tw.

12. 9or10or11

13. Genotype/orGenotypingTechniques/orGeneticTesting/

14. (genotyp*orgenogroup*ortyping).tw.

15. (geneticadj2(test*orscreening)).tw.

16. 13or14or15

17. Maternalfetalexchange/orFetomaternalTransfusion/orFetalBlood/orFetus/

orPrenatalDiagnosis/orPrenatalCare/

18. (fetalorfoetalorfetus*orfoetus*orfeto).tw.

19. (fetomaternalorfoetomaternalormaternofetalormaternofoetal).tw.

20. (prenatalorantenatal).tw.

21. 17or18or19or20

22. 12and21

23. 16and21

24. 3or8or22or23

25. "2010".yr.

26. "2011".yr.

27. "2012".yr.

28. "2013".yr.

29. "2014".yr.

30. "2015".yr.

31. 25or26or27or28or29or30

32. 24and31

33. ((systematic*adj2review*)ormeta‐anal*).mp.or(review.mp.and(pubmedor

medline).ab.)or((systematic*ordatabase*orliterature)adj2search*).mp.

34. 32and33Database:OvidEmbase1974to2015May26Dato:27.05.2015Antalltreff:235

1. noninvasiveprenataldiagnosis/

2. (nipdornipt).tw.

3. ((non‐invasiveornoninvasive)adj2prenatal).tw.

4. 1or2or3

5. noninvasiveprocedure/ornoninvasivemeasurement/

6. prenatal.tw.

7. 5and6

8. 4or7

9. cellfreesystem/orcellfreefetaldna/

10. ((fetalorfoetal)adj6dna).tw.

11. ((fetalorfoetal)adjnucleicacid*).tw.

12. (ffdnaorfdnaorcffdnaorcff‐dnaorcell‐freedna).tw.

13. 9or10or11or12

14. maternalserumscreeningtest/ormaternalblood/ormaternalplasma/or

maternalserum/

15. (maternaladj2(bloodorserumorplasma)).tw.

16. (pregnan*adj3(bloodorserumorplasma)).tw.

17. 14or15or16

18. genotype/orgenotypingtechnique/orgeneticscreening/

19. (genotyp*orgenogroup*ortyping).tw.

20. (geneticadj2(test*orscreening)).tw.

21. 18or19or20

22. fetomaternaltransfusion/orfetusblood/orfetusbloodsampling/orfetus/or

prenataldiagnosis/orprenatalcare/orprenatalscreening/

23. (fetalorfoetalorfetus*orfoetus*orfeto).tw.

24. (fetomaternalorfoetomaternalormaternofetalormaternofoetal).tw.

25. (prenatalorantenatal).tw.

26. 22or23or24or25

27. 17and26

28. 21and26

29. 8or13or27or28

30. "2010".yr.

31. "2011".yr.

32. "2012".yr.

33. "2013".yr.

34. "2014".yr.

35. "2015".yr.

36. 30or31or32or33or34or35

37. 29and36

38. ((systematic*adj2review*)ormeta‐anal*).mp.or(review.mp.and(pubmedor

medline).ab.)or((systematic*ordatabase*orliterature)adj2search*).mp.

39. 37and38Database:PubMedDato:27.05.2015Antalltreff:13Kommentar:SøketiPubMedblebegrensettilpublikasjonersomer«Epubaheadofprint»foråfangeoppdeallernyestepublikasjonenesomikkevarinkludertiOvidMEDLINEpåsøketidspunktet.

systematic[sb]AND(((((non‐invasiveANDprenatal)OR(noninvasiveANDprenatal)

ORnipdORnipt)OR(((fetalORfoetal)AND(dnaORnucleicacid*))OR(ffdnaORfdna

ORcffdnaORcff‐dnaORcell‐freedna))OR(((maternalORpregnan*)AND(bloodOR

plasmaORserum))AND(fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternal

ORfoetomaternalORmaternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal))OR

(((genotyp*ORgenogroup*ORtyping)OR(geneticAND(test*ORscreening)))AND

(fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR

maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal)))ANDpubsta‐

tusaheadofprint))Resultaterfraoppdateringssøket05.02.2016:Database Antalltreff

TheEUnetHTAPlannedandOngoingProjects(POP)database

Søk1:2;Søk2:4;Søk3:1

PROSPERO Søk1:4;Søk2:6;Søk3:1

Epistemonikos 42(BroadSynthesis:2;Structuredsum‐mary:0;Systematicreview:40)

CochraneLibrary: 82(CDSR:82;DARE:0;HTA:0)

CDSR:Issue2of12,February2016DARE:Issue2of4,April2015HTA:Issue1of4,January2016

CRDdatabaser:DAREogHTA 4(DARE:0;HTA:4)

OvidMEDLINE(R)In‐Process&OtherNon‐IndexedCitations,OvidMED‐LINE(R)Daily,OvidMEDLINE(R)andOvidOLDMEDLINE(R)1946toPresent(JanuaryWeek42016;Feb04,2016)

OvidEmbase1974to2016February04 49

PubMed 11

Totalt 241Detaljerrundthvordandeopprinneligesøkestrategienebleoppdatert(tidsavgrens‐ninger)kanfåsvedåkontakteprosjektlederen.

Vedlegg3.Sjekklisteforsystematiskeoversikter

Sjekkliste for systematiske oversikter* Ja Uklart Nei

1 Beskriver forfatterne klart hvilke metoder de brukte for å finne primærstudiene?

Kommentar

2 Ble det utført et tilfredsstillende litteratursøk? (bruk hjelpespørsmål på neste side for å besvare dette spørsmålet)

Kommentar

3 Beskriver forfatterne hvilke kriterier som ble brukt for å bestemme hvilke studier som skulle inkluderes (studiedesign, deltakere, tiltak, ev. endepunkter)?

Kommentar

4 Ble det sikret mot systematiske skjevheter (bias) ved seleksjon av studier (eksplisitte seleksjonskriterier brukt, vurdering gjort av flere personer uavhengig av hverandre)?

Kommentar

5 Er det klart beskrevet et sett av kriterier for å vurdere intern validitet?

Kommentar

6 Er validiteten til studiene vurdert (enten ved inklusjon av primærstudier eller i analysen av primærstudier) ved bruk av relevante kriterier?

Kommentar

7 Er metodene som ble brukt da resultatene ble sammenfattet, klart beskrevet?

Kommentar

8 Ble resultatene fra studiene sammenfattet på forsvarlig måte?

Kommentar

9 Er forfatternes konklusjoner støttet av data og/eller analysen som er rapportert i oversikten?

Kommentar

10 Hvordan vil du rangere den vitenskapelige kvaliteten i denne oversikten?

Kommentar

*Basert på EPOC Checklist for Refereeing Protocols for Reviews. EPOC, Effective Practice and Organisation of Care group, Guide for review authors. www.epoc.cochrane.org

Vedlegg4.Ekskludertepublikasjoner

Referanse Eksklusjonsgrunn

Allahbadia 2015 Lederartikkel

Lim et al. 2012 Lederartikkel

Vedlegg5.Kjennetegnveddeinkluderteoversiktene

Referanse Tittel Antall inkluderte studier

Antall tester utført (antall gravide testet)

Rapporterte ut‐fall

Devaney 2011 (31)

Noninvasive fetal sex determination using cell‐free fetal DNA: a systematic review and meta‐analysis

57 studier; Alle typer studie‐design; Studier av både høy, middels og lav kvalitet ble in‐kludert, da det ikke fantes signifi‐kante forskjeller mellom disse.

(6541) Diagnostisk nøy‐aktighet (sensiti‐vitet, spesifisitet, diagnostisk odds ratio, positive og negative predik‐tive verdier); Inkonklusive prø‐ver Subgruppeanaly‐ser på: gesta‐sjonsalder, type analyseprøve, testmetode, ge‐netiske markører og publikasjonsår

Mackie 2016 (45)

The accuracy of cell‐free fetal DNA‐based non‐invasive prena‐tal testing in single‐ton pregnancies: a systematic review and bivariate meta‐analysis

60 studier; Kohortstudier; Kvalitetsvurdering av studiene foretatt av oversiktsforfattere viste at risikoen for systematiske feil var lav blant de fleste av disse.

11 179 Diagnostisk nøy‐aktighet (sensiti‐vitet, spesifisitet, falskt positive og negative, dia‐gnostisk odds ra‐tio, positiv og ne‐gativ likelihood ratio); Inkonklusive prø‐ver Subgruppea‐nalyse på: test‐metode

SBU 2011 (30)

Analys av foster‐DNA i kvinnans blod: icke‐invasiv forsterdiagnostik för blodgrupps‐ eller könsbestämning

3 studier; Alle typer studie‐design; Kun studier av høy eller moderat kva‐litet ble inkludert.

(1 109) Diagnostisk nøy‐aktighet (sensiti‐vitet og spesifisi‐tet) Inkonklusive prø‐ver Ingen subgrup‐peanalyser

Wright 2012 (5)

Non‐invasive prenatal diagnostic test accuracy for fetal sex using cell‐free DNA: a review and meta‐analysis

90 studier; Alle typer studie‐design; Ingen kvalitetsvur‐dering av studiene foretatt av over‐siktsforfatterne.

10 587 (9 965)

Diagnostisk nøy‐aktighet (sensiti‐vitet og spesifisi‐tet) Inkonklusive prø‐ver Subgruppea‐nalyse på: gesta‐sjonsalder, type analyseprøve, testmetode, ge‐netiske markø‐rer, blodprøvevo‐lum og publika‐sjonsår

Vedlegg6.GraderingavkvalitetenavdokumentasjonenmedGRADE

Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (45) - based on prevalence data from Mackie et al. (45)

Sensitivity 0.99 (95% CI: 0.98 to 0.99)

Specificity 1.00 (95% CI: 0.99 to 1.00)

Pre-va-len-ces

Outcome № of stu-dies (№ of

tests)

Study de-sign

Factors that may decrease quality of evi-dence

Effect per 1000 pa-

tients tested Test accu-

racy QoE Risk

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

pre-test probability

of 53%

True posi-tives (male fetus correctly classified as male)

60 studies (11179 tests)

cohort & case-con-trol type studies

not se-rious

none 1 524 (519 to 527)

⨁⨁⨁⨁

False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)

6 (3 to 11)

True nega-tives (female fe-tus correctly classified as female)

not se-rious

none 1 468 (465 to 469)

⨁⨁⨁⨁

False posi-tives (female fe-tus incor-rectly classi-fied as male)

2 (1 to 5)

1. Publication bias was not investigated in the systematic review.

Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (45) - based on Norwegian prevalence data from 2015 (8)

Pre-va-len-ces

Outcome № of stu-dies (№ of

tests)

Study de-sign

Effect per 1 000 pa-

racy QoE Risk

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

pre-test probability of 51.4%

not se-rious

none 1 508 (504 to 511)

⨁⨁⨁⨁

6 (3 to 10)

not se-rious

none 1 484 (481 to 485)

⨁⨁⨁⨁

2 (1 to 5)

Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)

Pre-va-len-ces

Outcome

№ of studies (№ of

datasets)

Study design

Effect per 1000 pa-

racy QoE Risk

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

of 53%

52 stu-dies (68 datasets)

cross-sec-tional (cohort type accu-racy study)

not se-rious

none 1 506 (502 to 509)

⨁⨁⨁⨁

24 (21 to 28)

52 stu-dies (68 datasets)

cross-sec-tional (cohort type accu-racy study)

not se-rious

none 1 463 (461 to 465)

⨁⨁⨁⨁

7 (5 to 9)

Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women (gestational age <7 weeks) carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)

Pre-va-len-ces

Outcome № of data-sets

Study design

Factors that may decrease quality of evidence

Effect per 1000 pa-

tients tested

Test ac-curacy QoE Risk

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

of 53%

True posi-tives (male fetus correctly clas-sified as male)

4 da-tasets

cross-sec-tional (cohort type accuracy study)

not se-rious

se-rious 1

none 2 395 (345 to 437)

⨁⨁⨁◯

MODE-RATE

135 (93 to 185)

True nega-tives (female fetus correctly clas-sified as fe-male)

4 da-tasets

not se-rious

se-rious 1

none 2 466 (447 to 470)

⨁⨁⨁◯

MODE-RATE

False posi-tives (female fetus incorrectly classified as male)

4 (0 to 23)

1. Wide confidence interval 2. Publication bias was not investigated in the systematic review.

Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women (gestational age 7-12 weeks) carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)

Pre-va-len-ces

Study design

Effect per 1000 pa-

racy QoE Risk

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

of 53%

21 data-sets

not se-rious

none 1 502 (493 to 510)

⨁⨁⨁⨁

28 (20 to 37)

True nega-tives (female fetus correctly classified as female)

21 data-sets

not se-rious

none 1 465 (461 to 468)

⨁⨁⨁⨁

5 (2 to 9)

Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women (gestational age 13-20 weeks) carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)

Pre-va-len-ces

Study design

Effect per 1000 pa-

racy QoE Risk

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

of 53%

16 data-sets

not se-rious

none 1 506 (496 to 515)

⨁⨁⨁⨁

24 (15 to 34)

16 data-sets

not se-rious

none 1 466 (458 to 469)

⨁⨁⨁⨁

4 (1 to 12)

Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women (gestational age >20 weeks) carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)

Pre-va-len-ces

Study design

Effect per 1000 pa-

racy QoE Risk

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

of 53%

8 da-tasets

not se-rious

none 1 525 (518 to 528)

⨁⨁⨁⨁

5 (2 to 12)

8 da-tasets

not se-rious

none 1 468 (463 to 470)

⨁⨁⨁⨁

2 (0 to 7)

Question: Should NIPT based on maternal plasma sample be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)

Pre-va-len-ces

Study design

Effect per 1000 pa-

racy QoE Risk

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

of 53%

55 data-sets

not se-rious

none 1 507 (502 to 510)

⨁⨁⨁⨁

23 (20 to 28)

55 data-sets

not se-rious

none 1 464 (462 to 466)

⨁⨁⨁⨁

6 (4 to 8)

Question: Should NIPT based on maternal serum sample be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)

Pre-va-len-ces

Study design

Effect per 1000 pa-

racy QoE Risk

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

of 53%

11 data-sets

not se-rious

none 1 512 (502 to 519)

⨁⨁⨁⨁

18 (11 to 28)

11 data-sets

not se-rious

none 1 462 (452 to 467)

⨁⨁⨁⨁

8 (3 to 18)

Question: Should NIPT based on maternal whole blood sample be used to diagnose fetal sex in preg-nant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)

Pre-va-len-ces

Study design

Effect per 1000 pa-

tients tested

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

of 53%

2 da-tasets

not se-rious

se-rious 1

none 2 454 (414 to 485)

⨁⨁⨁◯

MODE-RATE

76 (45 to 116)

2 da-tasets

not se-rious

se-rious 1

none 2 434 (391 to 458)

⨁⨁⨁◯

MODE-RATE

36 (12 to 79)

Question: Should NIPT based on maternal urine sample be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)

Pre-va-len-ces

Study design

Effect per 1000 pa-

tients tested

of bias

In-directness

Incon-sis-

Im-preci-sion

Publi-cation bias

of 53%

4 da-tasets

not se-rious

se-rious 1

none 2 219 (191 to 249)

⨁⨁⨁◯

MODE-RATE

311 (281 to 339)

4 da-tasets

not se-rious

se-rious 1

none 2 441 (422 to 454)

⨁⨁⨁◯

MODE-RATE

29 (16 to 48)

www.fhi.no

Utgitt av FolkehelseinstituttetDesember 2016Postboks 4404 NydalenNO-0403 OsloTelefon: 21 07 70 00Rapporten lastes ned gratis fra Folkehelseinstituttets nettsider www.fhi.no

ikke-invasiv prenatal testing (nipt) for kjønnsbestemmelse ... · fosterdiagnostikk i norge 20...

Documents

microsoft nipt aan leiding op gebied unified communications

nipt - beshg 2014

control prenatal

cybertesis.unmsm.edu.pecybertesis.unmsm.edu.pe/bitstream/cybertesis/1771/1/munares_go.pdf ·...

sis prenatal

ikke invasiv prenatal testing (nipt) for påvisning av...

bÁo cÁo triỂn khai nipt – illumina báo cáo về...

nipt para aneuploidías en alto o bajo riesgo? de...

chi può sottoporsi al test nipt?

nipt u-kursus i føtalmedicin...

snp- sekvenēšanābalstīts nipt jaunas iespējas · snp-...

nipt(non invasive prenatal testing) analytics 이승배

screening för kromosomavvikelse kub, nipt€¦ ·...

prenatal (presentación)

control prenatal

atención prenatal

1 passive angriffe... invasiv. 2 pa mittels mikroprobing

desarrollo prenatal

beatmungspatienten - kbv · in deutschland werden immer...

rekommendationer placenta previa och invasiv...