translate journal
Post on 29-Dec-2015
71 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Konsentrasi faktor angiogenik/ antiangiogenik plasma ibu pada trimester ketiga
kehamilan untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko untuk lahir mati atau
mendekati waktu dan preeklamsia berat
Tujuan
Untuk menentukan apakah konsentrasi plasma ibu dari faktor pertumbuhan plasenta
(PIGF), endoglin (sENG), dan faktor pertumbuhan vaskular endotel reseptor-1 (sVEGFR-1)
pada 30-34 minggu kehamilan dapat mengidentifikasi pasien yang berisiko untuk lahir
mati, preeklampsia berat, dan kecil masa kehamilan (SGA) bayi baru lahir.
Desain Penelitian
Penelitian bersifat kohort prospektif, sampel penelitian diperoleh dari 1269 wanita hamil
dengan usia kehamilan 30-34 minggu kehamilan dan kehamilan >34 minggu. Konsentrasi
plasma PIGF, sENG, dan sVEGFR-1 ditentukan oleh enzyme-linked immunosorbent assay.
Hasil
Prevalensi akhir (kehamilan >34 minggu) preeklamsia, preeklamsia berat. lahir mati, dan
SGA adalah 3,2% (n = 40), 1,8% (n = 23), 0,4% (n = 5), dan 8,5% (n = 108). Konsentrasi
plasma dari PIGF / Seng <0,3 MoM berhubungan dengan preeklamsia berat (rasio yang
disesuaikan, 16); penambahan PIGF/sENG dengan faktor resiko klinis meningkat di bawah
kurva karakteristik 0,76-0,88 (P = .03). Rasio PIGF/sENG atau PIGF/sVEGFR-1 pada
trimester ketiga lebih unggul daripada trimester pertama atau kedua dan penggunaan
doppler velocimetry arteri uterus pada kehamilan 20-25 minggu untuk memprediksi
preeklampsia berat (perbandingan area di bawah kurva karakteristik, masing-masing P ≤
02). PIGF/sENG dan rasio PIGF/sVEGFR-1 memilki sensitivitas 74% dengan tingkat
positif palsu 15% untuk mengidentifikasi preeklamsia berat. Konsentrasi plasma
PIGF/sVEGFR-1 <0,12 MoM pada kehamilan 30-34 minggu memiliki sensitivitas 80%,
spesifisitas 94% dan kemungkinan rasio untuk tes positif 14 yang diidentifikasi lahir mati.
Penemuan yang sama (sensitivitas 80%, spesifisitas 93%) diamati dalam studi kontrol kasus
yang terpisah.
Kesimpulan
Pengkajian risiko untuk lahir mati dan preeklampsia berat pada trimester ketiga
dimungkinkan dengan penentuan konsentrasi plasma ibu dari faktor angiogenik dan
antiangiogenik pada kehamilan 30-34 minggu.
Kata kunci : kematian janin, faktor pertumbuhan plasenta (PIGF), kecil masa kehamilan
SGA), souble endoglin (sENG), souble vascular endothelial growth factor receptor-1
(sVEGFR-1).
Preeklamsia, penyebab utama morbiditas maternal dan perinatal/kematian di seluruh dunia,
mempengaruhi 2-8% dari seluruh kehamilan dan memiliki patofisiologi kompleks termasuk
fisiologis abnormal arteri spiral, peradangan intravaskular, pembentukan trombin yang
berlebihan, stres oksidatif, dan /atau antiangiogenik.
Preeklamsia dapat diklasifikasikan sebagai "ringan" atau "berat" sesuai dengan usia
kehamilan pada saat diagnosis. Usia kehamilan paling sering adalah 34 minggu.
Preeklamsia ringan berkaitan dengan multisistemik, frekuensi yang lebih tinggi untuk kecil
masa kehamilan (SGA) pada bayi baru lahir, dan lesi vaskular plasenta di bawah perfusi.
Karena preeklampsia ringan merupakan indikasi tersering untuk prematur, kondisi ini juga
terkait dengan meningkatnya morbiditas neonatal. Sebaliknya, preeklampsia pada masa
atterm lebih baik untuk neonati daripada preeklamsia preterm. Tetapi sebagian kasus
preeklampsia terjadi dekat aterm. Akibatnya, preeklampsia berat pada masa preterm
memiliki indikasi medis dan morbiditas maternal yang berat, termasuk kasus eklampsia,
yang merupakan penyebab besar kematian ibu. Oleh karena itu, identifikasi prediktor
preeklamsia berat merupakan prioritas kesehatan.
Lahir mati, sindrom kandungan lain mungkin memiliki keterkaitan dengan
preeklamsia, yang berdampak >3 jutaan perempuan pada trimester ketiga di seluruh dunia
setiap tahun. Penyebab lahir mati bervariasi tergantung pada kondisi sosial ekonomi. Di
negara-negara berpenghasilan tinggi, lahir mati terkait dengan pembatasan pertumbuhan
janin atau insufisiensi plasenta, namun dalam hampir satu-setengah dari kasus penyebabnya
tidak diketahui. Komplikasi intrapartum, preeklamsia, dan infeksi memiliki peran yang
lebih penting dalam penyebab bayi lahir mati di negara-negara berpenghasilan rendah. Saat
ini, belum ada alat yang efektif untuk deteksi lahir mati.
Ketidakseimbangan faktor angiogenik/ antiangiogenik telah terbukti dalam
patofisiologi preeklamsia, neonati dengan kecil masa kehamilan, lahir mati, dan komplikasi
obstetrik lainnya. Perubahan konsentrasi faktor angiogenik (faktor pertumbuhan plasenta
[PIGF] dan faktor antiangiogenic (faktor pertumbuhan vaskular endotel reseptor-1
[sVEGFR-1, seperti tirosin kinase-1] dan endoglin [sENG] dalam sirkulasi maternal terjadi
sebelum didiagnosis klinis preeklampsia, kecil masa kehamilan dan lahir mati.
Sebagian besar studi yang meneliti nilai biomarker memfokuskan pada perkiraan
preeklampsia selama trimester pertama atau kedua. Hasil studi tersebut menunjukkan
ketidakseimbangan antara faktor angioogenik dan antiangiogenik meningkatkan terjadinya
preeklampsia prematur dibandingkan dengan preeklampsi pada kehamilan aterm. Namun,
tidak semua studi memiliki kesimpulan yang sama. Sejauh ini, tidak ada penelitian kohort
yang mengevaluasi kinerja prediktif dari biomarker pada trimester ketiga untuk
mengidentifikasi pasien dengan risiko bayi lahir mati atau yang menyebabkan timbulnya
preeklampsia berat.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah konsentrasi plasma
maternal dari PIGF, sENG, sVEGFR-1, dan rasio pada kehamilan 30-34 minggu dapat
digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko untuk lahir mati, preeklamsia,
preeklamsia berat, atau neonatus kecil kecil masa kehamilan.
Metode Penelitian
Kami pertama kali merancang penelitian kohort yaitu perempuan yang memiliki pungsi
vena pada kehamilan 30-34 minggu dan hasilnya digunakan untuk memeriksa nilai PIGF,
sVEGFR-1, dan sENG. Kemudian mengidentifikasi pasien yang mengalami preeklampsia,
preeklampsia berat, lahir mati, dan neonati kecil masa kehamilan. Sehingga studi kohort
berikutnya dilakukan untuk menentukan apakah biomarker dan rasio ini bisa
mengidentifikasi pasien yang berisiko lahir mati dalam populasi yang berbeda.
Studi Kohort
Sebuah studi kohort prospektif longitudinal dilakukan antara November 2003 dan Agustus
2006 untuk mengidentifikasi tanda-tanda biologis untuk memperkirakan preeklampsia,
neonati kecil masa kehamilan, dan lahir mati. Pasien yang terdaftar dalam prenatal di
rumah sakit Rio del Sotero, pusat kesehatan tersier di Santiago, Chili, dan memantau
sampai melahirkan. Kriteria inklusi adalah kehamilan tunggal dan kehamilan 6-22 minggu.
Kriteria ekslusi adalah (1) persalinan prematur, prematur karena pecah ketuban,
preeklamsia, atau gangguan pertumbuhan janin; (2) anomali janin besar atau kematian
janin; (3) perdarahan aktif pervaginam, dan (4) penyakit medis yang serius (insufisiensi
ginjal, penyakit jantung kongestif, insufisiensi pernapasan kronis, atau hepatitis aktif). Saat
pendaftaran dan setiap kunjungan berikutnya pasien melakukan pungsi vena untuk
pengumpulan darah ibu. Protokol ini terdiri dari pengumpulan sampel setiap 4 minggu
sampai 24 minggu diambil 2 sekali kehamilan dan setiap 2 minggu sampai melahirkan.
Kami sebelumnya melaporkan perkiraan faktor angiogenik/ faktor antiangiogenic
pada 6-15 dan 20-25 minggu kehamilan dan doppler velocimetry arteri uterus (UADV)
pada kehamilan 20-25 minggu untuk preeklamsia dalam kelompok ini. Ringkasnya, 2998
perempuan yang terdaftar selama penelitian, 2495 wanita memiliki sampel plasma pada
awal kehamilan. Dari mereka, sampel plasma penambahan diperoleh pada pertengahan
trimester dari 1917 wanita.
Selanjutnya, tambahan 204 pasien tanpa hasil UADV pada trimester kedua
dikeluarkan. Sembilan puluh satu pasien hilang, sedangkan 1.662 pasien yang tersisa telah
dimasukkan untuk meneliti peran faktor angiogenik/ antiangiogenik pada kehamilan 6-15
dan 20-25 minggu. Studi saat ini melibatkan kelompok ini yang dikecualikan pasien yang
telah melahirkan pada kehamilan ≤34 minggu (n = 27) dan yang tidak memiliki sampel
plasma pada kehamilan 30-34 minggu (n = 326).
Semua wanita diberikan informed consent tertulis sebelum berpartisipasi dalam
penelitian ini, penggunaan data klinis, ultrasound, pengumpulan dan penggunaan darah ibu
untuk tujuan penelitian telah disetujui oleh dewan review kelembagaan Rumah Sakit Rio
del Sotero, Santiago, Chile (Afiliasi Pontificia Universitas Katolik Santiago, Chile), dan
Institut Eunice Kennedy Shriver Kesehatan Nasional Anak dan Perkembangan Manusia,
Institut Kesehatan Nasional, Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan.
Hasil Penelitian
Hasil dari penelitian ini termasuk preeklamsia ringan, preeklamsia berat, kecil masa
kehamilan tanpa preeklampsia, dan lahir mati. Preeklamsia didefinisikan terjadinya
hipertensi pada kehamilan > 20 minggu kehamilan dan disertai proteinuria. Hipertensi yang
dimaksud yaitu ≥ 140 mmHg untuk sistolik dan / atau ≥ 90mmHg diastolik yang diukur
pada 2 kesempatan, 4 jam untuk 1 minggu. Proteinuria didefinisikan sebagai protein urin ≥
300 mg dalam urin 24 jam atau 2 spesimen urin yang diperoleh secara acak dalam 4 jam
untuk 1 minggu terpisah yang menunjukkan ≥ +1 atau ≥ +2. Preeklampsia berat
didefinisikan pasien dengan preeklamsia pada kehamilan > 34 minggu. Preeklamsia berat
didiagnosis berdasarkan kriteria dari American College of Obstetricians Gynecologists.
Kecil masa kehamilan didefinisikan sebagai berat lahir <10 persentil untuk usia kehamilan
yang sesuai dengan distribusi berat lahir dari populasi Hispanik. Lahir mati didefinisikan
sebagai kematian janin sebelum kelahiran bukan akibat dari penghentian kehamilan
(termasuk intrapartum dan antepartum lahir mati). Abnormal UADV didefinisikan sebagai
indeks doppler pulsasi arteri rahim rata-rata> 1,45.
Kualitas data
Formulir laporan kasus disesuaikan dengan database perinatal. Data diambil dari catatan
medis oleh perawat yang terlatih. Memperhitungkan kesalahan klasifikasi, metode
pengumpulan data yang diverifikasi, dan logika data yang dipantau. Kasus yang tidak pasti
diselesaikan dengan diskusi berulang antara 3 penulis. Usia kehamilan yang dilakukan vena
pungsi saat persalinan berdasarkan perkiraan usia kandungan dengan penggunaan periode
menstruasi terakhir dan awal parameter biometrik janin, yang dilakukan pada kehamilan ≤
20 minggu pada 98,2% kasus.
Pengambilan sampel dan immunoassays
Darah diperoleh dengan pungsi vena, kemudian dimasukkan ke dalam tabung yang berisi
asam ethylenediaminetetraacetic. Sampel disentrifugasi dan disimpan pada suhu -70oC.
Konsentrasi plasma ibu dari sVEGFR-1, PIGF, dan sENG ditentukan oleh sensitif dan
spesifik immunoassays (R&D sistem,Minneapolis,MN) seperti yang telah dijelaskan
sebelumnya. Koefisien uji inter dan intra variasi (CV) adalah 1,4% dan 3,9% untuk
sVEGFR-1, 1,23% dan 4,6% untuk sENG, dan 6,02% dan 4,8% untuk PIGF. Sensitivitas
pengujian adalah 16,97 pg/mL untuk sVEGFR-1, 0,08 ng/mL untuk sENG, dan 9,52 pg/mL
untuk PIGF.
Analisis Statistik
Perbedaan dalam distribusi variabel yang dikotomis dan kategoris dengan uji χ2 atau tes
fisher yang sesuai; parameter dibandingkan dengan analisis 2-way-nonparametrik oleh
friedman mengenai uji varience dengan koreksi Bonferroni untuk beberapa perbandingan,
yang bergantung pada distribusi data. Normalitas dinilai dengan tes Kolmogotov-Smirnov
dan inspeksi alur visual.
Pengukuran kinerja prediktif dihitung untuk setiap hasil. Paduan teknik statistik
sampel nonparametrik digunakan untuk membandingkan area penerimaan di bawah kurva
karakteristik (AUC) dari model yang sudah dibangun dengan regresi logistik untuk
identifikasi hasil kehamilan. Tes McNemar juga digunakan untuk menguji perbedaan
sensitivitas pada tingkat positif palsu sebesar 15%. 5% ambang batas untuk tipe I eror
digunakan untuk menentukan statistik signifikansi. Analisis statistik dilakukan dengan
software SAS (versi 9.3, Cary, NC).
Studi kasus kontrol untuk lahir mati
Peserta diidentifikasi dari kohort 5828 dengan kehamilan tunggal yang terdaftar dalam
protokol longitudinal yang mirip digunakan dalam kelompok Chili atau protokol cross
sectional pada tahun 2007-2009 di Rumah Sakit Ibu dan Anak Hutzel. Lahir mati
didefinisikan sebagai kematian janin sebelum kelahiran. Dalam studi longitudinal, sampel
plasma diperoleh dari trimester kedua kehamilan dan pada saat setiap kunjungan prenatal
(setiap 4 minggu sampai 24 minggu dan setiap 2 minggu sebelum dan sesudah melahirkan).
Dalam studi cross-sectional, pasien mendaftar setelah mendapatkan presentasi dan
penyampaian dari kepada tenaga kerja mengenai kecurigaan persalinan prematur atau
persalinan prematur indikasi medis. Di antara 31 kasus lahir mati dengan kehamilan ≥ 34
minggu, 5 kasus dimasukkan dalam kriteria karena memiliki sampel plasma yang diambil
pada kehamilan 30-34 minggu. Subjek kontrol didefinisikan kehamilan tanpa komplikasi
yang sesuai dengan usia kehamilan aterm dan memiliki sampel plasma dikumpulkan pada
kehamilan 30-34 minggu. Subjek kontrol dicocokkan dengan pada rasio 6-1 sesuai dengan
usia kehamilan, vena pungsi, paritas, konsumsi tembakau, dan indeks massa tubuh.
Konsentrasi plasma ibu sVEGFR-1, sENG, dan PIGF ditentukan oleh sensitifitas dan
spesifik immunoassay yang mirip dengan yang digunakan dalam kelompok Chili.
Perbedaan antara kasus dan subjek kontrol diuji dengan menggunakan χ2, uji fisher, atau
Mann-Whitney-U. AUC dihitung, sensitifitas dan spesifitas ditentukan dengan
menggunakan ambang batas nilai absolut untuk masing-masing rasio biomarker berasal dari
pemeriksaan kurva karakteristik.
Hasil
Studi kohort termasuk 1.269 wanita hamil (gambar 1). Prevalensi preeklamsia ringan,
preeklamsia berat, lahir mati, dan kecil masa kehamilan tanpa preeklamsia adalah 3,2%
(n=40), 1,8% (n=23), 0,4% (n=5), dan 8,5% (n=108 ). Di antara 23 pasien yang didiagnosis
preeklamsia berat, 6 mengalami tekanan darah tinggi berat dan proteinuria berat, 4
memiliki tekanan darah tinggi berat dengan proteinuria berat disertai janin kecil masa
kehamilan; 3 memiliki janin kecil masa kehamilan; 2 memiliki proteinuria berat, 1
memiliki tekanan darah tinggi berat dan 1 memiliki proteinuria berat disertai edema paru.
Tabel 1 menampilkan demografi dan karakteristik kandungan pasien dengan SGA
neonatus, preeklamsia, lahir mati, atau komplikasi lain. Tidak ada perbedaan yang
signifikan mengenai usia kehamilan pada saat pengambilan sampel vena atau durasi
penyimpanan sampel di antara 4 kelompok. Distribusi karakteristik tidak memiliki
perbedaan jika dibandingkan dengan kohort secara keseluruhan. Ada perbedaan risiko bayi
lahir mati atau SGA antara seluruh kelompok kohort dan sub-kohort. Namun, desain sub-
kohort lebih cenderung pada kehamilan > 34 minggu. Pasien dalam kelompok sub-kohort
memiliki frekuensi lebih rendah untuk mengalami preeklamsia dibandingkan seluruh
kelompok (3,2% vs 4,8%, P = .03). Tiga pasien yang didiagnosis hipertensi gestasional
sebelum dilakukan vena pungsi pada kehamilan 30-34 minggu, tapi tidak berkembang
menjadi preeklamsia.
Konsentrasi median plasma MoM PIGF/sVEGFR-1 dan PIGF/ sENG jauh lebih
rendah pada pasien dengan lahir mati, preeklamsia, dan PJT dibandingkan pada pasien
tanpa kondisi ini (P <.05 untuk setiap perbandingan, Tabel 1)
` Tabel 2 menampilkan hubungan antara profil biomarker normal dan preeklamsia
(keseluruhan dan berat), neonati lahir dengan kecil masa kehamilan (berat lahir: <10%,
<3%) dan lahir mati. Pasien dengan plasma PIGF/sENG atau PIGF/sVEGFR-1 rasio
konsentrasi <0,3 MoM mungkin mengalami preeklamsia berat (rasio odds yang disesuaikan
[AOR, 7,1; 95%, 3,6-13,8, dan 6.1; 95% CI, 3,1-11,8) dan preeklampsia berat (aOR, 16,1,
95% CI, 5,8-44,6 dan 12,2, 95% CI, 4,6-32) dibandingkan dengan ambang batas MoM
(Tabel 2).
Kemungkinan memiliki rasio hasil tes positif dan sensitivitas untuk PIGF/sENG
atau PIGF/sVEGFR-1 berkisar 4,5-4,8 dan 74-78%, keduanya memiliki spesifisitas 84%
untuk mengidentifikasi pasien dengan preeklampsia berat(Tabel 3).
Penambahan rasio PIGF/sENG atau PIGF/sVEGFR-1 untuk meningkatkan faktor
risiko klinis AUC sebesar 0,76-0,88 dan 0,86 (P = .03 dan .06). Dengan positif palsu 15%,
sedangkan sensitivitas rasio PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR-1 mencapai 74% dalam
memprediksi preeklampsia berat. Biomarker ini pada trimester ketiga lebih baik daripada
yang diperoleh pada kehamilan 6-15 dan 20-22 minggu dan penilaian UADV pada
kehamilan 20-25 minggu untuk memprediksi terjadinya preeklampsia berat (P ≤ 0,01;
Gambar 2) .
Selanjutnya, penambahan rasio PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR-1 pada trimester
ketiga dinilai berdasarkan faktor risiko klinis (usia, indeks massa tubuh, paritas, riwayat
preeklamsia, dan penggunaan tembakau) memiliki sensitivitas lebih besar (74%) dan
tingkat positif palsu 15%, jika dibandingan dengan model yang menggunakan biomarker
yang sama diukur pada trimester kedua, faktor risiko klinis, dan nilai-nilai abnormal UADV
pada kehamilan 20-25 minggu (P =. 008 dan .03).
Meskipun pasien dengan rasio konsentrasi plasma PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR-
1 <0,3 MoM lebih memungkinkan mengalami SGA tanpa preeklamsia (AOR,2.3, Tabel 2),
penambahan biomarkes ini untuk demografi/data perinatal tidak meningkatkan AUC (0,64
vs 0,62, P = 0,2 dan 0,6). Analisis subkelompok berfokus pada pasien dengan SGA berat
(berat lahir kurang dari persentil tiga; n=23). Rasio PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR-1 <0,3
MoM mengalami SGA berat 4,4 -5.5 (Tabel 2). Namun, penambahan biomarker ini untuk
faktor risiko klinis meningkatkan AUC (P> .05).
Pasien dengan rasio PIGF/sVEGFR-1 dari <0,12 MoM mungkin untuk memiliki
bayi lahir mati. Sensitivitas 80%, spesifisitas 94%, dan kemungkinan tes positif 14,2 untuk
mengidentifikasi bayi lahir mati berikutnya pada kehamilan >34 minggu (Tabel 3).
Dibandingkan dengan penelitian yang hanya menyertakan data klinis (usia ibu, paritas,
riwayat preeklamsia, indeks massa tubuh, dan penggunaan tembakau). Penambahan rasio
PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR-1 dalam data klinis meningkatkan AUC 0,7-0,91 (P =, 03
dan .06; Gambar 3). Hubungan antara faktor abnormal angiogenik/antiangiogenik dari bayi
lahir mati dalam studi kasus kontrol berikutnya dilakukan pada populasi yang berbeda
(Tabel 4). Konsentrasi plasma ibu dari rasio PIGF/sENG ≤ 11,7 pg/ng atau
PIGF/sVEGFR-1 ≤ 0,046 pada kehamilan 30-34 minggu, memiliki sensitivitas 80% dan
spesifisitas 93% untuk mengidentifikasi bayi lahir mati (Gambar 4).
Tabel 5 mengenai kejadian saat melahirkan, usia kehamilan saat dilakukan vena
pungsi kondisi patologis plasenta setiap pasien dengan bayi lahir mati dalam studi kohort
dan kasus kontrol. Di antara pasien dengan bayi lahir mati dalam studi kohort, interval dari
vena pungsi kemudian ditegakkan lahir mati berkisar 2,2-6,1 minggu (rata-rata 4,5
minggu). Satu pasien didiagnosis ddiabetes melitus gestasional, dan lainnya solusio
plasenta. Tiga pasien memiliki lesi plasenta patologis. Korioamnionitis kronis dan villi
avascular diamati pada 2 kasus. Tapi tidak dilakukan otopsi janin dalam studi kohort. Dari
5 kasus kasus kontrol, 2 perempuan didiagnosis diabetes melitus dan 3 didiagnosis
preeklamsia berat, hipertensi kronis, dan sindrom Marfan. Interval dari vena pungsi sampai
ditegakkan diagnosis lahir mati berkisar 2,4-5,4 minggu (rata-rata 4 minggu). Dari 4 kasus
lahir mati yang memiliki rasio konsentrasi plasma angiogenik/antiangiogenik dalam studi
kasus kontrol memiliki lesi sugestif plasenta ibu. Dua bayi lahir mati memiliki kariotipe
dan hasilnya 46XY. Di antara 4 kasus yang memiliki hasil autopsi janin, 1 kasus hasilnya
terdapat hipoksia/kerusakan iskemik di otak janin.
Komentar
Hasil Temuan Utama
Studi kohort prospektif pertama untuk mengevaluasi kinerja prediktif faktor
angiogenik/antiangiogenik pada trimester ketiga kehamilan yang bertujuan
mengidentifikasi pasien dengan preeklamsia, preeklamsia berat, PJT tanpa preeklamsia, dan
lahir mati. Hasil temuan utama adalah: (1) Konsentrasi plasma ibu dari PIGF/sENG <0.3
MoM pada kehamilan 30-34 minggu berkaitan dengan preeklamsia ringan (AOR,7) dan
preeklamsia berat (AOR, 16). Tingkat positif palsu 15%, rasio PIGF/sENG dan
PIGF/sVEGFR-1 memiliki sensitivitas 74% untuk mengidentifikasi preeklamsia berat, (2)
Rasio PIGF/sENG dan PIGF/sVEGFR- 1 diperoleh pada kehamilan 6-15 dan 20-25 minggu
dan UADV normal pada 20-25 minggu kehamilan (P ≤.02 perbandingan AUC); (3)
Konsentrasi plasma ibu dari rasio PIGF/sVEGFR-1 <0,12 MoM pada kehamilan 30-34
minggu (aOR, 23). Sensitivitas 80%, spesifisitas 94% dan hasil positif 14 pada pasien yang
memiliki bayi lahir mati dan (4) Meskipun konsentrasi plasma ibu rendah dari rasio
PIGF/sENG dan PIGF/ sVEGFR-1 bisa menyebabkan PJT, namun identifikasi SGA tidak
hanya berdasarkan dari faktor resiko klinis.
Alasan pemeriksaan biomarker pada trimester ketiga
Keuntungan penggunaan biomarker pada trimester ketiga, tidak pada trimester pertama
atau kedua: (1) pengujian di akhir trimester memiliki hasil yang lebih baik jika
dibandingkan pengujian pada awal trimester. Beberapa penelitian tes skrining trimester
pertama atau kedua biasanya terjadi disfungsi plasenta pada saat penggunaan biomarker
atau UADV sehinga menyebabkan komplikasi pada awal kehamilan. Dalam penelitian
kami ditemukan bahwa konsentrasi plasma antara rasio faktor angiogenik/antiangiogenik
bisa mengidentifikasi pasien dengan preeklampsia berat, (2) resiko calon bayi lahir mati
meningkat setelah kehamilan 34 minggu, prevalensi preeklampsiaberat jauh lebih tinggi
dari penyakit lain dan (3) strategi pengujian pada trimester ketiga untuk menilai resiko
penyakit atau komplikasi kehamilan pada pasien yang tidak melakukan perawatan prenatal.
Kelemahan melakukan tes skrining pada trimester ketiga adalah mungkin terlalu terlambat
untuk menerapkan terapeutik yang dapat mengubah proses patofisiologis penyakit. Namun,
mekanisme dari preeklampsia berat tidak diketahui, dan tidak ada intervensi yang efektif
jika ditemukan pasien yang beresiko pada trimester awal kehamilan.
Meskipun metanalisis terbaru menunjukkan bahwa pemberian aspirin sebelum usia
kehamilan 16 minggu dapat mencegah preeklamsia, strategi tersebut tidak efektif untuk
mencegah preeklamsia. Dengan demikian, metode mengidentifikasi pasien yang beresiko
preeklampsia berat tetap dibutuhkan, mengingat bahwa morbiditas maternal parah termasuk
eklampsia terutama di negara-negara berkembang. Selanjutnya, penelitian ini meneliti
kinerja prediktif biomarker pada trimester ketiga dengan populasi risiko rendah,
pendekatan yang diusulkan fokus terhadap kehamilan yang memiliki resiko buruk sehingga
pencegahan komplikasi pada awal kehamilan akan lebih meningkat. Namun pada studi
lebih lanjut penggunaan biomarker ini pada trimester ketiga kehamilan tetap dilakukan
untuk bisa menjelaskan mengapa wanita dengan angiogenik/antiangiogenik memiliki
kehamilan yang cukup rumit. Jawaban pertanyaan ini akan memungkinkan dilakukan
kinerja prediktif yang lebih besar.
Penilaian risiko pada bayi lahir mati yang mengabaikan perawatan prenatal
Temuan kami membuka jalan baru untuk memahami proses patofisiologis, penilaian risiko,
dan pencegahan lahir mati, bagi yang mengabaikan perawatan prenatal. Dalam studi kohort
kami, tidak ada kasus intrapartum dengan bayi lahir mati. Di antara 8 bayi lahir mati yang
diidentifikasi dengan biomarker dari studi kohort dan kasus kontrol, 7 memiliki lesi
plasenta sugestif. Lesi ini 15% ditemukan pada kehamilan dengan resiko terjadi
preeklampsi (resiko relatif 2-3).
Pasien yang mengalami bayi lahir mati terjadi chrioamnionitis, lesi terkait dengan
penolakan antifetal ibu dan kematian janin. Meskipun mekanisme bertanggung jawab untuk
lahir mati tidak diketahui, tapi biomarker yang digunakan dalam penelitian ini mungkin
bisa mengidentifkasi bahwa sebagian penyebab dari plasenta maupun non plasenta
(trombosis janin, atau perdarahan fetomaternal). Interpretasi ini konsisten dengan temuan
dari sebuah penelitian yang menunjukkan hubungan bayi lahir mati dan UADV pada
trimester kedua, yang menunjukkan bahwa peningkatan impedansi aliran darah ke plasenta
merupakan salah satu faktor risiko utama terjadinya bayi lahir mati. Terlebih lagi, karena
penanda disfungsi plasenta (seperti peningkatan serum ibu alfa-fetoprotein atau human
chorionic gonadotropin), dikaitkan dengan peningkatan risiko lahir mati dan komplikasi
kehamilan lainnya seperti preeklamsia dan SGA. Bukti yang mendukung hipotesis ini pada
tikus yang mengalami penurunan perfusi uteroplasenta dengan penerapan klip aorta perut
pada usia kehamilan serta terjadi ketidakseimbangan faktor angiogenik/antiangiogenik,
hambatan pertumbuhan janin dan iskemia plasenta serta hipertensi sistemik. Temuan kami
memiliki hubungan antara faktor angiogenik/ antiangiogenik yang abnormal, bayi lahir
mati, preeklampsia, dan SGA tanpa preeklamsia sehingga memperkuat hipotesis ini.
Batasan penelitian
Untuk memudahkan perbandingan kinerja prediktif dari faktor angiogenik/antiangiogenik
pada trimester ketiga, biomarkes dalam trimester pertama dan kedua, UADV pada trimester
kedua, sejumlah pasien tanpa sampel plasma pada trimester pertama. Namun, dasar
distribusi karakteristik (usia ibu, indeks massa tubuh, nulliparity, dan riwayat preeklampsia
sebelumnya) tidak berbeda dengan pasien yang dilibatkan dalam penelitian engan
kelompok secara keseluruhan, risiko lahir mati atau SGA secara keseluruhan maupun
dengan sub-kohort. Pasien dalam sub-kohort mengalami preeklamsia berat pada kehamilan
>34 minggu (3,2% vs 4,8%, P = .03), hasil ini bisa saja bias sehingga hipotesis nol.
Keterbatasan lain yaitu penentuan konsentrasi biomarker plasma biomarker pada
sampel yang disimpan. Serum PIGF dan sVEGFR-1 konsentrasinya yang cukup stabil
ketika disimpan di suhu -80oC.
Terbatasnya pasien dengan bayi mati dimasukkan dalam kelompok populasi risiko
rendah. Kami menggunakan metode statistik untuk mengatasi replikasi temuan kami dalam
studi kasus kontrol yang dilakukan terpisah pada populasi yang berbeda. Hasil kami
menunjukkan bahwa konsentrasi plasma ibu angiogenik/antiangiogenik pada trimester
ketiga memiliki nilai dalam penilaian risiko untuk bayi lahir mati, mengingat kemungkinan
tes positif tinggi (LR, 1.2), meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasi
dan menentukan generalisasi.
Kelahiran mati, memiliki prevalensi 0,4% dalam penelitian ini. Bahkan memiliki
sensitivitas 99% dan spesifisitas 99%, nilai prediksi positif dengan prevalensi penyakit
menjadi 28%. Dengan demikian, pasien yang diskrining positif tidak termasuk dalam
positif palsu. Dengan demikian yang terjadi dalam praktik kebidanan (misalnya pada
pertengahan trimester terjadi amniocentesis atau chorionic vili tidak memiliki aneuploidi).
Kesimpulan
Penilaian risiko preeklampsia berat dan lahir mati pada trimester ketiga dapat
menggunakan penentuan konsentrasi plasma ibu dari faktor angiogenik/antiangiogenik
pada kehamilan 30-34 minggu. Sebuah uji kontrol secara acak untuk mengetahui pengaruh
pravastatin pada perubahan maternal konsentrasi faktor angiogenik/antiangiogenik pada
pasien dengan diagnosis preeklampsia. Statin memiliki potensi untuk mengubah kelainan
faktor angiogenik/antiangiogenik. Terapi intervensi antiangiogenic lain selama kehamilan
termasuk administrasi VEGF 12 atau extracorporeal dari sVEGFR-1.
Oleh karena itu, biomarker dalam penelitian ini mungkin berguna sebagai alat
tambahan untuk stratifikasi risiko dalam uji intervensi untuk mencegah bayi lahir mati dan/
atau preeklamsia berat. Contoh klinis yang spesifik adalah pasien dengan resiko bayi lahir
mati, setelah diidentifikasi bisa menjalani perawatan intensif antepartum dan mencegah
komplikasi prematuritas.
top related