screeningul genetic
Post on 22-Dec-2015
38 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
SCREENINGUL GENETIC
Definitie - identifică persoanele cu risc crescut de a dezvolta sau a concepe feţi cu tulburări
genetice.
Screeningul genetic cuprinde mai multe etape
1. Istoric familial pe trei generaţii – toate rudele de gradul I. (părinţi, fraţi, copii) şi gradul II.
(mătuşi, unchi, bunici) şi legături de consangvinitate
2. Descrierea aspectului fizic (nou-născuţi decedaţi imediat după naştere)
3. Radiografierea întregului corp
4. Crioconservare ţesuturi fetale (ficat, ţesuturi musculare, fibroblaşti) pentru studiu enzimatic şi
ADN.
5. Screening pentru a identifica heterozigoţii pentru tulburări autosomale sau X linkate.
6. Screening pentru toate persoanele şi pentru cele mai frecvente tulburări; NU este realizabil.
Criteriile necesare acceptarii unui test de screening sunt ca acesta să fie un test simplu, ieftin,
cu mare acurateţe care să se aplice unui fundal etnic, rasial, geografic cu risc crescut al unei boli
genetice pentru a oferi posibilitatea unui tratament sau opţiuni reproductive. În SUA sunt 3
tulburări pentru aceste criterii: Boala Tay-Sachs, drepanocitoza, talasemia (anomaliile Hb) (GM2
gangliozidoză). Pentru alte afecţiuni precum hemofilia, mucoviscidoza, boala Duchenne, se
practică istoric familial. În SUA se practică screening tuturor gravidelor pentru mucoviscidoză.
Indicaţiile diagnosticului prenatal
Anomalii cromozomiale: apar la 0,5 din naşterile cu feţi vii, iar diagnosticul prenatal este
rezervat persoanelor cu risc ridicat (aneoploidia -urmatorul copil va avea tot aneuploidie),
testul pentru trisomie (trisomie)
Vârsta inaintată a mamei
– indicaţie pentru diagnosticul patogenic prenatal
- frecvenţa trisomiilor la feţi creşte cu vârsta după 35 ani (nu se ştie cauza!)
Risc crescut trisomie 21 – sub 30 risc 1/952
35 1/385
40 1/106
45 1/30
- Amniocenteza pentru risc de trisomie 21 şi 18
Anomalii cromozomiale depistate la un copil născut anterior
Copil cu anomalii fizice şi status cromozomial necunoscut (anomaliile cromozomiale apar în
30% din cazurile cu anomalii şi 5% din cezariană).
Anomalii cromozomiale parentale se depistează în timpul evaluării avorturilor spontane
recurente.
Avorturi spontane repetate: pot indica o anomalie cromozomială, 50% din avorturile spontane
precoce sunt cu făt cu anomalii cromozomiale, jumătate sunt trisomii
Tulburări mendeliene: în cazul unor părinţii heterozigoţi perntru gene autosomal recesive se
practică biopsia vilozităţilor coriale sau amniocenteza ducând la depistarea a peste 100 de
afecţiuni (depozitarea glicogenului, mucopolizaharidoză, aminoacidurii, metabolismul lipidic,
sindrom adrenogenital, fibroză chistică, hipoplazie adrenală congenitală, distrofie musculară
tip Duchene, hemofilia A, homozigot beta talasemia, boala Huntington, boala rinichiului
polichistic) ce pot fi diagnosticate prenatal.
Tulburări poligenice
– detectate prenatal sunt defecte de tub neural (SUA 1-2% naşteri) de tip spina bifida,
anencefalia – moştenite ca tulburări multifactoriale. Dacă fătul are defect de tub neural uşor
pentru rudele de gradul I riscul este 1-2%, în cupluri cu 2 copii cu defect tub neural şi naşteri
recurente riscul este 5%
– DSV, despicătură buză, palat, SHO, luxaţie congenitală – riscul de recurenţă este mare în
caz de transmitere multifactorială.
Screening prenatal se realizează prin următoarele metode
Alfa feto proteina serică maternă – defecte de tub neural, alte anomalii fetale (sindrom Down)
– Se vor efectua 2 determinări, dacă alfa feto proteina este crescută se va efectua
ecografie ce va arăta: vârsta gestaţională, sarcini multiple, deces, anomalii congenitale
– Alte anomalii asociate cu creşterea alfa feto proteinei
– omfalocel
– nefroză congenitală
– higroma chistică
– gastroschizis
– atrezie tract gastrointestinal superior
amniocenteza la 15 – 17 săptămâni de gestaţie – precedate UEGHO (localizare lichid
amniotic) post imunoglobuline anti Rh D 300 µg pentru a evita imunizarea la mamele Rh
negativ, se realizează cariotip din culturi şi analogie ADN
Biopsia vilozităţilor coriale are valoare diagnostică în primul trimestru de sarcină, vilozităţi
aspirate şi cultivate cu realizarea cariotipului, detectează anomalii cromozomiale
– enzimele pot fi măsurate în extracte sau culturi
– ADN pentru studii moleculare genetice
– avantaj în studii precoce pentru întrerupere de sarcină
– După administrare de imunoglobuline Rh D 300 µg
Recoltare percutană a sângelui ombilical cu ghidaj ecografic în săptămâna 23 – 25 şi analiza
rapidă cromozomială în trimestrul III – avort terapeutic
Ecografie de înaltă rezoluţie cu experienţă – nu necesită amniocenteză, detecteză stricturi
intracraniene, anomalii coloană vertebrală, structură rinichi, inimă, vezica urinară, stomac,
torace, perete abdominal, oase lungi
Trimestrul I: sac gestaţional, număr embrion, localizare placentă, vârsta gestaţiei
Trimestrul II –III prezentaţia folosită, malformaţii, volumul lichidului amniotic
Biopsia tegument fetal depistează anomalii tegumentare genodermatoză, ihtioză,
epidermoliză buloasă (spatele fetal), hiperkeratoza epidermolitică
Anomaliile nu pot fi detectate 100% şi ca un aspect anormal nu înseamnă şi modificarea
fenotipului.
Diagnosticul înainte de nidaţie se realizerază pentru decizia de avort în centre specializate la
cupluri predispuse la boli mendeliene (fibroză chistică)
Profilaxia şi tratamentul bolilor genetice
1. Program pentru depistarea bolnavilor homozigoţi.
se aplică acelor categorii de boli care pot fi tratate eficace dacă sunt depistate precoce,
înaintea apariţiei manifestărilor ireversibile (fenilcetonuria, hipotiroidia, galatozemia).
programe pentru depistarea heterozigoţilor – purtători ai genei mutante – cu risc de a avea
descendenţi afectaţi.
Se practică în acele zone în care există o prevalenţă marcată a unei boli genetice.
2. Sfatul genetic: act medical prin care bolnavul şi rudele sale cu risc sunt sfătuite asupra
evoluţiei, prognosticului, terapia afecţiunii în cauză, riscul de recurenţă, modalităţile de prevenţie
Sfatul genetic se acordă următoarelor categorii:
cuplu ce are un copil sau rudă apropiată afectată, vârstă maternă >35 ani.
pacient sănătos cu risc genetic (ruda afectată, consanghinuitate, boli genetice cu debut tardiv).
pacient bolnav pentru a identifica riscul transmiterii afecţiunii la descendenţi.
Determinarea riscului de a avea un copil afectat implică un diagnostic precis. În funcţie de datele
obţinute cuplurile pot adopta soluţii legate de mărimea riscului şi tipul de boală:
– risc acceptabil – monitorizare ulterioară – un copil
– decid să nu aibă copil – mijloace anticoncepţionale, eventual vor adopta un copil.
– inseminare artificală – doresc copil
Terapia bolilor genetice cuprinde mai multe tipuri de măsuri:
• Simptomatice: la nivel de organ sau organism, restricţie dietetică (fenilalanina în
fenilcetonurie), administrare de medicamente (corticoizi în hiperplazie (SR), intervenţii
chirurgicale în malformaţii congenitale.
• Terapia genică – constă în introducerea în celulele somatice ale pacientului a unei
gene funcţionale normale pentru a înlocui activitatea genei mutante prin vectori virali
modificaţi sau prin lizozomi.
Sfatul genetic presupune un dialog medic-parinti pentru stabilirea probabilitatii, riscului
unei boli genetice/defect anatomic ereditar survenit sau repetat in familie si problemele
medicale/umane pe care acesta le presupune. Acesta este un act medical ce presupune cunostinte
in domeniul ereditatii, diagnosticului si prognosticului bolilor, a terapiei si calitatii vietii, necesita
mare experienta de psihologie umana, se se bazeaza pe studiul genealogic aprofundat al familiei
in cauza şi este completat cu determinarea purtatorilor heterozigoti in fratrie, daca este posibil
Recent sfatul genetic completat cu mijloacele de diagnostic prenatal (echografia, amniocenteza,
fetoscopia) permite in numeroase situatii diagnosticarea malformatiilor sau boli in viata fetala,
eventual cu intreruperea sarcinii
Sfatul genetic permite depistarea heterozigotilor purtatori in afectiunile recesive (AR):
fratii/surorile unui copil afectat au risc de 2/3 de a fi heterozigoti, frecventa este mai mare la grad
de cosanguinitate ridicat. În cazul eredităţii X linkate recesive (XR) baietii unei mame
heterozigote purtatoare au risc de 50% de a fi afectati, doar frecventa mutatiei determina riscul.
Afectiuni metabolice pentru care se poate face screening genetic la heterozigotii din
familie
• Deficit G6 PD
• galactozemie
• maldia Tay Sachs
• glicogenoza I (Van Gierke)
• homocistinurie
• boala urinilor cu miros de artar
• hipofosfatazie
Determinarile enzimatice evidentiaza valori reduse la heterozigoti si nule la homozigoti.
Alte tehnici folosite pentru depistarea heterozigotilor sunt
• Defectele de hemoglobina prin electroforeza Hb
• determinarea unei substante circulante dupa incarcare- fenilalanina, galactoza
• determinarea creatinfosfokinazei în distrofia musculara
• folosirea proximitatii unei gene pe cromozom (sistemul HLA):
Diagnostic prenatal presupune colaborare cu obstetricianul, dar decizia de intrerupere de
sarcina la nevoie apartine familiei dupa corecta informare
Diagnostic prenatal prin ecografie este un examen neinvaziv şi oferă informatii despre
dezvoltarea fatului (diametru cefalic), implantarea placentei, gemeni. Ecografia de sarcină este
obligatorie la retard de crestere intrauterina si la istoric familial de malformatii. Aceasta metodă
depisteaza anomalii de tub neural (obligatorie si determinarea nivelului de alfa-fetoproteina in
sangele matern si lichid amniotic), membre, organe interne, intracerebrale
Şi depistarea anumitor malformatii poate determina interventii chirurgicale la fat
“pregatite”
Diagnostic prenatal prin amniocenteza presupune punctionarea sacului amniotic prin
peretele abdominal si uterin in S16-20. Are un risc de avort de 1%. Se practică analiza lichid
amniotic pentru (minim primele 2): anomalie cromozomiala fetala (culturi fibroblastice din
celelele fetale, cariotip), nivel alfa-fetoproteina, deficit enzimatic (ca la heterozigoti), genotip
HLA
Amniocenteza are rol în depistarea unor anomalii cromozomiale fetale în sitaţia în care
unul din parinti este purtator cunoscut al unei translocatii cromozomiale echilibrate, mama are
peste 38 ani (sau 35 ani). Nu se face cariotip fetal “la cererea familiei”
Amniocenteza poate de asemenea să depisteze deficit enzimatic pentru afectiuni
metabolice congenitale prin culturi de celule fetale şi dozari enzimatice sau analiza AND pentru
următoarele afecţiuni:
b.Tay Sachs Hexosaminidaza A
leucodistrofia metacromatica Arilsulfataza A
hipercolesterolemia familiala Recept membranar LDL
Mucopolizaharidoza I (Hurler) alfa-iduronidaza
cistinoza captarea S35 cistina
homocistinuria cistation-sintetaza
boala urinilor cu miros de artar decarboxilaza -cetoacid
glicogenoza II glucozidaza
glicogenoza IV amilo-transglucozidaza
galactozemie Gal-1-P-uridiltransferaza
deficit imun combinat adenosin-deaminaza
hipofosfatazia Fosfataza alc
hemofilia A Ag F VIII
drepanocitoza sinteza lanturi (analizaADN)
anemia Cooley sinteza lanturi (analizaADN)
talasemia homozigota hibridizare cu AND
talasemia - complementar marcat
Amniocenteza este folosită la determinarea genotipului HLA: grupe HLA studiate pe
limfocite/fbroblasti fetali (sistemul HLA situat pe cr.6 in proximitatea genei ptr.21-hidroxilaza
implicata in sinteza de cortisol de catre suprarenala-in familiile cu un copil suferind de
hiperplazie congenitala de suprarenale prin deficit de 21 OH se studiaza sistemul HLA la copil,
frati, parinti ptr. a determina heterozigotii ptr. deficitul enzimatic)
Interes de diagnostic este relativ, util doar daca exista mijloace terapeutice ptr. boala şi
este valabil doar la existenta deja a unui frate afectat
Amniocenteza este utila la nivelului de alfa-fetoproteina (proteina produsa doar in viata
intrauterina, in cantitate redusa in LA, trece in cantitate minima pe cale transplacentara si
transmembranara in sangele matern, concentratiile depinzând da varsta sarcinii). Valorile sunt
bine cunoscute in S16-20. Se deceleaza cresterea valorilor in sangele matern/LA. Diagnosticul
prenatal pe baza alfa-fetoproteinei trebuie coroborat cu datele echografice deoarece rezultate
false apar la 0,1% prin prezenţa sangelui fetal in lichidul amniotic ( Eritrocite fetale sau Hb F in
lichidul amniotic). Întreruperea de sarcina trebuie recomandată la ecografie sugestiva+2 dozari
pozitive
Alfa -fetoproteina poate fi crescută în
• Sarcina gemelara
• defecte inchidere tub neural (mielomreningocel, anencefalie)
• omfalocel
• atrezie digestiva
• hemoragie fetala
• eroare de apreciere varsta gestationala
• epidermoliza buloasa
Fetoscopia este rar folosita, periculoasa pentru sarcina, se utilizează in diagnosticul prenatal al
hemoglobinopatiilor (talasemia majora), hemofiliei A prin punctionarea vaselor fetale sau cu
prelevare fragment piele fat in suspiciunea de boli grave de piele la fat (eritrodermie buloasa
ichtioziforma)
top related