ĐẶc ĐiỂm dƯỢc lÝ cỦa cÁc thuỐc khÁng...

ThS. BSCK1. Phạm Phương Phi

BM Dược lý – Khoa Y – ĐHYD Tp.HCM

ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ CỦA CÁC

THUỐC KHÁNG SVC

Chuyên đề dược lý lâm sàng:

Mục tiêu trình bày

ThS. BS. Phạm Phương Phi

BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM2

1. Tổng quan các nhóm thuốc kháng SVC

2. Cơ chế tác dụng của thuốc kháng SVC (*DAAs)

3. Một số vấn đề thực tiễn:

Cơ sở chọn lựa thuốc

Tương tác thuốc

Tác dụng ngoại ý

Vấn đề kháng thuốc

Nhắc lại cơ bản

• Một số thuật ngữ

• Khái niệm: nucleos(t)ide, men sinh học, cytochrome

P450 (CYP), bơm P-glycoprotein (Pgp)

• Cấu trúc & kiểu gen siêu vi C

• Chu trình nhân bản của SVC



Thuật ngữ & từ viết tắt



DAAs = Direct - acting antiviral agents: thuốc tác động vào các

protein phi cấu trúc của SVC gián đoạn sự nhân bản và gây nhiễm

Protease (proteinase): Men giúp phân cắt protein

Protease inhibitors (PIs): chất ức chế hoạt tính men protease

RNA polymerase: men xúc tác sự kết nối các nucleotides để tổng

hợp RNA

RNA helicase: men tháo xoắn chuỗi RNA, tạo khuôn mẫu để nhân

bản và tổng hợp polyprotein

Nucleosides & cấu trúc RNA

5

Men sinh học



Là một protein chức năng,

cấu trúc gồm có vị trí hoạt

động & vùng điều hòa

Có thêm đồng yếu tố

(cofactor): sắt, kẽm,

magne, một protein

khác,…

../../../../Y Khoa/Ly thuyet/1. Mang bao tuong & Protein chuc nang/Minh hoa/Enzyme-basic-inhibitor-allos-feedback.swf

CYP & vai trò trong tương tác thuốc



Men vi thể P450 (CYP): hemeprotein

chủ yếu có tại gan chuyển hoá

thuốc & chất lạ

Men chuyển hóa quan trọng nhất tại

gan (Giai đoạn I)

Một thuốc có thể là cơ chất, chất

tăng cường, hoặc chất ức chế hoạt

tính của một loại CYP

Một CYP chuyển hóa cùng lúc nhiều

chất Tương Tác Thuốc

Bơm P-glycoprotein (Pgp)



Một loại protein xuyên màng, có khả

năng bơm ra khỏi TB những chất lạ

bảo vệ TB

Một thuốc có thể là cơ chất, có thể

là chất ức chế hoạt động của Pgp

Pgp có trên màng TB biểu mô ruột

bơm ngược một số cơ chất trở

vào lòng ruột.

../../../../Y Khoa/Ly thuyet/1. Mang bao tuong & Protein chuc nang/Minh hoa/P-glycoprotein.swf

Đặc điểm cấu trúc SVC



Virus có áo ngoài, chứa 1 chuỗi

RNA

Thuộc họ Flaviviridae, chủng

Hepacivirus

Có một vùng “siêu biến”/ áo

ngoài, do sự khác biệt gen mã

hóa 2 loại glycoproteins

Kiểu gen SVC



Là các biến thể di truyền hoặc

các chủng SVC khác nhau

Các kiểu gen khác nhau khoảng

1/3 thành phần vật chất di truyền

Kiểu gen khác nhau tiên

lượng đáp ứng thuốc kháng SVC

khác nhau

Götte, M. & Feld, J. J. (2016) Direct-acting antiviral agents for hepatitis C: structural and mechanistic insights

Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2016.60

Chu trình nhân bản của SVC

1. Hepatitis C (HCV) Lifecycle - Medical Animation.mp4

Tổng quan các nhóm thuốc

kháng SVC



• Đích tác động chung của các nhóm thuốc

• Các nhóm thuốc theo đích tác động



UpToDate 2016 online

Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th 2015

Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease 10th 2016





Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease 10th 2016

Tổng quan dược lý thuốc

kháng SVC

1. Pegylated - Interferon (PEG-IFN)

2. Ribavirin

3. Ritonavir

4. DAAs

15 ThS. BS. Phạm Phương Phi

BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM

1. Interferon (INF)

• IFN-α: 2a-lysine tại vị trí 23; 2b-methionine tại vị trí 23

• Pegylated interferon (PEG-IFN): INF + polyethylene

glycol (PEG) cải thiện dược động học & hiệu quả

• Nhân bản SVC/ TB gan, thải trừ SVC khỏi TB

• Đắt, hiệu quả không cao (đơn trị), với nhiều tác dụng

ngoại ý



2. Ribavirin

• Một chất đồng dạng nucleoside, nguồn gốc tổng hợp

• Đa cơ chế kháng SVC, với hoạt tính kháng SV trực tiếp

yếu, vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ!

• Phối hợp IFN tăng hiệu quả điều trị đáng kể

• Phổ kháng (+INF) gồm kiểu gen 1, 2, 3

• Không dùng đơn thuần do hiệu quả kém



3. Ritonavir

• Bản chất là một PIs, dùng trong điều trị HIV

• Có thuộc tính ức chế men CYP3A4

• Thường được dùng liều thấp với vai trò của một chất

ức chế men CYP3A4 tăng nồng độ huyết tương &

hiệu quả LS của các PIs khác



4. Thuốc kháng SVC tác động

trực tiếp (DAAs)



20 Novartis animation

1. Hepatitis C (HCV) Lifecycle - Medical Animation.mp4



Novartis animation

Protease

(TB gan, siêu vi C)


BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM22 Wikipedia 2016

23(Claude Bernard University Lyon 1)

../../../../../../../../For HCV/HCV Animations/2. Hepatitis C Virus Life Cycle (University).mp4

Protein

(SVC)Chức năng

Nhóm

thuốc

NS3/4

Men protease, phân cắt polyprotein các protein

chức năng thực hiện sự nhân bản & tạo siêu vi

mới; nhạy cảm SVC với INF, thải trừ SVCPIs

NS5ATham gia nhân bản SVC & tập kết để tạo lõi SVC

mới, cơ chế chưa xác định NIs

NS5B

Men RNA polymerase của SVC, thiết yếu cho sự

tổng hợp chuỗi RNA & nhân bản.

1 vị trí hoạt động kết nối nucleoside

≥ 4 vùng điều hòa gắn với hợp chất không phải

nucleoside

NPIs,

NNPIs


BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM24 UpToDate 2016 online




UpToDate 2016 (online)

DAAs PIs NIs NPIs NNPIs

HCV Protein NS3/4 NS5A NS5B

Thành viên Grazoprevir

Paritaprevir

Ledipasvir

Daclatasvir

Velpatasvir

Ombitasvir

Elbasvir

Sofosbuvir Dasabuvir

Cơ chế

Khóa vị trí hoạt

động của NS3,

hoặc sự tương

tác giữa NS3 &

NS4A Ức chế

sự phân cắt

polyprotein

ngăn quá trình

nhân bản SVC

Chưa hoàn

toàn rõ!

Ngăn sự nhân

bản & đóng gói

để tạo lõi SVC

mới, xuất bào

Cạnh tranh tại vị

trí hoạt động

của men NS5B

RNA-polymerase

dừng tổng

hợp RNA của

SVC

Tác động tại

vùng điều hòa

của men NS5B

RNA-polymerase

ngăn sự

tổng hợp RNA

của SVC

DAAs: cơ chế tác dụng

26 UpToDate 2016 online




Một số vấn đề thực tiễn

1. Tương tác thuốc

2. Tác dụng ngoại ý

3. Đề kháng thuốc

4. Chọn lựa thuốc




28ThS. BS. Phạm Phương Phi



29 UpToDate 2016 (online)

Full Prescribing Information of each product – HCV online

Các công thức phối hợp DAAs không chứa INF: cải

thiện sự tuân thủ điều trị và hiệu quả kháng SVC,

nhưng lại tiềm tàng nguy cơ tương tác thuốc do rối

loạn CN gan, nhiều bệnh lý và thuốc khác đi kèm.

Là một vấn đề rất phức tạp: tương tác với rất nhiều

thuốc, nhiều cơ chế, với nhiều mức độ khác nhau.



Tương tác thuốc: cơ sở





J. Vermehren et al. Aliment Pharmacol Ther 2016 - doi:10.1111/apt.13769


31

Có nhiều công cụ tra cứu tương tác hỗ trợ bác sỹ

thực hành giúp tra cứu nhanh các tương tác nguy

hiểm trước khi kê toa.

Từ 2010, Đại học Liverpool (Anh) đã phát triển những

công cụ tra cứu rất hiệu quả, nhanh chóng, miễn phí

như sau:

1. HEP Drug Interaction Checker (University of Liverpool)

2. Bảng in “Interactions DAA, RBV, INF” (PDF)

3. Phần mềm iOS

http://www.hep-druginteractions.org/checker

../Data/3. Interactions DAA, RBV, INF - Hep_2016_2(Mar).pdf

Các tương tác thuốc quan trọng

32

Kháng SVC Thuốc cùng lúc Ảnh hưởng Ghi chú & can thiệp

PEG-IFN

Theophylline (chuyển

hóa bởi CYP1A2)

Tăng [theophylline] 25% sau 4

tuầnTD tăng [theophylline] và chỉnh liều thích hợp

Methadone Tăng [Methadone] 10-15% sau

4 tuần

TD các dấu hiệu ngộ độc methadone

Nucleoside

analogues (NRTIs)Mất bù gan, thậm chí gây tử

vong

TD sát các biểu hiện ngộ độc.

Giảm hoặc ngưng dùng PEG INF hoặc ribavirin, hoặc

cả 2 nếu tình trạng ngộ độc diễn tiến xấu

Zidovudine Giảm bạch cầu nặng, thiếu

máu nặng

TD tình trạng tế bào máu.

Giảm hoặc ngưng dùng PEG INF hoặc ribavirin, hoặc

cả 2 nếu tình trạng ngộ độc diễn tiến xấu

Ribavirin

Nucleoside

analogues (NRTIs)Giảm phosphoryl hóa NRTIs

TD sát các biểu hiện ngộ độc.

Ngưng NRTIs, hoặc giảm/ngưng PEG INF/ribavirin,

hoặc cả 2 nếu tình trạng ngộ độc diễn tiến xấu.

Azathioprine Giảm TB máu nặng, tăng nguy

cơ gây độc tủy do

azathioprine

Lấy mốc & TD 3 dòng TB máu mỗi tuần/ tháng đầu,

mỗi 2 tuần/ 2 tháng tiếp theo ít nhất mỗi tháng

Sofosbuvir &

Ledipasvir

Amiodarone Chậm nhịp nặng không triệu

chứng

Không phối hợp

Chất tăng cường P-

gp (VD rifampin, St.

John’s wort)

Giảm [Sofosbuvir & Ledipasvir]Không phối hợp


Tác dụng ngoại ý, bất lợi

33

Interferon: Tác dụng bất lợi



Ribavirin: tác dụng bất lợi



Tán huyết (do lắng tụ trong HC) Thiếu máu

Dị tật thai & chết thai

Mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, mất ngủ,

Phát ban, HC Stevens - Johnson

Buồn nôn, nôn, Chán ăn, đau bụng,, tiêu chảy

Ho, khó thở

Toan huyết do lactic, kèm nhiễm mỡ/ gan

Viêm phổi mô kẽ, hồi hộp, đau ngực, ngất

DAAs: Nhìn chung dung nạp tốt, ít tác dụng bất lợi

36

DAAs PIs (2nd) NIs NPIs NNPIs

Thành

viên

Grazoprevir

Paritaprevir

Ledipasvir

Daclatasvir

Velpatasvir

Ombitasvir

Elbasvir


Tác dụng

ngoại ý,

bất lợi

Ít gặp!

mệt mỏi, đau

đầu, buồn nôn;

mất bù gan/ nền

xơ gan

Ít gặp!

mệt mỏi, đau

đầu, buồn nôn,

mất ngủ

Ít gặp, nhẹ!

mệt mỏi, đau

đầu, buồn nôn,

mất ngủ, thiếu

máu

Ít gặp, nhẹ!

buồn nôn, ngứa,

mất ngủ, tiêu

chảy, suy

nhược; Có mất

bù gan/ nền xơ

gan ±


BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM UpToDate 2016 online

Đề kháng thuốc

37

Kháng thuốc: Tầm quan trọng LS

38

Thực sự là một vấn đề trong điều trị kháng siêu vi C,

ảnh hưởng đến an toàn, hiệu quả & tiên lượng BN

Không chỉ xảy ra với các thuốc thế hệ cũ (INF), mà cả

các thuốc DAAs, với tỉ lệ tăng dần

Cơ chế có thể thay đổi tùy vào nhóm thuốc, kiểu gen

HCV, nhóm BN

Có hiện tượng đề kháng chéo trong nhóm

Là cơ sở quan trọng để chọn và phối hợp thuốc

39

Khuynh hướng tất yếu, do nguy cơ đột biến mới, và

các đột biến tồn tại sẵn

Các yếu tố nguy cơ đề kháng:

Thiếu tuân thủ liệu trình

Liều lượng thấp hơn khuyến cáo

Tương tác thuốc [huyết tương] thấp


40

Lạm dụng thuốc điều trị, không theo khuyến cáo về:

Loại thuốc

Kiểu gen SVC

Đối tượng BN

Phác đồ điều trị

Yếu tố quan trọng thúc đẩy đề kháng thuốc!


Chưa có báo cáo về tình trạng đề kháng peg-INF

Chưa xác định được các biến thể gen SVC liên quan

đến sự đáp ứng khác biệt với peg-INF

Không ghi nhận đề kháng chéo giữa peg-INF &

ribavirin, hoặc DAAs

Kiểu gen IL28B (/BN): một yếu tố tiên lượng đáp ứng

với điều trị, nhưng ít quan trọng với liệu pháp triple

Interferon: Đề kháng thuốc

Full prescription information

Sleisenger & Fordtrans Gastrointestinal & Liver Disease 10th 2016 Expert Consult



Ribavirin: Đề kháng thuốc

AHFS 2013



Chưa được khảo sát đầy đủ

Không xảy ra dù có sự tiếp xúc lặp lại

Có thể do đa cơ chế kháng SV

Có đáp ứng thay đổi trên bệnh nhân, nhưng không xác

định được khác biệt gen.

DAAs PIs NIs NPIs NNPIs

Thành viên Grazoprevir

Paritaprevir

Ledipasvir

Daclatasvir

Velpatasvir

Ombitasvir

Elbasvir


Khả năng

tránh đề

kháng

Thấp

(1a <1b)

Thấp

(1a <1b)

Cao

(1a = 1b)

Rất thấp

(1a <1b)

Cơ chế gây đề

khángĐa kiểu hình, đột biến



DAAs: Đề kháng thuốc


www.nature.com/scientificreports

Chọn lựa thuốc

44

PIs NI NPIs NNPIs

Hoạt lựcCao (thay đổi theo

kiểu gen SVC)

Cao (phổ rộng đa kiểu

gen SVC)

TB-đến-cao (hằng

định đối với mọi kiểu

gen SVC)

Thay đổi theo kiểu

gen SVC

Khả năng

tránh đề

kháng

Thấp (1a <1b) Thấp (1a <1b) Cao (1a = 1b) Rất thấp (1a <1b)

Nguy cơ TTT Cao Thấp-đến-TB Thấp Thay đổi

Độc tính

Phát ban, thiếu máu, ↑

bilirubin

Thay đổi Gây độc ti thể, tương

tác với thuốc kháng

HIV (NRTIs) và

ribavirin* (ngoại trừ

Sofosbuvir)

Thay đổi

Lịch dùng Ngày 1 lần 3 lần Ngày 1 lần Ngày 1 lần 2 lần Ngày 1 lần 3 lần

Ghi chú

PIs thế hệ mới được

mong đợi có khả năng

tránh đề kháng cao

hơn và phổ rộng toàn

kiểu gen

Đa cơ chế tác động 1 đích tác động, gắn

kết tại vị trí hoạt động

của men polymerase

Nhiều đích tác động,

gắn kết tại các vùng

điều hoà của men

polymerase

46

Đặc điểm của các thuốc DAAs


Schaefer EA, Chung RT. Anti-hepatitis C virus drugs in development. Gastroenterology 2012; 142:1340.



Tài liệu tham khảo chính



1. Lippincott's Illustrated Reviews-Pharmacology 6th 2015

2. Lippincott's Illustrated Reviews-Microbiology 2013

3. Mandell, Douglas, & Bennett's Principles & Practice of Infectious

Diseases, 8th 2015 Expert Consult

4. Medical Microbiology 7th 2013 Student Consult

5. Medical Pharmacology and Therapeutics, 4th 2014 Elsevier

6. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach 9th 2014 McGraw-Hill

7. Sherris Medical Microbiology 6th 2014 McGraw-Hill

8. Sleisenger & Fordtrans Gastrointestinal & Liver Disease 10th 2016

Expert Consult

9. UpToDate 2016 (online)

Cảm ơn sự quan tâm theo dõi!

48

ĐẶc ĐiỂm dƯỢc lÝ cỦa cÁc thuỐc khÁng...

Documents