Berényi Vilmos

E-mail: info@wil-zone.huberenyi@gmail.comMobil: 06-70-327-91-78www.wil-zone.huwww.validalas.eu

Az EU-GMP új követelményeinek slágere:

a keresztszennyeződés kockázatelemzése és

következményei

2

Chapter 3. & Chapter 5.Reasons for changes: The only change is to section 6 as part of the improved guidance on prevention of cross-contamination involving also Chapter 5. Deadline for coming into operation: 1 March 2015.The toxicological evaluation is to be carried out: from 1 June 2015 onwards for any medicinal product newly introduced into shared manufacturing facilities; before 1 December 2015 for medicinal products already produced in a shared manufacturing facility; before 1 June 2016 for veterinary medicinal products already produced in a shared manufacturing facility producing only veterinary medicinal products

GMP 3.• Cross-contamination should be prevented for all

products by appropriate design and operation of manufacturing facilities.

• The measures to prevent cross-contamination should be commensurate with the risks.

• Quality Risk Management principles should be used to assess and control the risks.

• Depending of the level of risk, it may be necessary to dedicate premises and equipment for manufacturing and/or packaging operations to control the risk presented by some medicinal products.

GMP 3.• Dedicated facilities are required for

manufacturing when a medicinal product presents a risk because: – the risk cannot be adequately controlled by

operational and/ or technical measures, – scientific data from the toxicological evaluation does

not support a controllable risk (e.g. allergenic potential from highly sensitising materials such as beta lactams)

– relevant residue limits, derived from the toxicological evaluation, cannot be satisfactorily determined by a validated analytical method.

GMP 5.• 5.20 A Quality Risk Management process, which includes a

potency and toxicological evaluation, should be used to assess and control the cross-contamination risks presented by the products manufactured.

• Factors including; facility/equipment design and use, personnel and material flow, microbiological controls, physico-chemical characteristics of the active substance, process characteristics, cleaning processes and analytical capabilities relative to the relevant limits established from the evaluation of the products should also be taken into account.

• The outcome of the Quality Risk Management process should be the basis for determining the necessity for and extent to which premises and equipment should be dedicated to a particular product or product family..

7

PDE Permitted Daily ExposureADE Allowable Daily Exposure

PDE DeterminationStrategy

Determination of a PDE • hazard identification by reviewing all

relevant data,• identification of “critical effects”, • determination of the no-observed-

adverse-effect level (NOAEL) of the findings that are considered to be critical effects, and

• use of several adjustment factors to account for various uncertainties 8

• ADE Acceptable Daily Exposure (elfogadható napi expozíció) az anyagok napi dózisa, mely esetében nem várhatók bármely módon bekövetkező mellékhatások, még akkor sem, ha az expozíció egész életen át tart

• OEL occupational exposure (limitFoglalkozásiexpozíciós limit) egészség alapú számítás szerint, a levegőben jelenlevő koncentráció (8 órára, heti 40 órás munkaidőre számolva a nyugdíjig), melyet a foglalkozási biztonság érdekében az expozíciós szint alatt kell tartani.

9

10

ADE-ökölszabályok

11

1) compounds that are likely to be carcinogenic.(ADE = 1 µg/day)

2) compounds that are likely to be potent or highly toxic. (ADE = 10 µg/day)

3) compounds that are not likely to be potent, highly toxic, or genotoxic. (ADE = 100 µg/day)Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maier A, Dourson M Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing

operations. Regul. Tox. Pharm. 43:1-9 (2005)

12

Biztonsági küszöbérték (SafetyThreshold Value)

A régi és az új tisztítási határértékek

14

ADE 1/1000LCD* LD50/50,000

Opioid Analgesic

0.1 mg/day

0.01 mg/day 14 mg/day

Cytotoxic Antineoplastic Agent

1 µg/day 70-960 µg/day

4800 µg/day (4.8 mg/day)

Hormonal Agent 10 µg/day 50-75

µg/day40,000 µg/day (40 mg/day)

A láncolat kockázata• Fenyegetettség, veszélyhelyzet, ok

• Baleset, esemény, hiba, hibaláncolat, hibamód

• Ártalom, kár, következmény, hatás

Keresztszennyezés (expozíció)A kockázatok leírása: (a források), az események, az okok és következmények együttesen írják le

15

Alapfogalmak

• kitettség (exposure)• Az a hatás, amelynek egy szervezet

és/vagy az érdekelt felek ki vannak téve egy esemény bekövetkeztekor

• sebezhetőség (vulnerability)• A kockázati forrás valamire való

fogékonyságot eredményező belső tulajdonság, amely elvezethet egy következménnyel járó eseményhez.

16

17

A minőségi kockázatkezelésiirányítás kezdeményezése

A kockázat azonosítása

A kockázat elemzése

A kockázat értékelése

A kockázat megállapítása

A kockázat csökkentése

A kockázat elfogadása

A kockázat kezelése

A minőségi kockázatkezelésiirányítás eredménye/outputja

Az áttelintés eseményei

A kockázat áttekintése

18

A kockázatkezelés alapelvei- Tudományos ismereteken kell alapulnia - Minél teljesebb körűvé kell tenni

- Minden anyagra, minden lépésre, minden forgatókönyvre

- A betegek védelméhez (és a cég hatósági megfelelőségéhez) kell kapcsolódnia

- A minőségügyi kockázatkezelési folyamat törekvéseinek, formai kialakításának és dokumentáltságának a kockázat szintjével összemérhetőnek kell lennie.

- Folyamatosan felül kell vizsgálni!

Risk-MAPP

19

Risk-MAPP• Új létesítmények, átalakítások FDA-nak való

megfeleléséhez - segítség, de nem garancia• Zero risk ≠ biztonság, állandó kockázati

kitettség• Gyártási kockázatok, gyógyszer-előállítás és

forgalmazás kockázatai• Mi a keresztszennyezés? (API-API)• Kockázat alapú vs. Veszély alapú döntések• Kockázat – az expozíció mértékével arányos• OHS – vonatkozások (pl. levegő mintavétel)20

Mi a keresztszennyezés?• Contamination of a starting material,

intermediate product or finished product with another starting material or productduring production

• „minden, ami nem része egy készítmény receptúrájának”– Oldószer (víz)– Tisztítószer– Szerkezeti anyag– Mikrobiológiai szennyezés– Külső szennyezések 21

Veszély és KockázatVESZÉLY

egy vegyület elidegeníthetetlen képessége, hogy kedvezőtlen hatást (kárt, ártalmat) okozzon (HAZARD)

KITETTSÉG, EXPOZÍCIÓa veszélyes vegyülettel való érintkezés (kitettség, expozíció)

KOCKÁZATannak a lehetősége, hogy egy vegyület adott feltételek esetén meghatározott kárt okoz

Kockázat = f (Veszély, Expozíció)

Veszély és Kockázat

NEM TUDJUK megváltoztatni a veszélyt, illetve hatását

Viszont befolyásolni TUDJUK az expozíció mértékét

És így kezelni TUDJUK a kockázati szinteket…

A kockázatkezelés• Termékkockázati sorrend felállítása

– Kritikus vegyületek, termékek

• Kitettségi sorrend megállapítása• Folyamattényezők meghatározása

– Kritikus pontok

• Validálási limitek felülvizsgálata• Logic diagram• FMEA• Intézkedési tervek 24

Termékkockázat• Figyelembe veszi a toxicitás mértékét

(ADE)

• Figyelembe veszi a folyamatot (Kockázati tényezők)

• Figyelembe veszi a gyártás gyakoriságát

Ne válasszon ki olyan terméket, amelyik a legalacsonyabb ADE-értékű ha nem az

a legnagyobb kockázatú!

Éves tételszám × Tételenkénti API mennyisége × Folyamat-kockázati tényező

ADE

Egy jól ellenőrzött folyamat (zárt, kis kiterjedésű, nedves) még alacsony ADE-nél is a kisebb kockázatot mutat, mint egy kevésbé jól ellenőrzött folyamat (nyitott folyamat-lépések, magas API-tartalom, porosság) viszonylag magas ADE-val.

Termékkockázat

Kampányok (gyártások) * TerméktényezőADE

• Kampányok száma = Sarzsszám/Kampányhossz

• A legrosszabb eset: sokszor gyártott toxikus termék, kedvezőtlen tulajdonságokkal

Termékkockázat

Terméktényező

28

• P = E + C + M (1 < P < 10-100)• E-faktor (tapasztalatok)

– fejlesztési, klinikai fázisú termék– sikeres gyártások száma– tisztítási tapasztalatok– nyersanyagok forrása, minősége

• C-faktor (termékjellemzők)– oldhatóság– klinikai dózisok– allergizáló-képesség

M-faktor (gyártási lépés)• nyitott folyamatlépések • magas energia, energiaközlés• nagy felszín• kiporzás, kis részecskeméret• sűrű, viszkózus oldat• elektrosztatikusság• nem könnyen tisztítható• sok termék jelenléte• gyakori termékváltás

• közös pontok sebezhető termékkel

30

1.teljesen zárt folyamat jó megerősítő adatokkal, alacsony felületi felszínnel, könnyen tisztítható, dedikált

5. zárt folyamat, illékony kibocsátás alacsony kockázata vagy bevont anyag

10.félig nyitott folyamat (nyitott bevitel / kivitel) alacsony-közepes energia, közepes felület, viszonylag könnyen tisztítható, mechanikai átvitel közepes kockázata, sok termék

15.nyitott folyamat, közepes-magas energia, kicsi-közepes felszín, könnyen tisztítható, mechanikai átvitel magas kockázata, sok termék

20.nyitott folyamat, magas energia, nagy felszín, nem könnyen tisztítható, mechanikai átvitel magas kockázata, sok termék

A termék sebezhetőségeMelyik termék fogékonyabb a kereszt-

szennyeződésre a többi termékhez képest?

Sebezhetőség (Vulnerability) =Évenkénti tételszám

Tételenkénti napi dózis(Tételmennyiség/napi dózis)

A legrosszabb eset: kis mennyiségben gyártott nagy napi dózisú „szennyezett” termék

A termék sebezhetőségeMelyik termék fogékonyabb a kereszt-

szennyeződésre a többi termékhez képest?

Sebezhetőség (Vulnerability) =Kampányok (gyártások)

Tételenkénti napi dózisszám(Tételmennyiség/napi dózis)

A legrosszabb eset: kis mennyiségben, sokszor gyártott nagy napi dózisú „szennyezett” termék

Tisztításvalidálás• Határérték: ADE vs. LTD/1000• Tisztítás-igazolás

(vizuális, állandó, soha)• A tisztítási eljárások megbízhatósága

– Gépi vs kézi módszer– Folyamatképesség meghatározása

• Nem érintkező felületek bevonása– Levegő-mintavétel is

33

A keresztszennyeződés hibamódjai

• Mix up – alapvető emberi mulasztás vagy rendszerhiba következtében egy termék nem biztonságos szintjének egy másik termékkel való szennyeződése (hiányos anyagcímkézés, létesítményen belüli szállítás)

• Retenció - anyag átvitele termékkel érintkező felületre tisztítási műveletet követően a tisztítási folyamat vagy annak alkalmazása következtében

34

A keresztszennyeződés hibamódjai

• Mechanikai átvitel – minden olyan útvonal, amelyen anyag egy szennyezett nem termék felszínről a termékbe kerülhet. Ez magában foglalja a ruházattal, berendezéssel történő és a tisztítási eljárás alatti átvitelt.

• Levegővel való terjedés, átjutás – az egyik termék ködképződés, füstképződés, kiporzás után a másikba történő kiülepedése, kicsapódása.

35

Valószínű forgalmi utak (Possible Pathways)

• Betelepítés, felszerelés• Működés• Készülék-meghibásodás• Szétszerelés• Tisztítás, takarítás• Hulladékkezelés, szennyezett anyag/hulladék,

eldobható ruházat kezelése• Karbantartás• Átállások, termékváltások• Zűrzavar, fejetlenség, „havária”

37

A kockázatkezelés…

• Annak meghatározása, hogy egy adott folyamat milyen módon nem teljesítheti az elvárásokat

• A hibák hatása, súlyosságának osztályozása• A hibák speciális okai előfordulási kockázatának

becslése• A hibák észlelésére és megelőzésére szolgáló,

meglevő kontroll (ellenőrzési) terv értékelése • A folyamat potenciális hiányosságainak

rangsorolása• A folyamat hiányosságainak kiküszöbölése és a

problémák előfordulásának megelőzése• Prioritási sorrend megállapítása a folyamat

javítását célzó intézkedésekre

Fő kérdések• Mi romolhat el? (Hol következhet be

keresztszennyeződés?)• Mi ennek az oka? • Mi a hiba (ok) valószínűsége? (Milyen

gyakran következik be a hiba és jelentősátvitel?)

• Mik a következmények? Ártalom• Mennyire súlyos? (anyagi jellemző,

toxikológiai érték – ADE)• Hogyan vesszük mindezt észre? 38

FMEA• Mi a súlyosság mérőszáma?

– ADE– Átvitt mennyiség egy adott láncolatban

• Mi a valószínűség/gyakoriság mérőszáma?– Idő alapú– Tétel alapú– Jelentős átvitel valószinűsége

• Mi a detektálhatóság mérőszáma?

FMEA – KritikusságRPN-besorolás Kockázat Prioritási

Szám, kockázati szint:

RPN = S(EV)×O(CC)×D(ET)

- KRITIKUSSÁG = S×O

• Technical Measures • i. Dedicated facility (premises & equipment); • ii. Self-contained areas, separate processing

equipment and separate heating, ventilation and air-conditioning (HVAC) systems;

• iii. Design of manufacturing process, premises and equipment to minimize cross-contamination during processing, maintenance and cleaning;

• iv. Use of “closed systems” for processing and material/product transfer between equipment;

• v. Use of physical barrier systems, including isolators, as containment measures;

• vi. Controlled removal of dust close to source of the contaminant;

• Technical Measures • vii. Dedication of equipment, dedication of product

contact parts or selected parts which are harder to clean (e.g. filters), dedication of maintenance tools;

• viii. Use of single use disposable technologies; • ix. Use of equipment designed for ease of cleaning; • x. Use of air-locks and pressure cascade to confine

potential airborne contaminant within a specified area; • xi. Minimising recirculation; • xii. Use of automatic clean in place systems of

validated effectiveness; • xiii. For common general wash areas, separation of

equipment washing, drying and storage areas.

• Organisational Measures • i. Dedicating the whole manufacturing facility or a self

contained production area on a campaign basis (dedicated by separation in time);

• ii. Keeping specific protective clothing inside areas where products with high risk of cross-contamination are processed;

• iii. Cleaning verification after each product campaign should be considered as a detectability tool;

• iv. Verification of cleaning of non product contact surfaces and monitoring of air within the manufacturing area

• v. Specific measures for waste handling, contaminated rinsing water and soiled gowning;

• Organisational Measures • vi. Recording of spills, accidental events or deviations

from procedures; • vii. Design of cleaning processes for premises and

equipment; • viii. Design of detailed records for cleaning processes

to assure completion of cleaning in accordance with approved procedures and use of cleaning status labels on equipment and manufacturing areas;

• ix. Use of common general wash areas on a campaign basis;

• x. Supervision of working behaviour to ensure training effectiveness and compliance with the relevant procedural controls

Következmények

45

• VALIDÁLT TISZTÍTÁSI LIMITEK FOLYAMATOS ELLENŐRZÉSE

• VALIDÁLÁSI LIMITEK FOLYAMAT KÉPESSÉGÉNEK ELLENŐRZÉSE (trend analízis)

• TISZTÍTÁS-VERIFIKÁLÁS/VIZUÁLIS LIMITEK (4 µg/m2), OKTATÁS

• LEVEGŐ MINTAVÉTEL• NEM TERMÉKKEL ÉRINTKEZŐ FELÜLETEK

LIMITJE ÉS ELLENŐRZÉSE• KAMPÁNYOK, GYÁRTÁSSZERVEZÉS• DEDIKÁLÁS• ALAPANYGGYÁRTÁS, INTERMEDIER-GYÁRTÁS

46

47

48

www.wil-zone.hu