Điều trị nhiễm khuẩn gram âm Đa kháng thuốc: những tiếp...
Post on 10-Jan-2020
2 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Điều Trị Nhiễm Khuẩn Gram âm Đa Kháng Thuốc:
Những tiếp cận mới
Treatment of Multi Drug Resistant Gram negative:
New approaches
BV Tâm Đức 5-6/10/2019
PGS.TS. Trân Quang Binh
Đề kháng Kháng Sinh
(Antimicrobial Resistance - AMR)
Vấn đề toàn thế giới với những hậu quả
nghiêm trọng về lâm sàng và kinh tế
Tăng bệnh suất và tử suất
Nằm viện kéo dài
Tăng chi phí điều trị
Các KS hiệu quả không có sẵn để điều trị
những bệnh nhân nặng trong tương lai theo
IDSA
MDROs - “ESCAPE”
IDSA = Infectious Diseases Society of America.
Adapted from Barlow G, Nathwani D. Postgrad Med J. 2005;81:680–692; Cunha BA. P&T. 2003;28:524–527; Infectious Diseases Society of America (IDSA).
Available at http://www.idsociety.org/badbugsnodrugs.html. Accessed August 2007; Cosgrove SE, et al. Arch Intern Med. 2002;162:185–190.
Nhiễm khuẩn bệnh viện với MDR GNB:
ưu tiên xác định theo CDC/WHO
ESKAPE pathogens: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter spp[3]
CDC: Drug-Resistant Gram-Negative Bacterial
Infection Threats[1]
Threat
Level Infection
Urgent Carbapenem-resistant
Enterobacteriaceae* (CRE)
Serious
ESBL-producing Enterobacteriaceae
Multidrug-resistant Acinetobacter
Multidrug-resistant Pseudomonas
aeruginosa
*Includes Escherichia coli, Klebsiella spp.
WHO: Gram-Negative Bacteria on Priority
Pathogens List for R&D of New Antibiotics[2]
Priority
Level Infection
Critical
Carbapenem-resistant,
ESBL-producing
Enterobacteriaceae
Carbapenem-resistant
Acinetobacter baumannii
Carbapenem-resistant
Pseudomonas aeruginosa
Carbapenems thường là điều trị hiệu quả sau cùng
cho MDR Enterobacteriaceae
Exner M, et al. GMS Hyg Infect Control. 2017;12:Doc05.
Wild-type Gram-negative bacteria
Broad-spectrum antibiotics
(eg, ampicillin)
Extended-spectrum β-lactamase
(ESBL)–producing bacteria
(eg, AmpC, CTX-M; class A/C)
β-lactamase–producing bacteria
(eg, TEM, SHV; class A)
β-lactamase inhibitors,
cephalosporins
Carbapenems
Carbapenemase-producing/
carbapenem-resistant bacteria (Xem bảng)
Polymyxins, các KS mới ?
The “Big 5” Carbapenemases
Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)
Imipenemase metallo-β-lactamase (IMP)
New Delhi metallo-β-lactamase (NDM)
Verona integron-encoded metallo-β-lactamase
(VIM)
Oxacillin carbapenemases (OXA-48)
Quan niệm về đề kháng Carbapenem của GNB
Carbapenemase producing Non-carbapenemase producing
Class A eg, KPC
Class B (metallo-b-lactamases) eg, NDM, VIM
Class D eg, OXA-48
High-level resistance Low-level resistance
b-lactamases
↑Efflux ↓Permeability
Multifactorial
Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria
Nhiễm MDR GNB liên quan đến tăng tỉ lệ tử vong
Phân tích của 9 NC đánh giá TV của NK Enterobacteriaceae kháng carbapenem vs nhạy cảm
thấy tăng nguy cơ tử vong với CRE (N = 985; RR: 2.05; 95% CI: 1.56-2.69)[2]
Các NC thường ghi nhận tỉ lệ TV 30% hoặc lớn hơn trên BN nhiễm CRE[2-4]
1. CDC. Antibiotic Resistance Threats. 2013. 2. Falagas ME, et al. Emerg Infect Dis. 2014;20:1170-1175.
3. Connolly LE, et al. ASM 2017. 4. Patel TS, et al. J Clin Microbiol. 2015;53:201-205.
Infection Estimated Annual Deaths, n
CRE 610
ESBL-producing Enterobacteriaceae 1700
MDR Acinetobacter 500
MDR P aeruginosa 440
CDC Mortality Estimates, 2013[1]
GIẢI PHÁP NÀO CHO ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN
GRAM ÂM ĐA KHÁNG (MDR GNB)?
1. Ngăn ngừa nhiễm khuẩn và ngăn ngừa sự lây lan của VK kháng thuốc
(Thực hành kiểm soát nhiễm khuẩn)
2. Giám sát, theo dõi vi khuẩn kháng thuốc
3. AMS: cải thiện việc sử dụng thuốc KS.
4. Nghiên cứu phát triển KS mới và phát triển các XN chẩn đoán mới phát
hiện VK kháng thuốc
7
Giải pháp cốt lõi để chống nhiễm khuẩn MDR GNB
Tiếp cận mới (new approaches)
Các xét nghiệm chẩn đoán nhanh
tác nhân gây bệnh.
Cá thể hóa trị liệu NK đa kháng
Tối ưu hóa KS điều trị
Y học chinh xác (Precision Medicine) và
Mục tiêu điều trị kháng sinh
Mục tiêu Rx:
Kê đơn KS đúng với các tác nhân gây bệnh cho BN và tránh tổn hại phụ cận
Y học chinh xác:
Rx KS thích hợp Rx theo kinh nghiệm Xác định nhanh tác nhân gây
bệnh (Rapid Identification Pathogen)
Xác định tiềm năng Susceptible (“S”) v. MIC
Tối ưu sớm Rx Đúng thuốc (“S”) & tăng cường tiếp xúc biểu đồ dược
lực vs. TD thuốc Rx (TDM)
Tối ưu sớm Rx Xác định các men kháng thuốc (Enzymology)
Các test chẩn đoán nhanh Có thể xác định VK trong ngày N1 giúp đạt tối ưu hiệu quả điều trị so với các
phương pháp qui ước; 1-3 ngày trong một vài NC [1,2]
Liên quan đến giảm TV và giảm thời gian nằm viện và chi phí điều trị, đặc biệt khi
kết hợp với quản lý kháng sinh hiệu quả
Nhiều xét nghiệm đã được FDA chấp thuận và làm rõ : MALDI-TOF, DNA
microarray, NGS, FISH-based và PCR-based assays
Kết quả phân loại Gene rất hữu ích nhưng cần theo dõi với dữ liệu về độ nhạy cảm
của kháng sinh để tránh điều trị sai
Sự hiện diện hoặc vắng mặt của gene không luôn luôn tương đương với kháng
thuốc hoặc nhạy cảm [3]
Các test chẩn đoán nhanh không có nghĩa thay thế các phương pháp kinh điển
mà chỉ bổ sung thêm
1. Bauer KA, et al. Clin Infect Dis. 2014;59:S134-S145. 2. Pogue JM, et al. Clin Microbiol Infect. 2015;21:302-312. 3. Evans S, et al. IDWeek 2016. Abstract 2050.
Sử dụng và biện luận mCIM Test mCIM Test [Modified Carbapenem Inactivation Method] trên cơ sở của thủy phân
(hydrolysis), có thể dùng để phát hiện sự hiện diện hay vắng mặt của carbapenemases
Lợi ich
• Thực hiện được ở hâu hết các labs
• Chi phi thuốc thử thấp
Nguồn tiềm năng cho các trường hợp kết quả mơ hồ hoặc sai
• Thực hiện, qui trình xét nghiệm nhiều bước
• 24h, cần ủ qua đêm
• Biện luận chủ quan thấp [zone vs. color]
• mCIM không thể phân biệt giữa các loại carbapenemases
• Nhạy cảm tốt với Ambler class A, B, D của Enterobacteriaceae
• Độ nhạy kém với carbapenemases của Acinetobacter
• Kết quả phải được thông báo ngay đến các BS lâm sàng và đơn vị kiểm soát NK
Các xét nghiệm phân tử cho Carbapenemase Test Name/
MFG
Mẫu chấp nhận Lợi điểm chinh Bất lợi
FilmArray®
BCID Panel
Biofire Dx
Cấy Máu Tại Mỹ, phát hiện hâu hết tỷ lệ
toàn bộ CP – KPC
Panel gồm 27 mục tiêu cho phần
lớn các nguyên nhân thường gặp
của NK huyết
Không phát hiện được NDM, VIM,
OXA-48, IMP
Không đem lại chi phí hiệu quả
trong phát hiện carbapenemase và
dùng thường qui
Giới hạn số mẫu đưa vào
Verigene®
System
Nanospher,
Inc.
Cấy Máu Panel đầy đù phát hiện hâu hết
carbapenemases thường gặp và
CTX-M ESBL
Giới hạn số mẫu đưa vào
Không đem lại chi phí hiệu quả
trong dùng thường qui
Xpert®
CarbaR
Cepheid, Inc.
Các phân lập kháng
thuốc cấy từ máu,
nước tiểu, đàm, que
ngoáy trực tràng,
quanh trực tràng
Direct Phát hiện trực
tiếp từ những que ngoáy
trực tràng, quanh trực
tràng
Nhanh – Cho kết quả sau 48 phút
Panel gồm – 91 gene mục tiêu cho
các VK sinh carbapenemase, ghi
nhận như 5 họ gene - KPC, NDM,
VIM, IMP, OXA-48
Chi phí cao hơn cấy / các phương
pháp kiểu hình.
Đặc hiệu cho carbapenemases
Không phát hiện được ESBLs
http://jac.oxfordjournals.org/content/early/2014/03/26/jac.dku083.full.pdf
For In Vitro Diagnostic Use
Cá thể hóa trị liệu NK đa kháng: Tối ưu PK/PD
Tối ưu liều để hiệu quả KS tối ưu liên quan đến PD profiles, ví dụ:
KS phụ thuộc nồng độ (eg, aminoglycosides): mục tiêu đạt nồng độ tối đa với Cmax/MIC
or AUC0-24/MIC là thông số chính của PD
KS phụ thuộc thời gian (eg, carbapenems, β-lactams): mục tiêu đat thời gian tiếp xúc tối
đa với f T>MIC là thông số chính của PD
TD nồng độ các thuốc đặc biệt giúp duy trì mức an toàn và hiệu quả [1]
Các chiến lược đặc biệt:
Truyền kéo dài: có thể xem xét để đạt hiệu quả tối đa với các thuốc phụ thuộc thời gian,
đặc biệt với các β-lactams, khi có MIC cao
Theo dõi thuốc điều trị (TDM): đánh giá nồng độ KS với kết quả là chỉnh liều đạt được
nồng độ mục tiêu ổn định; có thể dùng để kiểm soát PK kháng sinh thay đổi và có thể có
ích để tối đa hiệu quả, phòng ngừa độc tính do tăng cao tiếp xúc với thuốc (vd, TDM
được khuyến cáo cho plazomicin ở BN có CrCl 15 to < 90 mL/min để duy trì nồng độ
trũng huyết tương đặc hiệu
Roberts JA, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012;73:27-36. Lal A, et al. Infect Chemother. 2016;48:81-90. Plazomicin [package insert]. June 2018.
Tối ưu kết quả kháng sinh ở BN nhiễm MDR-GNB
Dự đoán thay đổi về biểu đồ dược động (i.e., ↑CL, ↑Vd)
Phenotypic profile (biết MIC) Tối ưu PD
Liều dung nạp cao
Thay đổi cách truyền (i.e., kéo dài hoặc liên tục)
TD nồng độ thuốc điều trị nếu được (Therapeutic drug monitoring)
Genotypic profile Y học chính xác
Khác biệt về enzyme Điều trị xác định
Do có khác biệt về nguồn gốc & phức tạp của vật chủ / kháng thuốc
Có thể cần các cách điều trị mới với các phác đồ phối hợp
Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm cho bệnh nhân nặng:
những điêm cân cân nhắc
Điều trị phối hợp kháng sinh
Lợi điểm
Đạt được đích tối ưu PK/PD liên quan, phổ kháng khuẩn rộng hơn
Đạt tối đa hiệu quả trị liệu, cải thiện kết quả Rx đặc biệt trên BN nặng do
chọn thuốc có tác dụng hiệp đồng.
Giảm tiềm năng xuất hiện kháng thuốc
Giảm độc tính
Bất lợi
Phổ kháng khuẩn rộng có thể tạo VK kháng thuốc (không chỉ ở ký chủ
mà còn ở vi sinh vật)
Tăng nguy cơ bội nhiễm
Tăng tương tác thuốc (độc tính)
Tăng chi phí điều trị
ERS/ESICM 2017
Tránh dùng đơn trị liệu Colistin 1,2
Tính thấm nhập vào phổi kém Aerosol
Rx phối hợp 3*
Colistin 9MU load, 4.5MU q12-8 [Algorithmic Dosing4,5]
+
Meropenem 2g q8 Prolonged Inf (3hr)
+
Tigecycline 200mg load, 100mg q12 *aminoglycosides, fosfomycin
1Daikos GL et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58: 2322; 2Qureshi ZA et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:2108-13; 3Management of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections. Bassetti M, et al. Clin Microbiol Infect. 2018 Feb;24(2):133-144; 4Nation RL et al. Clin Infect Dis. 2016;62:552-558; 5Nation RL et al. Clin Infect Dis. 2017;64(5):565-571
Điều trị Enterobacteriaceae kháng Carbapenem (CRE)
β-lactam / β-lactamase Inhibitors mới điều trị
Enterobacteriaceae sinh Carbapenemase (CPE)
β-lactam kết hợp với các chất ức chế mới
Ceftazidime - Avibactam [KPC, OXA]
Meropenem - Vaborbactam [KPC]
Imipenem - Relebactam [KPC]
Aztreonam - Avibactam [MBL]
Cefepime - VNRX-5113 [KPC, OXA, MBL]
Cefepime - Zidebactam [KPC, OXA , MBL]
Meropenem - Nacubactam [KPC, MBL] KPC: K. pneumoniae carbapenemase; OXA: oxacillinase; MBL: metallo-β-lactamase
Except Ceftazidime-Avibactam, referenced combinations are not licensed by EMA [status: Phase II or III, preregistration]
Avery LM & Nicolau DP. Expert Opinion on Investigational Drugs 2018 Apr;27(4):325-338
*Ceftazidim/avibactam has not been launched and approved in Viet Nam
Regimen MoA Indications In Vitro Activity Against* Key Safety Considerations
Ceftolozane/ tazobactam[1]
Cephalosporin/ β-lactamase
inhibitor
cIAI with metronidazole cUTI including
pyelonephritis
E: TEM, SHV, CTX-M, OXA P: AmpC, OprD loss, upreg.
efflux pumps
Decreased efficacy if baseline CrCl 30 to ≤ 50 mL/min
Ceftazidime/ avibactam[2]
Cephalosporin/ β-lactamase
inhibitor
cIAI with metronidazole cUTI including
pyelonephritis HABP/VABP
E: KPCs, TEM, SHV, CTX-M, AmpC, certain OXA
P: AmpC, OprD loss
Decreased efficacy if baseline CrCl 30 to ≤ 50 mL/min
CNS reactions may occur
Meropenem/ vaborbactam[3]
Carbapenem/ β-lactamase
inhibitor
cUTI including pyelonephritis by Enterobacteriaceae
E: KPC, SME, TEM, SHV, CTX-M, CMY, ACT
CNS reactions may occur
Những KS điều trị GNB và phác đồ được chấp
thuận gân đây
1. Ceftolozane/tazobactam [package insert]. November 2016. 2. Ceftazidime/avibactam [package insert]. February 2018. 3. Meropenem/vaborbactam [package insert]. April 2018.
*E, Enterobacteriaceae; P, P aeruginosa.
Ceftazidime/Avibactam: Hiệu quả chinh và dữ liệu an
toàn từ những NC Phase III
CRACKLE prospective, observational cohort study (N = 137): in patients with CRE, treatment with ceftazidime/avibactam
associated with decreased all-cause, 30-day hospital mortality vs colistin (9% vs 32%, respectively; P = .001)[5]
Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety
RECLAIM 1 and 2[1]
Plus metronidazole cIAI RCT; N = 1066
Meropenem Noninferior for clinical cure rates at TOC Similar safety profiles between
arms
RECAPTURE 1 and 2[2]
cUTI/AP RCT; N = 1033
Doripenem Noninferior for symptomatic resolution at Day
5† and symptomatic resolution/ microbiological eradication at TOC
Similar safety profiles between arms
REPRISE[3]
cIAI or cUTI* RCT; N = 333
BAT Similar clinical cure rates at TOC Similar safety profiles between
arms; GI disorders reported in > 10%
REPROVE[4]
Nosocomial pneumonia RCT; N = 879
Meropenem Noninferior for clinical cure rates at TOC Similar safety profiles between
arms
*Due to ceftazidime-resistant Gram-negative pathogens. †Treatment period.
Ceftolozane/Tazobactam: Hiệu quả chinh và dữ liệu
an toàn từ những NC Phase III
1. Wagenlehner FM, et al. Lancet. 2015;385:1949-1956. 2. Solomkin J, et al. Clin Infect Dis. 2015;60:1462-1471.
Study Comparator Key Efficacy Key Safety
ASPECT-cUTI[1]
cUTI or AP RCT; N = 1083
Levofloxacin Noninferior for composite cure* Similar safety profiles
between arms
ASPECT-cIAI[2]
Plus metronidazole cIAI RCT; N = 541
Meropenem Noninferior for clinical cure at TOC Similar safety profiles
between arms
*Microbiological eradication and clinical cure 5-9 days after treatment.
Meropenem/Vaborbactam: Hiệu quả chinh và dữ liệu
an toàn từ những NC Phase III
1. Kaye KS, et al. JAMA. 2018;319:788-799. 2. Kaye KS, et al. IDWeek 2017. Abstract 1862.
Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety
TANGO I[1]
cUTI or AP RCT; N = 545
Piperacillin/ tazobactam
Noninferior for overall success* at end of IV period
Similar safety profiles between arms
TANGO II[2]
CRE OL RCT; N = 43
BAT
HABP/VABP and bacteremia: numerically decreased Day 28 all-cause mortality
cUTI/AP: numerically increased overall success* rate at EOT (Day 7-14) but not TOC
cIAI: clinical cure in 1/1 patients (vs 0/2 patients with comparator)
Exploratory risk-benefit analyses: reduced failure-nephrotoxicity and mortality-nephrotoxicity vs BAT
Numerically reduced rates of Cr increases ≥ 0.5 mg/dL
*Clinical cure plus microbial eradication at end of IV treatment in microbiologic mITT.
Eravacycline: Hiệu quả chinh và dữ liệu an toàn từ
những NC Phase III
1. Solomkin J, et al. JAMA Surg. 2017;152:224-232. 2. Tsai L, et al. ECCMID 2018. Abstract O0421. Abstract data only. 3. Tsai L, et al. ASM Microbe 2016. Abstract 264.
Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety
IGNITE1[1]
cIAI RCT; N = 541
Ertapenem Noninferior for clinical cure at TOC
More TEAEs with eravacycline (41.9% vs 28.0%); TEAE profiles similar except nausea and phlebitis more common with eravacycline
Number of severe TEAEs similar for both groups
IGNITE4[2]
cIAI RCT; N = 500
Meropenem Noninferior for clinical cure at TOC More TEAEs with eravacycline
(37.2% vs 30.9%); no SAEs
IGNITE2 and 3 phase III trials: eravacycline therapy in cUTI failed to show noninferiority to levofloxacin or ertapenem, respectively[3]
Plazomicin: Hiệu quả chinh và dữ liệu an toàn từ
những NC Phase III
1. Cloutier D, et al. ASM Microbe 2017. 2. Connolly LE, et al. ASM Microbe 2017. 3. Van Wart SA, et al. IDWeek 2016. Abstract 1974.
Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety
EPIC[1]
cUTI or AP RCT; N = 609
Meropenem* Noninferior for composite cure rate* at
Day 5†; significantly higher composite cure rate at TOC (81.7% vs 70.1%)
No AEs in > 3% of patients for either group
Numerically higher rate of elevated serum creatinine at any time on study with plazomicin (7% vs 4%)
CARE[2]
Plus meropenem or tigecycline
BSI or HABP/ VABP and CRE
RCT; N = 39‡
Colistin + meropenem or
tigecycline
Reduced Day 28 all-cause mortality or significant complications (23.5% vs 50.0%)•
Rates of SAEs, DR SAEs, AEs related to renal function numerically higher with colistin
*Microbiological eradication and clinical cure. †All pts received 4-7 days IV therapy after which they could receive optional oral therapy totaling 7-10 days of therapy. ‡Cohort 1 data described; in nonrandomized cohort 2, patients with BSI, HABP/VABP, or cUTI/AP and CRE received open-label plazomicin + adjunctive therapy (N = 30). •Difference, % (90% CI): 26.5 (-0.7 to 51.2).
In CARE, therapeutic drug monitoring (TDM) used to maintain steady-state concentrations (AUC0-24) within target range[3]
CÁC KHÁNG SINH MỚI ĐANG NGHIÊN CỨU
Agent/Regimen MoA Reported in Vitro Activity Against CRE
Aztreonam/avibactam Monobactam/β-lactamase inhibitor Yes[1]
Cefiderocol Novel siderophore cephalosporin Yes[2,3]
Imipenem/cilastatin/ relebactam
Relebactam: novel class A and C β-lactamase inhibitor
Yes[4]
Các kháng sinh và phác đồ đang được nghiên cứu ở
Phase III
Kết Luận:
Nhiễm khuẩn VK đa kháng (MDRO) ngày càng tăng, đặc biệt MDR
GNB đề kháng Carbapenem của P. aeruginosa, A. baumanii và
Enterobacteriaceae đã xuất hiện trên toàn thế giới, là thách thức
lớn trong Rx nhiễm khuẩn MDRO.
Cải thiện chẩn đoán, sử dụng KS, phối hợp kháng sinh một cách
hợp lý để đạt được hiệu quả tối ưu, đặc biệt với các KS mới để
đảm bảo có thể sử dụng lâu dài các KS này.
Nghiên cứu phát triển các kháng sinh mới là cần thiết , mang tính
quyết định, chuẩn bị cho Rx trong tương lai.
Thực hành Kiểm soát nhiễm khuẩn đóng vai trò lớn trong giảm
nguy cơ NK, giảm sử dụng KS và xuất hiện VK kháng thuốc
top related