att använda register för att potentiera genetisk forskning · kromosom 15 förändringar. hos...
TRANSCRIPT
Att använda register för att potentieragenetisk forskning
Christina Hultman Karolinska Institutet, 5/5 2011
SVENSKA HÄLSOREGISTER
L I V E T
Födelsen
Medfödda missbildningar
LIVETS BÖRJAN
Dödsorsaks-registret
LIVETS SLUT
Tvilling Migration
FlergenerationPopulation
GENETISKT INFORMATIVA
Kvalitets-Register
SpecifikaSjukdomar
Patient RegistretCancer
HELA LEVNADSSPANNET
Medicinförskrivningar
ACCURATISSIMA REGNORUM SUECIAE, DANIAE ET NORVEGIAE, TABULA 1700
HUR MYCKET AV VARIATIONEN I PSYKIATRISKA SJUKDOMAR KAN
FÖRKLARAS AV GENETISKA EFFEKTER RESPEKTIVE
MILJÖMÄSSIGA FAKTORER?
Schizophrenia
Major depression
Autism
Hyperactivity
Personality
IQ adult
Anorexia
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
How much heritability?Adapted from McGuffin et al, Science, 2001
Estimates of genetic and environmental effects from recent twin studies
Hur upplever friska syskon att ha ett syskon med schizofreni?
• Starkt band• Kärlek och sorg• Skuld och skam• Normalisering• Omhändertagande• Ärftlighetsfunderingar
Ståhlberg, Ekerwald, Hultman 2002
Gul fetknopp. Foto: Pauline Snoeijs
To balanceseeing thedetails and processing the overallsystem
Gene-environment interaction
BROAD
Population-based Swedish schizophrenia study
Started 2005Ended November 2010Cases: 5400Controls: 6500
Broad Status Sample Collection
SVENSKA PATIENTREGISTRET
• 325 000 vårdtillfällen med schizofrenidiagnos 1973-2001
• 57 000 individer
• 40 000 vårdade mer än ett tillfälle
• 52.3 % lever; 46.2 % döda; 1.5% emigrerade
Schizofreni i Sverige
• 0.5 – 1.0 % av befolkningen har schizofreni
• 1.27 % av alla familjer i Sverige har en eller flera familjemedlemmar med schizofreni
• Endast 4 % har flera personer med diagnosen i familjen
Lichtenstein P, Björk C, Hultman et al, 2006
Risk att insjukna i populationen och för personer med familjehistoria för schizofreni
Lichtenstein et al., 2008
Chr 12
34
56
78
910
1112
1314
1516
1718
1920
2122
Cyto Band
SCZ GenesRGS4
DISC1
DRD3DTNBP1
NRG1
HTR2AG30
AKT1
SLC6A4PRODHCOMT
ZDHHC8
Meta-analysis
Coon-1994Moises-1995Blouin-1998Coon-1998
Faraone-1998Kaufmann-1998
Levinson-1998Brzustowicz-2000
Schwab-2000Garver-2001Gurling-2001
Lindholm-2001PaunioG-2001PaunioI-2001
DeLisiA-2002DeLisiB-2002
Stefansson*-2002StraubA-2002StraubB-2002StraubC-2002
Fallin*-2003JSSLG*-2003
Lerer*-2003Wijsman*-2003Williams*-2003Abecasis*-2004
Sklar*-2004
Delineate signals from noise……. Sullivan et al, 2004
FALL KONTROLLER
Broad-studienInklusionskriterier:• Alla med schizofrenidiagnos som vårdats i sluten eller
öppen vård minst 2 ggr• Män och kvinnor 20-80 år födda i Norden• Ej akuta psykossymptom
FRÅGESTÄLLNINGAR
Vilka förutsättningar finns att göra en populationsbaserade genetisk studie utifrån registeridentifierade patienter?
Hur många patienter med schizofreni och oberoende kontrolleridentifierade via register är positiva till att medverka i genetiska studier?
För hur många patienter med schizofreni och oberoende kontrollerfinns registerdata på icke-genetiska riskfaktorer kopplat till schizofreni?
Hur överensstämmer diagnos vid utskrivning enligt patientregistretmed diagnostisk screening för genetiska studier (Diagnostic Interviewfor Genetic studies; DSM-IV; ICD-10)?
FRÅGESTÄLLNINGAR (forts)
Vilka specifika kandidatgener kan relateras till schizofreni?
Finns indikationer som stöder betydelsen av generna neuregulin(NRG1), dysbindin (DTNBP1), G-protein (RGS4) ochcatechol-O-methyltransferase (COMT)?
Genetiska korrelat till tillväxtstörningar under fosterstadiet?
Pilotstudien i Uppsala
• Uppsala våren och sommaren 2005• 40-50% deltagande bland patienter,
40% bland kontroller• Besök vid psykosteam el motsvarande: 80%• Besök i hemmet: 20%• Positivt och värdefullt med samarbetet med
psykiatrins personal
Resultat• Vi fann förändringar i genernas struktur, så kallade copy number
variants (CNV) hos vissa personer med schizofreni.
• Genetiska sjukdomar kan orsakas av en mängd olika möjliga förändringar i arvsmassan. Den typ av förändring som kallas CNV innebär att långa segment av arvsmassan kan finnas i flera kopior, vara försvunna eller omkastade.
• En andel personer med schizofreni hade ett ökat antal ovanliga kromosomförändringar, särskilt sådana strukturella förändringar som har potential att ändra genernas funktion.
• Resultaten ger starkt stöd för att orsaken till schizofreni delvis kan relateras till effekterna av sådana strukturella genförändringar, både över hela uppsättningen arvsmassa och hos specifika kromosomer.
Nature, 2008 Hultman, Lichtenstein, Flordal Thelander
Länkning av genetisk kartläggning och nationella registerLänkning av alla förstagradssläktingar till studiedeltagareAnonymiserad länkning
Register:Multi-generation registerSensus (marital status, occupation, income)School register (grades Yr 9)Patient register (hospital, health care units)Medical birth registerPrescription register (ATC N05-06, psycholeptics, psychoanaleptics)Military enrollment register
BROADLINK
Odd
s R
atio
-107
Cas
es v
s 21
4 C
ontro
ls
0-2 komplikationer, reference2-6 komplikationer7- komplikationer
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
Prenatal and Neonatal Risk factors for SchizophreniaHultman, Öhman, Cnattingius, Wieselgren, Lindström, Br J Psychiatry 1998
LÄRDOMAR
PATIENTER MED SCHIZOFRENI: HUR SER DE PÅFORSKNINGSDELTAGANDE?
• Patienter stödjer starkt schizofreniforskning och att deltagare ska göra EGEN BEDÖMNING av deltagande.
• Att HJÄLPA ANDRA och att hjälpa forskningen sågs som viktigaste motiv
• Patienter associerade forskning med KÄNSLA AV HOPP – ett perspektiv som underskattades starkt av psykiater.
• PSYKIATER UNDERSKATTADE patientens förtroende för forskare.
Roberts LW et al., 2002
BIPOLÄR SJUKDOM
Kvalitetsregister inom psykiatrin BipoläR – Nationellt kvalitetsregister för bipolär affektiv sjukdom
BUSA – Nationellt kvalitetsregister för Behandlingsuppföljning av Säkerställd ADHD
RIKSÄT – Nationellt kvalitetsregister för specialiserad ätstörningsbehandling
PsykosR – Nationellt kvalitetsregister för behandling av psykossjukdom
Rättspsyk- Rättspsykiatriskt kvalitetsregister
SÖK - Barn och ungdomar där det finns misstanke om att de blivit utsatta för sexuella övergrepp
SBR - Svenskt beroende register
LAROS - substitutionsbehandling för opiatmissbrukare
ECT – ECT-registret
Schizofreni och bipolär sjukdom
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Schizo
phrenia
Bipolar d
isord
er
Nonshared environmentalinfluences
Shared environmentalinfluences
Unique genetic influences
Genetic influences incommon with other disorder
Norrbotten 23Västerbotten 9Jämtland 9Västernorrland 17Gävleborg 21Dalarna 26Västmanland 15Örebro 21Värmland 14Västra Götaland 96Halland 13Skåne 66Blekinge 5Kalmar 18Kronoberg 13Jönköping 30Östergötland 27Sörmland 17Uppsala 21Stockholm 98
Antal tvillingar schizofreni/bipolär sjukdom
Ca 900 nu levande tvillingar som antingen vårdats med schizofreni eller bipolär sjukdom (317 MZ; 634 DZ)
Started 2006End 2011289 twins collected1/3 controls1/3 bipolar cases1/3 schizophrenia
Goal: 240 twin pairs20 MZ SZ20 MZ BP20 DZ SZ20 DZ BP10 SZ / BP pairs 30 healthy control pairs
STAR Status Sample Collection
INFANTILE AUTISM
Genetiska orsaker till autism
Schizofreni har några av samma genetiskavariationer som autismoch ADD/ADHD.
Det tyder på att själva sjukdomsprocessen kan vara liknande.
Genetiska orsaker till autism
Kromosom 15 förändringarhos 0.5-3% av autismbarn
Autistiska drag hos personer med vissa genetiska förändringar (Rett’s syndrome, Fragile C)
Kopieringsfel i generna hos ca 8 % , fler hos barn med släktingar med autism.
SAGA
Genetiska effekter vid autismSwedish Autism Genetic Architecture*
METODER I PSYKIATRISK GENETIK
• Populationsgenetik:– Familjestudier– Tvillingsstudier– Adoptionsstudier
• Molekulär genetik:– Linkage studier– Associationsstudier
• Djurmodeller
UTVECKLINGSBEHOV
• Beredskap att hantera de stora datamängder som genereras i molekulärgenetiska studier
• Involvering av anhörig- och patientföreningar i styrgrupper för större forskningsprojekt
• Forskning om etiska aspekter
• Syskonmodeller som komplement till tvillingmodeller
• Biobanker som aktiv part
Acknowledgement• Paul Lichtenstein• Niklas Långström• Sven Cnattingius• Pär Sparén• Anna Svensson• Emma Frans
KAROLINSKA INSTITUTET
Medical Epidemiology and Biostatistics
Carl Fredrik Hill (1849-1911). A Swedish artist who was the son of amathematician, Hill went to Paris, where he was influenced by Corot and Courbet and had his work rejected by the Salon. While in his late 20s, he showed signs of schizophrenia. He went back to his home in Sweden tobe nursed by a sister and continued to work when he could.
THANK YOU