aplicaciones actuales de la genética en la prácticaclínica ......
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Aplicaciones actuales de la genética en la práctica clínica cardiológica: el caso de las
enfermedades complejas
Roberto ElosuaIMIM, Barcelona
Indice•Introducción.•Utilidades genética: Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad / Validación dianas Farmacogenómica
Indice•Introducción.•Utilidades Mejora en la predicción del riesgo
cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad Farmacogenómica
U.S. Department of Energy Genome Image Gallery; http://www.ornl.gov/hgmis
Variantes en la secuencia de nucleótidos de un gen puedenimplicar cambios en la proteína codificada por ese gen
Gen A de Individuo 1
Gen A de Individuo 2
Gen A de Individuo 3
Cambio en el codón que no produce cambio en la secuencia de aminoácidos
Cambio en el codón que produce cambio en la secuencia de aminoácidos
Proteína codificada
Heredabilidad (Heritability, h2)• Proporción de la variancia de un fenotipo que se explicapor la variabilidad genética existente a nivel poblacional.
MYOCARDIAL INFARCTION: h2 = 0.56. (Nora JJ, et al. Circulation 1980;61:503-8.)
CORONARY HEART DISEASE MORTALITY: h2 =0.53-0.57(Zdravkovic S, et al. J Intern Med 2002;252:247-54.
Wienke A, et al. Twin Res 2001;4:266-74.)
CAROTID ARTERIOSCLEROSIS: h2 = 0.09-0.67(Xiang AH, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:843-8; Fox CS, et al. Stroke.
2003;34:397-401; Juo SH, et al. Stroke 2004;35:2243-7; Swan L, et al. Atherosclerosis2003;166:137-41;
North KE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1698-703; Hunt KJ, et al. Stroke2002;33:2775-80.)
INTROCORONARY CALCIUM: h2 = 0.42 (Peyser PA, et al. Circulation 2002;106:304-8.)
Genome wide association studies: Cardiogram‐C4D• Meta‐analysis of different GWAs :
• 63,746 CHD cases• 130,681 controls• + replication/validation
• 46 loci (15 new) associated with coronaryheart disease
CardiogramC4D. Nature Genetics 2013
Genome wide association studies: Cardiogram
Car
diog
ram
. Nat
ure
Gen
etic
s20
11
Cardiogram. Nature Genetics 2011
Genetic Risc Scores
Geno
type
frequ
ency
0 1 2Number of risk/increasing alleles
Geno
type
frequ
ency
0 1 2Number of risk/increasing alleles
1100 01
00/00 00/01
01/00
01/11
11/01
00/11
01/01
11/00
11/113 4
0 1 2Number of risk/increasing alleles
3 400/00/0000/00/0100/00/11 00/01/1100/11/11 11/11/1101/11/11
00/01/0000/01/0100/11/0101/01/1111/01/11
01/00/0000/11/00
01/00/1101/11/01
11/11/01
01/00/0101/01/01
11/00/11
01/01/00
01/11/00
11/01/01
11/00/00
11/01/00
11/11/00
11/00/01
5 6
Geno
type
frequ
ency
Risk Allele: 1Frequency: 50%
1 variant
2 variants
3 variants
Plomin et al. Nat. Rev. Gen. 2009
Indice•Introducción.•Utilidades Mejora en la predicción del riesgo
cardiovascular Farmacogenómica Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad
Funciones de riesgo: limitaciones
0
10
20
30
40
50
60
<5% 5-9,9% 10-14,9% 15-20% 20% -
Riesgo a 10años
Prop
orci
ón
Incidencia Población % Casos
Marrugat J et al. Rev Esp Cardiol 2011;64: 385‐94.
¿Podemos incluir biomarcadores genéticos en la estimación del riesgo cardiovascular?
J
1jjjSNP
P
1pPpCRF
J
1jij,jSNP
P
1pip,pCRF SNP*βF*CRβSNP*β*CRFβexp
ij,ip,i S1)SNP,CRF |prob(event
Criterios de evaluación de nuevosbiomarcadores
• Prueba de concepto—Se asocia con el riesgo de presentar la enfermedad?
• Validación prospectiva—Predice la aparición de enfermedad en el seguimiento de una cohorte?
• Valor añadido—Mejora la capacidad predictiva de las funciones clásicas?
Haltky. Circulation 2009;119;2408‐2416.
Criterios de evaluación de nuevosbiomarcadores
• Utilidad clínica—Los cambios en la predicción implican cambios en la estrategia preventiva?
• Acontecimientos clínicos—Reduce la incidencia de acontecimientos clínicos?
• Coste‐efectividad—Está justificado el coste adicional de la determinación del nuevo biomarcador?
Haltky. Circulation 2009;119;2408‐2416.
0
2
4
6
8
10
12
Risk 1
Risk 2
Risk 3
Risk 4
Risk 5
Risk 6
Risk 7
Risk 8
Risk 9
Risk…
Predicted
Observed
…. Reference risk functionc‐Statistic: 0.738
__ Reference + New Biomarkerc‐Statistic: 0.798
Chi‐Square: 4.38P‐value: 0.821
A) CALIBRATION B) DISCRIMINATION
C) RECLASSIFICATION
Cases Reference + New Biomarker
Low Intermediate High
Low 15 4 0
Intermediate 2 33 7
High 0 2 44
Non‐Cases Reference + New Biomarker
Low Intermediate High
Low 1252 36 0
Intermediate 71 357 19
High 0 24 85
Reference
Reference
% Up Cases: % Down Cases:11/107 = 0.103 4/107 = 0.037
Correct reclassification cases: 0.103 ‐ 0.037 = 0.066
% Up Non‐Cases: % Down Non‐Cases:55/1844 = 0.030 95/1844 = 0.052
Correct reclassification non‐cases: 0.052 ‐ 0.030 = 0.022
NRI= 0.066 + 0.022 = 0.088 (8,8%)
Evaluación biomarcadores: mejorareclasificación: net reclassification index NRI
FR clásicos + Biomarcador
FR clásicos 0‐5% 5‐10% >10%
CASOS
0‐5% 18 2 0 20
5‐10% 1 28 6 35
>10% 0 3 42 45
100
NO CASOS
0‐5% 43 2 0 45
5‐10% 4 31 1 35
>10% 0 2 18 20
100
NRI casos= 8/100 ‐ 4/100=
0,04
NRI no casos= 6/100 ‐ 3/100=
0,03
NRI global = 0,04 + 0,03=
0,07
Evaluación biomarcadores: mejorareclasificación: NRI clínico
FR clásicos + Biomarcador
FR clásicos 0‐5% 5‐10% >10%
CASOS
0‐5% 18 2 0 20
5‐10% 1 28 6 35
>10% 0 3 42 45
100
NO CASOS
0‐5% 43 2 0 45
5‐10% 4 31 1 35
>10% 0 2 18 20
100
NRI clínico casos= 6/35 ‐ 1/35=5/35 = 0,14
NRI clínico no casos= 4/35 ‐ 1/35=3/35 = 0,09
NRI clínico = 0,14 + 0,09=
0,23
Evaluación biomarcadores: validación prospectiva, mejorapredicción. Resumen de estudios de cohorte.
Study GRS RR ∆ C‐statistic NRI (%)
Morrison, 2007 Candidate genes (116 SNPs) 1.10/1,20 NS ‐‐
Kathiresan, 2008 Lipid related genes 1.15 NS 6.07*
Talmud, 2008 CDKN2A/2B 1.30 0.02 ‐‐
Brautbar, 2009 CDKN2A/2B 1.20 0.004 0.812* (Interm.)
Ripatti, 2010 GWAS (13 SNPS) 1.63 (Q) NS 2.29.7* (Interm.)
Paynter, 2010 GWAS (11 SNPs) NS NS NS
Thanassoulis,2012 GWAS (13 SNPs) 1.07 NS 17* (Continuous NRI)
Vaarhorst A, 2012 GWAS (29 CHD) 1.12 NS 2.8*
Lluis‐Ganella, 2012 GWAS (8 SNPs) 1.13 NS 6.417.4* (Interm.)
Gransbo, 2013 9p21 1.17 NS 1.2*
Isaacs, 2013 Lipid related 1.08 NS ‐‐‐
Ganna, 2013 46 SNPs 1.54 0.004* 4.9*
Tikkanen, 2013 28 SNPs 1.27 0.003* 5.0*27.0 (Interm.)*
Indice•Introducción.•Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica•Utilidades Mejora en la predicción del riesgo
cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad Farmacogenómica
Identificación dianas terapeúticas
Mutations in PCSK9 cause autosomaldominanthypercholesterolemia.
Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003;34:154‐6.
Indice•Introducción.•Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica•Utilidades Mejora en la predicción del riesgo
cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad Farmacogenómica
Estudio de la relación causal: aleatorización mendeliana
APOE genotypes
Low Cholesterol Cancer
higher risk
Katan B. Lancet 1986;i:507‐8.
Estudio de la relación causal: aleatorización mendeliana• Observed = Predicted
– Support the causal association
• Observed ≠Predicted
– Do no support causal association
– Reverse causation• Biological• Reporting bias
– Confounding
– Regression dilution bias (observed>predicted)
Inactivating Mutations in NPC1L1 Identified in the Study.
The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405386
The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405386
Indice•Introducción.•Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica•Utilidades Mejora en la predicción del riesgo
cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐
enfermedad Farmacogenómica
Farmacogenómica
Pharmacogenomics is the study of how genes affect a person’s response to drugs. This relatively new field combines pharmacology (the science of drugs) and genomics (the study of genes and their functions) to develop effective, safe medications and doses that will be tailored to a person’s genome.
https://www.pharmgkb.org/
Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel
Scott SA et al. Clinical pharmacology & Therapeutics 2013;94
Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel
Scott SA et al. Clinical pharmacology & Therapeutics 2013;94
Nuevas líneas‐ Secuenciación del genoma
‐ EpigéneticaMetilación del ADNModificación histonasRNA no codificantes
‐ Interacción con estilos de vida
Conclusiones• Estudios GWAS recientes han identificado variantes genéticas
asociadas con cardiopatía isquémica.• Estas variantes genéticas:
– se asocian con la aparición de CI en estudios de cohorte;– no mejoran la capacidad de discriminación de los factoresde riesgo clásicos;
– mejoran la reclasificación, especialmente en personas de riesgo moderado.
• Las pruebas genéticas, en enfermedades complejas, no son diagnósticas (determinismo – falsa seguridad /probabilidad).
Conclusiones• Los estudios genéticos en enfermedades complejas son útiles
para identificar nuevas dianas terapeúticas.
• El conocimiento generado también es útil para evaluar la causalidad en la relación entre un biomarcador y una patología.
• En el área cardiovascular, la evidencia sobre la utilidad de la genética para identificar respuesta al tratamiento es muylimitada.
• Formación profesionales – Educación población.