parameter für den ersten antibiotischen therapieansatz pharmakokinetik und resistenzen einfluß auf...
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Parameter für den ersten antibiotischen Therapieansatz
Pharmakokinetik und ResistenzenEinfluß auf die Antibiotikaauswahl ?
Rainer GattringerUniv.- Klinik f. Innere Medizin I
Abteilung f. Infektionen u. ChemotherapieAKH-Wien
Steigende ResistenzratenSteigende Resistenzraten
- Italien: - Italien: 36% Makrolid-Resistenz36% Makrolid-Resistenz bei Pneumokokken bei Pneumokokken
- Spanien: - Spanien: 42% Penicillin-Resistenz42% Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken bei Pneumokokken
- Carbapenem-Resistenz - Carbapenem-Resistenz bei bei PseudomonasPseudomonas aeruginosa u. Acinetobacter spp.aeruginosa u. Acinetobacter spp.
- - Plasmid kodierte Linezolidresistenz bei S. aureus Plasmid kodierte Linezolidresistenz bei S. aureus
Zunehmende Zahl an Zunehmende Zahl an multiresistenten Keimenmultiresistenten Keimen !!!
(Über)Gebrauch von Antibiotika führt (Über)Gebrauch von Antibiotika führt zu Resistenzenzu Resistenzen
Neue Substanzen sind aufgrund Neue Substanzen sind aufgrund Resistenzproblematiken entwickelt Resistenzproblematiken entwickelt wordenworden
Interesse der Firmen neue Interesse der Firmen neue Substanzen zu entwickeln geht zurückSubstanzen zu entwickeln geht zurück
Umso wichtiger vorhandene Umso wichtiger vorhandene Substanzen optimal und schonend zu Substanzen optimal und schonend zu nützennützen
The WHO Global Strategy for Containment of The WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance defines the Antimicrobial Resistance defines the appropriate use of antimicrobialsappropriate use of antimicrobials as the as the cost-cost-effective useeffective use which which maximizes clinical maximizes clinical therapeutic effecttherapeutic effect while while minimizing both drug-minimizing both drug-related toxicity and the development of related toxicity and the development of antimicrobial resistance antimicrobial resistance
(http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strategy_English.pdf)(http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strategy_English.pdf)
Vernünftiger Einsatz von Vernünftiger Einsatz von AntibiotikaAntibiotika
„„Ideally antibiotic therapy should be directed by culture Ideally antibiotic therapy should be directed by culture and knowledge of local susceptibility patterns“and knowledge of local susceptibility patterns“
Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24
„„Narrow-spectrum penicillins are associated with lower Narrow-spectrum penicillins are associated with lower resistance rates…“resistance rates…“
Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): 158-63Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): 158-63
„„For effective treatment of infectious diseases, it is For effective treatment of infectious diseases, it is extremely important to reach pharmacologically active extremely important to reach pharmacologically active drug concentrations at the site of action drug concentrations at the site of action ….“….“
Food and Drug Administration. 1998. Food and Drug Administration. 1998.
Guidance for industry. Developing antimicrobial drugsGuidance for industry. Developing antimicrobial drugsgeneral considerations for clinical trials. Draft guidancegeneral considerations for clinical trials. Draft guidance..
In ca. 30 % kann In ca. 30 % kann kein mikrobiologisch gesicherte kein mikrobiologisch gesicherte
Infektionsnachweis geführt werden Infektionsnachweis geführt werden obwohl eine Infektion nach obwohl eine Infektion nach
klinischen Kriterien klinischen Kriterien wahrscheinlich istwahrscheinlich ist
Alberti et al. 2002Alberti et al. 2002
Vor Beginn der TherapieVor Beginn der Therapie
Welcher Erreger ist am Welcher Erreger ist am wahrscheinlichstenwahrscheinlichsten
Wie ist die ResistenzlageWie ist die Resistenzlage Welche Antibiotika wurden bereits Welche Antibiotika wurden bereits
verabreichtverabreicht
Welcher Erreger ist am Welcher Erreger ist am wahrscheinlichstenwahrscheinlichsten
Wo vermutet man die InfektionWo vermutet man die Infektion Vorerkrankungen Vorerkrankungen
(TX, Immunkompromitiert)(TX, Immunkompromitiert) Ambulant, nosocomialAmbulant, nosocomial Anamnese Anamnese
(C(C22HH55OH; von Wo kommt OH; von Wo kommt
Patient)Patient)
Vor Beginn der TherapieVor Beginn der Therapie
Welcher Erreger ist am wahrscheinlichstenWelcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Wie ist die ResistenzlageWie ist die Resistenzlage Welche Antibiotika wurden bereits Welche Antibiotika wurden bereits
verabreichtverabreicht
Wie ist die ResistenzlageWie ist die Resistenzlage
Nicht nur in ÖsterreichNicht nur in Österreich Nähere UmgebungNähere Umgebung
Vor allem auf der eigenen StationVor allem auf der eigenen Station
MRSA - oder ESBL – Problem ?MRSA - oder ESBL – Problem ?
„„Müssen sie breitest beginnen und dann Müssen sie breitest beginnen und dann DEESKALIEREN?“DEESKALIEREN?“
Mikrobiologische Diagnostik durchführen
Abnahme von Blutkulturen Harngewinnung (Antigen, Kultur) Stuhlproben Sputum oder Lavage
Vor Beginn der TherapieVor Beginn der Therapie
Welcher Erreger ist am wahrscheinlichstenWelcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Wie ist die ResistenzlageWie ist die Resistenzlage Welche Antibiotika wurden bereits Welche Antibiotika wurden bereits
verabreichtverabreicht
„„..prior hospitalisation and antibiotic use mabey ..prior hospitalisation and antibiotic use mabey contributes to development of early onset contributes to development of early onset pneumonia due to multiresistant organism…“ pneumonia due to multiresistant organism…“
Ibrahim et al.; 2000; ChestIbrahim et al.; 2000; Chest
Der erste Schuß sollte treffen !Der erste Schuß sollte treffen !
„„Early goal directed therapy provides Early goal directed therapy provides significant benefits with respect in significant benefits with respect in outcome in patients with severe sepsis or outcome in patients with severe sepsis or septic shock.“ septic shock.“
Rivers E; NEJM; 2006Rivers E; NEJM; 2006
Vernünftiger Einsatz von Vernünftiger Einsatz von AntibiotikaAntibiotika
„„Ideally antibiotic therapy should be directed by culture Ideally antibiotic therapy should be directed by culture and knowledge of local susceptibility patterns“and knowledge of local susceptibility patterns“
Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24
„„Narrow-spectrum penicillins are associated with lower Narrow-spectrum penicillins are associated with lower resistance rates…“resistance rates…“
Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): 158-63Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): 158-63
„„For effective treatment of infectious diseases, it is For effective treatment of infectious diseases, it is extremely important to reach pharmacologically active extremely important to reach pharmacologically active drug concentrations at the site of action drug concentrations at the site of action ….“….“
Food and Drug Administration. 1998. Food and Drug Administration. 1998.
Guidance for industry. Developing antimicrobial drugsGuidance for industry. Developing antimicrobial drugsgeneral considerations for clinical trials. Draft guidancegeneral considerations for clinical trials. Draft guidance..
Pharmakokinetik/Pharmakokinetik/PharmakodynamikPharmakodynamik
Die Wirkung des Die Wirkung des Lebewesens auf das Lebewesens auf das
Pharmakon Pharmakon PharmakokinetikPharmakokinetik
Die Wirkung des Die Wirkung des Pharmakons auf das Pharmakons auf das
Lebewesen Lebewesen PharmakodynamikPharmakodynamik
„Mit der Applikation eines Pharmakons beginnt die Pharmakokinetik und
Pharmakodynamik“
Pharmakokinetik/Pharmakokinetik/PharmakodynamikPharmakodynamik
PatientPatient
DrugDrug OrganismusOrganismus
Pharmakokinetik
Toxizität
Infektion
Immunantwort
Empfindlichkeit
Pharmakodynamik
Zwei Arten Zwei Arten der antibakteriellen Wirkungder antibakteriellen Wirkung
Konzentrations-abhängige Konzentrations-abhängige WirkungWirkung
C maxC max
Zeit-abhängige WirkungZeit-abhängige WirkungT >MICT >MIC
0 100 200 300 400 500 600 7000
100
200
300
400
AB MIC64mgL MIC128mgL MIC256mgL
Co
nce
ntr
atio
n (
mg
/L)
Time (min)
Cmax
T>MIC
Maximale KonzentrationMaximale Konzentration
T > MICT > MIC
Konzentrations-abhängige Konzentrations-abhängige WirkungWirkung
AminoglykosideAminoglykoside
Fluoro-quinoloneFluoro-quinolone
•Amikacin (Biklin®)•Tobramycin (Tobrasix®)•Refobacin (Gentamicin®)•Certomycin (Netilmicin®)
•Ciprofloxacin (Ciproxin®)•Levofloxacin (Tavanic®)•Ofloxacin (Tarivid®)•Moxifloxacin (Avelox®)
Zeit-abhängige WirkungZeit-abhängige Wirkung Beta-laktameBeta-laktame
PenicillinePenicillineCephalosporineCephalosporine
FosfomycinFosfomycin GlykopeptideGlykopeptide
LinezolidLinezolid MakrolideMakrolide •Clarithromycin (Klacid®)
•Azithromycin (Zithromax®)•Telithromycin (Ketek®)
•Vancomycin (Lilly®) •Teicoplanin (Targocid®)
•Piperacillin (Tazonam®)•Cefpirome (Cefrom®)•Ceftriaxon (Rocephin®)•Ceftazidim (Fortum®)
Entscheidend für eine erfolgreiche Entscheidend für eine erfolgreiche antimikrobielle Therapieantimikrobielle Therapie
Ausreichende Konzentrationen des Ausreichende Konzentrationen des verabreichten Antibiotikums verabreichten Antibiotikums
am Infektionsort !am Infektionsort !
Plasma Plasma KonzentrationenKonzentrationen
= = Konzentration am Konzentration am
WirkortWirkort
Plasma- und Plasma- und GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen
Gattringer et al., AAC, 2004
0 50 100 150 200 250
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
Zeit (min)
Pip
era
cill
in K
on
ze
ntr
atio
n (
µg
/mL
)
Plasma Muskel Fettgewebe
Plasma- und Plasma- und GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen
Joukhadar et al. (2001)
GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen
Gewebskonzentrationen abhängig vomGewebskonzentrationen abhängig vomPenetrationsverhalten eines Penetrationsverhalten eines
AntibiotikumsAntibiotikums
- Größe des Moleküls- Größe des Moleküls- Ausmaß der Plasmaproteinbindung- Ausmaß der Plasmaproteinbindung- pH-Wert von Körperflüssigkeiten- pH-Wert von Körperflüssigkeiten- Organdurchblutung/Vaskularisation- Organdurchblutung/Vaskularisation- Fettlöslichkeit- Fettlöslichkeit
Relative MolekülmasseRelative Molekülmasse
AntibiotikumAntibiotikum Relative MolekülmasseRelative Molekülmasse
FosfomycinFosfomycin 180180
ß-Lactameß-Lactame 300 – 600300 – 600
CiprofloxacinCiprofloxacin 331331
VancomycinVancomycin 14491449
LinezolidLinezolid 340340
TeicoplaninTeicoplanin 19931993
PlasmaproteinbindungPlasmaproteinbindung
Plasmaproteinbindung (PPB)Plasmaproteinbindung (PPB)
Nur der freie, nicht gebundene Teil eines Nur der freie, nicht gebundene Teil eines Antibiotikums diffundiert in das GewebeAntibiotikums diffundiert in das Gewebe
Wünschenswert: Wünschenswert:
niedrige Plasmaproteinbindungniedrige Plasmaproteinbindung
PlasmaproteinbindungPlasmaproteinbindung
AntibiotikumAntibiotikum Plasmaproteinbindung %Plasmaproteinbindung %
FosfomycinFosfomycin 00
ß-Lactameß-Lactame 10-9010-90
CiprofloxacinCiprofloxacin 3030
VancomycinVancomycin 10-5010-50
LinezolidLinezolid 3030
TeicoplaninTeicoplanin 9090
PlasmaproteinbindungPlasmaproteinbindung
Cave !Cave !
PPB eines bestimmten Medikaments kann PPB eines bestimmten Medikaments kann in klinischer Praxis von den in der in klinischer Praxis von den in der Literatur als festen Werten angegebenen Literatur als festen Werten angegebenen beträchtlich abweichenbeträchtlich abweichen
Unter pathologischen Verhältnissen Unter pathologischen Verhältnissen verändert sich das Ausmaß der Bindung verändert sich das Ausmaß der Bindung eines Antibiotikums an die Plasmaproteineeines Antibiotikums an die Plasmaproteine
PlasmaproteinbindungPlasmaproteinbindung
CeftriaxonCeftriaxon
Plasmaeiweißbindung Plasmaeiweißbindung 90 %90 %(gemessen bei gesunden Probanden)(gemessen bei gesunden Probanden)
Bei septischen PatientenBei septischen PatientenPlasmaeiweißbindung Plasmaeiweißbindung 1 % - 60 %1 % - 60 %
Joynt et al. 2001Joynt et al. 2001
OrgandurchblutungOrgandurchblutung
Schlechte DurchblutungSchlechte Durchblutung
Niedrige AntibiotikakonzentrationenNiedrige Antibiotikakonzentrationen am Wirkortam Wirkort
TherapieversagenTherapieversagen
Fettlöslichkeit/LipophilieFettlöslichkeit/Lipophilie
Fettlöslichkeit wird durch den Fettlöslichkeit wird durch den Octanol-Wasser (O/W) Octanol-Wasser (O/W) Verteilungskoeffizienten beschriebenVerteilungskoeffizienten beschrieben
Je höher dieser Parameter einer SubstanzJe höher dieser Parameter einer Substanzdesto größer Anteil in der Octanolfraktion desto größer Anteil in der Octanolfraktion einer Testlösung und somit ihrer Lipophilieeiner Testlösung und somit ihrer Lipophilie
Lipophile Substanzen penetrieren leichter Lipophile Substanzen penetrieren leichter die Zellmembranendie Zellmembranen
Wichtig bei Penetration in das ZNSWichtig bei Penetration in das ZNS
Frage:Frage:
Warum ist manchmal die antimikrobielle Therapie Warum ist manchmal die antimikrobielle Therapie beim septischen Patienten nicht erfolgreich, beim septischen Patienten nicht erfolgreich, obwohl ein sensibler Erreger bekannt ist?obwohl ein sensibler Erreger bekannt ist?
Antibiotikadosierungen Antibiotikadosierungen
basieren sehr oft auf Daten basieren sehr oft auf Daten
von Patienten, von Patienten,
die nicht kritisch krank warendie nicht kritisch krank waren
Gesund versus kritisch krank !Gesund versus kritisch krank !
Pathophysiologische Pathophysiologische VeränderungenVeränderungen
führen zuführen zu
ÄnderungenÄnderungen
der Verteilungder Verteilungundund
EliminationElimination
Einfluß auf Einfluß auf AntibiotikakonzentrationenAntibiotikakonzentrationen
Gewebsminderperfusion der Muskulatur Gewebsminderperfusion der Muskulatur und Hautund Haut
Abfall des PlasmaalbuminsAbfall des Plasmaalbumins Änderung der ProteinbindungÄnderung der Proteinbindung Erhöhtes VerteilungsvolumenErhöhtes Verteilungsvolumen Hochregulation von aktiven Hochregulation von aktiven
Transportmechanismen Transportmechanismen (Membran-P-Glykoprotein)(Membran-P-Glykoprotein)
Veränderte Metabolisierung Veränderte Metabolisierung in Niere und Leberin Niere und Leber
Einfluß auf Einfluß auf AntibiotikakonzentrationenAntibiotikakonzentrationen
„„third spacing“third spacing“
Capillary leakCapillary leak
Shift von Volumen und PlasmaproteineShift von Volumen und Plasmaproteine
in den extravasculären Raumin den extravasculären Raum
SEPSIS
Erhöhter Herzindex
Erhöhte Kapillarpermeabilität
Organ-versagen
Erhöhte Clearance
Erhöhtes Verteilungsvolumen
Verlängerte Halbwertszeiten
Verminderte Clearance
Niedrigere AB-Konzentrationen
Erhöhte AB-Konzentrationen
Veränderung der Pharmakokinetik Veränderung der Pharmakokinetik von AB beim kritisch Kranken in von AB beim kritisch Kranken in
vielen Studien gezeigtvielen Studien gezeigt Triginer et al. Intens Care Medicine 1990Triginer et al. Intens Care Medicine 1990 McKindley et al. Arch Surg 1995McKindley et al. Arch Surg 1995 Tam et al. JAC 2002Tam et al. JAC 2002 Rebuck et al. Pharmacotherapy 2002Rebuck et al. Pharmacotherapy 2002
Studien über PlasmaspiegelStudien über Plasmaspiegel
Punktuelle Messungen Punktuelle Messungen
keine pharmakokinetischen Profilekeine pharmakokinetischen Profile
Plasma Plasma Konzentrationen Konzentrationen
= = Konzentration am Konzentration am
WirkortWirkort
Wichtig!Wichtig!
Daten über Konzentrationen des AB im GewebeDaten über Konzentrationen des AB im Gewebe
Plasma- und Plasma- und GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen
Joukhadar et al. 2002
Plasma- und Plasma- und GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen
Probanden
Intensivpatient
Dehghanyar et al; AAC; 2005
Buerger et al.; AAC; 2006
Plasma- und Plasma- und GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen
Zeitlinger et al.; AAC; 2003
SEPSIS
Erhöhter Herzindex
Erhöhte Kapillarpermeabilität
Organ-versagen
Erhöhte Clearance
Erhöhtes Verteilungsvolumen
Verlängerte Halbwertszeiten
Verminderte Clearance
Niedrigere AB-Konzentrationen
Erhöhte AB-Konzentrationen
Höhere Dosierung !
SEPSIS
Erhöhter Herzindex
Erhöhte Kapillarpermeabilität
Organ-versagen
Erhöhte Clearance
Erhöhtes Verteilungsvolumen
Verlängerte Halbwertszeiten
Verminderte Clearance
Niedrigere AB-Konzentrationen
Erhöhte AB-Konzentrationen
Dosisanpassung!Filtration/Dialyse
AminoglycosideAminoglycoside
Septische Patienten ohne Septische Patienten ohne NiereneinschränkungNiereneinschränkung
Erhöhte ClearanceErhöhte Clearance Niedrige SpitzenkonzentrationenNiedrige Spitzenkonzentrationen
Bei Einschränkung der NiereBei Einschränkung der Niere Gefahr der ToxizitätGefahr der Toxizität
Dosisanpassung ?Dosisanpassung ?
Patient wird gesundPatient wird gesund
RezeptRezept
ErregerdiagnostikErregerdiagnostik
Vor der empirischen GabeVor der empirischen Gabe
- Wo sitzt die Infektion- Wo sitzt die Infektion
- Welcher Erreger am - Welcher Erreger am wahrscheinlichstenwahrscheinlichsten
- Wie ist meine Resistenzsituation- Wie ist meine Resistenzsituation
- Welche AB - Vortherapie- Welche AB - Vortherapie
RezeptRezept
Beginn mit hohen DosenBeginn mit hohen Dosen
- immer wieder adaptieren- immer wieder adaptieren AntibiotikumAntibiotikum
- - soll hohe Konzentrationen am soll hohe Konzentrationen am
Ort des Geschehens erreichenOrt des Geschehens erreichen
Rezept immer wieder an die Situation Rezept immer wieder an die Situation anpassen (AB – Verantwortliche!)anpassen (AB – Verantwortliche!)
rainer.gattringer@meduniwien.ac.atrainer.gattringer@meduniwien.ac.at
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