Biológicos y nuevas moléculasSimposio de Artritis ReumatoideJuan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, MSc.Universidad del Rosario17-Sep-2015, Bogotá

Conflicto de InterésNinguno por declarar

MTX

1960 1988 1995 1998

+

2005 2010

GC

1948 1975

mAbs

1971

AINESDPCA

Tocilizumab (2010)

Golimumab (2009)

Tofacitinib(2012)

Etanercept (1998) Etanercept* (2007)

Infliximab (1999)

2000

Adalimumab (2002)

Rituximab (2006)Abatacept (2005-2011)

Certolizumab (2009)

2015

LEFScott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012

Anakinra (2001)

Terapia Biológica en AR¿Qué objetivos buscamos?

Estrategia Institucional vs. T2T• Control de síntomas y signos.• Remisión o baja actividad de la enfermedad.• Prevenir progresión radiográfica.• Disminuir discapacidad y mortalidad.• Mejorar calidad de vida.• Prevenir aparición de MEAs.• Efecto ahorrador de esteroide.• Desmonte de csDMARD.

Listing J et al. Ann Rheum Dis. 2015Atzeni F et al. Autoimmun Rev. 2013

Scott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012

Sarmiento-Monroy JC 2015

Artritis Idiopática Juvenil(Poliarticular)

Artritis Reumatoide de Inicio en el Adulto (ARIA)

Síndrome de SjögrenOtras EAIs

Autoinmunidad Familiar

Enfermedad CVNeumopatía

Tabaquismo

GéneroEpítope CompartidoFactor Reumatoide

anti-CCP

Grado de respuesta inflamatoria sistémica

AR

− Epítope compartido (HLA DR4) − Seropositividad (FR y anti-CCP)− Género masculino− Tabaquismo− Altos niveles de VSG y/o PCR− Compromiso poliarticular y gran limitación funcional− Erosiones

− Manifestaciones extra-articulares (Enfermedad Cardiovascular)− Coxitis reumatoide− Compromiso de articulación Atlanto-Axoidea

Adaptado de: Scott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012Sarmiento-Monroy JC et al. Arthritis. 2012

Artritis ReumatoideFactores de mal pronóstico

Falla o pérdida de eficaciay/o

toxicidad en Fase I

Se alcanzó el objetivoa los 6 meses?

Falla de fase II:ir a Fase III

No

Si Continuar igualesquema

Iniciar biológicoanti-TNF o

Abatacept oTocilizumab o

Rituximab

Se alcanzó el objetivoa los 6 meses?No

Cambiar estrategia conFARME convencionales:

MTXLEF, SSZMonoterapia o encombinación

Fase III

Presencia de factores de mal pronóstico Ausencia de factores de mal pronóstico

Terapia Biológica en AR¿Cuándo considerarla?

Adaptado de: Smolen JS. Ann Rheum Dis. 2014

Fase II

Terapia Biológica en AR¿Cuándo iniciar de forma temprana?

Coxitis Reumatoide*

Compromiso Atlanto-Axoideo

Diabetes Mellitus T2

no controladaMEA Severa*

*Imágenes reproducidas con autorización de los pacientes

Terapia Biológica en AR¿Qué debemos hacer antes?

Adaptado de: Winthrop K. Rheum Dis Clin N Am. 2012

Terapia Biológica en AR¿Qué debemos hacer antes?

Adaptado de: Smolen J et al. Ann Rheum Dis. 2010

anti-CD20anti-IL6

bDMARD

anti-TNF Co-estimulación

1 32 4

Adaptado de: van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol. 2011

Terapia Biológica en AR¿Qué opciones tenemos?

tsDMARD

anti-Citoquinas anti-Celulares

i-JAK5

RituximabTocilizumabEtanerceptInfliximab

Adalimumab

GolimumabCertolizumab

pegol

Abatacept Tofacitinib

Schork NJ. Nature. 2015

Terapia Biológica en AR¿Personalizada?

bDMARDs en AR: factores asociados a respuestabDMARD

Factores anti–TNF anti–IL6 anti–CD20 Co-estimulación

Genéticos TNFα, HLADRB3, FCGR, MMP-3, IL10, PON1

IFN, TRAF1, 158VV FCGR3A

Medio Ambientales No fumadores

Asociados al Paciente

Género masculinoMenor edad

Nivel educativoNo obesidad

Asociados a la Enfermedad

Seropositividad (?)↑PCR

↓HAQ, ↑DAS28 basal+MTX, no GC/AINES

No erosividad

↑PCR, VSG (?)↓HAQ, ↑DAS28 basal

FR+++, anti-CCP+↓HAQ, ↑DAS28 basal

FR+, anti-CCP+↑DAS28 basal

FarmacológicosbDMARD naïve

↓HACA, ↑niveles de fármaco

Falla a anti-TNF↓ número de bDMARD

previosbDMARD naïve

Otros↑ApoA-1, EGF, MCP-1

↓RANKLSinovial: ↑TNFα,

↓COMP, agregados Ls

↓CD95+, CD8+CD28+, plasmablastos

Daïne CI and Morel J. Mediators Inflamm. 2014van den Broek M et al. Current Opin Pharm. 2013

Marotte Humbert and Miossec Pierre. Joint Bone Spine. 2010

Terapia Biológica en ARanti-TNF

Amplia experienciaMEA (escleritis, epiescleritis, uveítis, ECV)

Coexistencia con enfermedades auto-inflamatorias (EA, EII, APs)Preferencia del paciente

Ausencia de contraindicaciones

Factores diferenciales entre moléculasDecisión según riesgo de TB

Femenina, 54 años- AR establecida (8 años), seropositiva (FR 34), erosiva (Rx)- MEA: Escleritis anterior- Previo: SSZ, LEF, CQ, PDN- Actual: ADA + MTX

Imagen reproducida con autorización del paciente

Reactantes de Fase Aguda elevados(VSG, PCR, Trombocitosis)Síndrome constitucional

MEA (anemia por enfermedad crónica)Necesidad de monoterapia (intolerancia al MTX)

Garantizar aplicación (IV)Preferencia del paciente

Ausencia de contraindicaciones

Terapia Biológica en ARTocilizumabFemenina, 30 años- AR establecida (4 años), seropositiva (anti-CCP 74), erosiva (Rx)- Anemia normocítica normocrómica- VSG 120, PCR 117 mg/L, PLQ 544.000- Previo: MTX, LEF, SSZ, PDN- Actual: TCZ

Imagen reproducida con autorización del paciente

Síndrome Autoinmune MúltiplePoliautoinmunidad

Seropositividad (FR, anti-CCP y/o ANA, ↑IgG)MEA (vasculitis)

Esquema de aplicación (6–12m)Factores Socio-EconómicosGarantizar aplicación (IV)Preferencia del paciente

Ausencia de contraindicaciones

Terapia Biológica en ARRituximab

Imagen reproducida con autorización del paciente

Masculino, 25 años- AR establecida (4 años), seropositiva (FR 148, CCP 500), no erosiva (Rx) + LES (ANA 1/640, anti-DNA 1/2560, C3/4) + Síndrome de Sjögren (anti-Ro 72 -La 81)- Previo: RTX, PDN- Actual: MTX + CQ

Perfil infeccioso desfavorable (TB)Presentaciones IV/SC

Preferencia del pacienteAusencia de contraindicaciones

Terapia Biológica en ARAbataceptMasculino, 34 años- AR establecida (3 años), seropositiva (FR 317, anti-CCP 54), no erosiva (Rx)- TB latente tratada (2014)- Previo: HCQS, LEF, PDN- Actual: ABA + MTX

Imagen reproducida con autorización del paciente

Falla a un primer bDMARDImposibilidad para mantener cadena de frío

Dificultades para aplicación IVPreferencia del paciente por VOAusencia de contraindicaciones

Terapia Biológica en ARTofacitinibFemenina, 47 años- AR establecida (15 años), seropositiva (FR), erosiva (Rx manos)- Previo: RTX (falla primaria), LEF- Actual: MTX + CQ + PDN- DAS28: 5.2 (alta actividad)

Imagen reproducida con autorización del paciente

Terapia Biológica en AR

Singh JA et al. Lancet. 2015Lahiri Manjari et al. Best Prac & Res Clin Rheum. 2015

Thyagarajan V et al. Semin Arthritis Rheum. 2012

Rosman et al. BMC Medicine. 2013Amaya-Amaya JC et al. Arthritis. 2012

Scott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012

Terapia Biológica en AR

ADA

Terapia Biológica en AREficacia: RCT

EtanerceptTEMPO, ADORE, ERA,

ETA, COMET, TEAR, JESMR, CAMEO

InfliximabASPIRE, ATTRACT,

RISING, BeST, SWEFOT, RISING, RRR

AdalimumabARMADA, PREMIER,

STAR, GUEPARD, CONCERTO, OPERA, HONOR, HIT HARD,

OPTIMA

GolimumabGO-BEFORE, GO-AFTER

GO-FORWARD,GO-FURTHER

CertolizumabRAPID1-2, FAST4WARD,

REALISTIC, CERTAIN

ADACTASAMURAI, SATORI,

AMBITION, ACT-RAY, ACT-STAR,

ACT-SUREOPTION, TOWARD, RADIATE, TAMARA,

SURPRISE, FUNCTION

SUMMACTA

DANCERREFLEX

SUNRISESWITCH-RA

AGREE, AIM, ATTAIN, ATTEST, ASSURE, ARRIVE

AMPLE, ALLOW, ACCOMPANY,

ACQUIRE

ADJUSTAVERT

ORAL SoloORAL Sync

ORAL StandardORAL ScanORAL Step

Maloney DG. N Engl J Med. 2012Yamaoka K et al. Expert Opin Pharmacother. 2014

anti-TNF

TofacitinibAbataceptRituximabTocilizumab

Subcutaneous Abatacept in patients with Rheumatoid Arthritis: a real-life experienceJuan Camilo Sarmiento-Monroy, Milena Rodríguez-López, Mónica Rodríguez-Jiménez, Nicolás Molano-González, Adriana Rojas-Villarraga, Rubén Darío Mantilla.

- 70 pacientes Colombianos con AR (ACR 1987), FUNINDERMA, 6 meses.- Estratificación según tratamiento previo: MTX-IR (n=25), Switch ABA IV—SC (n=21) y TNF-IR (n=24).- Eficacia: RAPID3 (mensual), DAS28, respuesta EULAR.- Seguridad: reporte de RAM (mensual).

Sarmiento-Monroy JC et al. Ann Rheum Dis. 2015

RAM n/N

Infecciones 33/70

ITRS 25/70

Bronquitis 3/70

IVU 1/70

Zoster 2/70

Constitucional 28/70

Cefalea 27/70

Gastrointestinal 15/70

Respiratorio 8/70

Síntomas secos 7/70

Local 7/70

Misceláneas 4/70

Continuar igualesquema

Cambio de diana terapéutica

Otro FAME convencional + biológico

Se alcanzó el objetivoa los 6 meses? Si

Segundo anti-TNFAbatacept

Tocilizumab oRituximab

Falla o pérdida de eficaciay/o

toxicidad en Fase IICambio a Tofacitinib

(± FAME convencional)

Otro FAME convencional + biológico

Objetivoa los 6 meses?

Terapia Biológica en AR¿Cuándo cambiar?

Adaptado de: Smolen JS. Ann Rheum Dis. 2014

Fase III

No

anti-TNF2

Terapia Biológica en AR¿Por cuál cambiar?

• Pacientes que fallan a un primer anti–TNF pueden responder a un segundo.• La razón de suspensión de un segundo anti–TNF usualmente es la misma.• Es probable que pacientes que fallan a un segundo anti–TNF, fallen a un tercero.• El tipo de falla es relevante (primaria-secundaria).• La secuencia y el tipo de cambio puede influir en la eficacia de terapia anti–TNF.• Terapia anti–Celular vs. anti–Citoquina.• Discapacidad, progresión radiográfica y seguridad.

anti-TNF3anti-TNFAtzeni F et al. Autoimm Rev. 2011

van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol. 2011Das S et al. Ann Rheum Dis. 2014

Etanercept

Infliximab

AdalimumabGolimumab

Certolizumab pegol

Terapia Biológica en ARAspectos por resolver

van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol. 2011

• Estudios cabeza-cabeza• Dosis óptima• Medicina personalizada• Costo–efectividad• Efectos a largo plazo

• Fase Subclínica• Artritis no diferenciada• AR temprana• AR establecida• Tratamiento de MEAs• Morbilidad • Suspensión de bDMARD

Terapia Biológica en ARPerspectivas

• Otras moléculas (dianas terapéuticas conocidas).• Nuevas dianas terapéuticas.• Nuevas presentaciones: Tocilizumab (SC), Golimumab (IV).• Estudios Cabeza-Cabeza.• Identificación y validación de Biomarcadores.• Medicina Personalizada.• Desarrollo de Biosimilares.• Vacunación contra citoquinas.

Keystone EC. Ann Rheum Dis. 2015

Terapia Biológica en ARConclusionesOptimización de Terapia Biológica y nuevas moléculas• Garantizar eficacia y tolerancia con csDMARDs.• Selección adecuada de pacientes para inicio de bDMARDs.• Estratificar riesgo de RAM previo al inicio.• Identificar factores asociados a respuesta (elección).• Monitorización de eficacia y seguridad.• Cambio de bDMARD según paciente.• Experiencia del mundo real.• Necesidad de más Registros en América Latina.

Gracias