Ⅰ．はじめに

　NASH（nonalcoholic steatohepatitis，非アルコール性脂肪性肝炎），或は，NAFLD（nonalcoholic fatty liver disease，非アルコール性脂肪性肝疾患）と乾癬との関連性を述べる前に，著者はこれらの両疾患に携ってきたことを述べておきたい。　1979年，著者らはnonalcoholic diabetic cirrhosisという名称で 5症例を報告し［1］，非アルコール性の脂肪性肝硬変を発表した。その後，1980年に，Ludwigらがnonalcoholic steatohepatitisに就て発表した［2］。この論文は普遍的に注目され，現在，極めて多くの文献が世に出されている。また，1982年，Galambosら［3］は，肥満と糖尿病からの脂肪性肝硬変を論じ，著者らの文献を引用している。　その後，著者は2004年，「NASHとその類縁疾患」と題し，NASHを解説し［4］，また，2007年には「肝とメタボリックシンドローム　乾癬は治る」と称し，小著を出版した［5］。肝とメタボリックシンドロームとの関連性を考慮すべきであると説いた。また，たまたま乾癬に合併したNAFLD

3症例に，ursodeoxycholic acid （UDCA）を投与したところ，乾癬の治癒をみた。その後，2012年，「内科からみた乾癬，その病態とUDCAの治療効果」を出版し［6］，乾癬にUDCAの有効であることを説いた。その際，乾癬とphospholipase A2との緊密な関連性も述べた。　以上，乾癬とNAFLD或はNASHとの関連性に注目し，乾癬症例には肥満ないし肥満傾向の患者の多いことにも着目した。

Ⅱ．NASH, NAFLDと乾癬

　NASHと単なる脂肪肝との相違は，一言でいえば線維化の有無である。この際，肝の星細胞の関与が線維化に重要な因子といえる。これに関しては後に若干觸れる。　2004年，MatsumotoらはNASHと乾癬合併例として，24歳男子例を発表し，この合併の極めて稀であると報告した［7］。しかし，時がたつにつれ，これらの合併例の報告は，極めて多いことに注目される。これらの報告は，根本的な病因には

千葉医学　94：75－78， 2018 doi:10.20776/S03035476-94-2-P75

埼玉医科大学　名誉教授Susumu Itoh. The linkage between nonalcoholic steatohepatitis and psoriasis.Professor Emeritus, Saitama Medical University, Saitama 350-0495.Received November 22, 2017, Accepted December 13, 2017.

〔短報〕 NASHと乾癬の合併にかんする考察

伊　藤　　　進

（2017年11月22日受付，2017年12月13日受理）

要　　旨

　筆者はNonalcoholic steatohepatitis（NASH），或はNonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）と乾癬について，夫々解説したが，最近は，両者の合併が極めて多く報ぜられている。しかし，その病態は説明されるが，本質的な関連性についての検討は皆無といってよい。著者は夫々の遺伝子に着目し，NASHではpatatin-like phospholipase domain containing 3 gene（PNPLA3），乾癬ではcytosolic phospholipase A2 （cPLA2）の遺伝子としてcPLA2δを見出した。これより，共通のphospholipase作用が，NASHと乾癬の合併が多い所以であろうと考えた。

　Key words: nonalcoholic steatohepatitis, psoriasis, PNPLA3, cPLA2δ, phospholipase

76 伊　藤　　　進

觸れず，ただ現象的，並列的に述べているように受けとれる。　2014年，Ramosらは乾癬とNAFLDとの合併は，両者のインスリン抵抗性と炎症性サイトカインが原因として最も考えられるという［8］。2015年，Prussickらは両者の合併例は肝の線維化が強いと述べ，生活様式や乾癬の治療がNAFLDの病態を左右する可能性があると説き［9］，また，2016年，Ganzettiらは，両者の関連性を種々分析しているが，結論的には，両者の関連性をso far, so nearと表現し，乾癬をみないNAFLD患者よりも，NAFLDと乾癬合併例は，肝線維化が強度であると述べている［10］。さらに，Mantovaniらは，2016年，両疾患の併発した患者は，乾癬を合併しない例よりも進行したNAFLD病変をみる傾向があり，合併例はNAFLDのない乾癬例よりも重篤な乾癬を示すという［11］。このように，両者併存例より強い病変を乾癬，或はNAFLDにみることになる。2017年，Xuらは両疾患の合併例は中等度から高度の乾癬を示すといい，乾癬の早期出現は，脂肪代謝不全と糖代謝現常に関連していると述べている［12］。

Ⅲ．NASHとPNPLA3

　NASHに関与する感受性遺伝子として報告されたのがpatatin-like phospholipase domain containing 3 gene（PNPLA3）という遺伝子である。Romeoらは，2008年，PNPLA3の allele（対立遺伝子）は肝の脂肪量や肝の炎症とも関連していると発表し，民族間で肝の脂肪量とNAFLDの感受性に相違がある可能性を述べている［13］。日本でもHottaらはNAFLDとPNPLA3とは強い関連性があり，ALT，AST，フェリチンおよび肝の線維化に関連するという［14］。また，Kawaguchiらも日本ではPNPLA3はNASHの進行と強く関連していると述べている［15］。さらに，宮本らは2013年，PNPLA3を唯一のNAFLD/NASHの疾患感受性遺伝子として認め，PNPLA3は脂肪滴膜に局在し，リパーゼ活性を促進させ，脂質代謝に関与することから，この部位の遺伝子多型は脂質代謝異常に関与する可能性があるといい，また，同定された遺伝子多型は

アルコール性肝障害を含め，他の慢性肝疾患進展の危険因子の可能性も云われているが，どのような機序を介して肝線維化の進展に寄与しているかは今後の研究成果にまちたいと述べている［16］。2013年，DongiovanniらはPNPLA3は肝疾患進行の鍵をなし，その I148M variantは肝の線維化に関与する機構解明に役立つという［17］。また，Onikiらは2015年，PNPLA3 G/G遺伝子型は正常体重の人のNAFLDや腎障害にも注意を払うべきだという［18］。さらに，2015年，Chenら［19］，2016年Akutaら［20］は，PNPLA3 I148Mは肝の線維化に関与するという。以上のように，遺伝子PNPLA3はNASH，NAFLDと密接な関連性をみると云えよう。

Ⅳ．乾癬とphospholipase A2

　Bergerらの phospholipase A2とケラチン化との関係をはじめ［21］，Andersenらの乾癬と非膵性 phospholipase A2との関連性［22］など，phospholipaseと乾癬との関係を論じた報告も多いが，Chibaらは typeⅣのcytosolic phospholipase A2 （cPLA2） familyの新遺伝子を同定した。Chibaらは，これをcPLA2δと称し，乾癬上皮のspinous layerに強く検出されたが，アトピー性皮膚炎，菌状息肉症，眞菌症では，弱陽性か非連続的に表示されたという。また，正常の皮膚には検出されなかったという。一方，cPLA2αは正常の皮膚，乾癬，何れにも検出されなかった。cPLA2δは既知のcPLA2亜型と比較し，独自の分布様式を示し，乾癬病変部位の炎症に決定的な役割を演ずるという［23］。　その後，Haasら［24］は2005年，Yamamotoら［25］も2015年，phospholipase A2と乾癬の関係を研索したが，ChibaらのcPLA2δは，乾癬との関係に新機軸をもたらしたといえよう。　NASHに乾癬が合併しやすいのは，夫々の遺伝子の相似性にあるといえなくもない。　PNPLA3の分子機能として，10種程挙げられている。その中にphospholipase A2活性と lipoprotein lipase活性が含まれている。即ち，NASH，或はNAFLDと乾癬の合併が多いのは，夫々の遺伝子にphospholipaseという共通因子が作用しているよ

77NASHと乾癬の合併にかんする考察

うに考えられる。しかし，これら遺伝子の詳細な相互関連性は，今後の研究にまつところである。

Ⅴ．結　　語

　NASH或はNAFLDと乾癬との合併例が多いことは文献に明らかであるが，両者の遺伝子の解明につれ，phospholipaseの関与が明らかになったと考える。しかし，相互の関連性の詳細な成り立ちは，今後の研究にまつところである。遺伝子に関しては，その知識の皆無に近いことを付言し，大方の叱正を乞う次第である。

文　　献

1） Itoh S, Tsukada Y, Motomura Y, Ichinoe A. （1979） Five patients with nonalcoholic diabetic cirrhosis. Acta Hepatogastroenterol 26, 90-7.

2） Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. （1990） Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clini Proc 55, 434-8.

3） Galambos JT, Riepe SP. （1982） Cirrhosis, ed by Gitnick GL, Current Hepatology vol. 2, New York: John Wily & Sons 109-29.

4） 伊藤　進．（2004）NASHとその類縁疾患．大阪 : メディカルレビュー社，3-81．

5） 伊藤　進．（2007）肝とメタボリックシンドローム　乾癬は治る．東京 : 医学出版，43-147．

6） 伊藤　進．（2012）内科からみた乾癬，東京 : 医学出版，18-69．

7） Matsumoto T, Suzuki N, Watanabe H, Irie M, Iwata K, Anan A, et al. （2004） Nonalcoholic steatohepatitis associated with psoriasis vulgaris. J Gastroenterol 99, 1102-5.

8） Ramos AN, de Oliveira Rocha B, de Almeida Rêgo VR, Follador I, de Oliveira MF. （2014） The linkage between psoriasis and non-alcoholic fatty liver disease: a literature review. Acta Dermatovenerol Croat 22, 132-6.

9） Prussick R, Prussick L, Mussbaum D. （2015） Nonalcoholic fatty liver disease and psoriasis. What a dermatologist needs to know. J Clin Aesthet Dermatol 8, 43-5.

10） Ganzetti G, Campanati A, Offidani A. （2015） Non-alcoholic fatty liver disease and psoriasis: So far, so near. World J Hepatol 7, 315-26.

11） Mantovani A, Gisondi P, Lonardo A, Targher G, （2016） Relationship between non-alcoholic fatty liver disease and psoriasis: A novel hepato-dermal axis? Int J Mol Sci 17, 217.

12） Xu X, Su L, Gao Y, Ding Y. （2017） The prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and

related metabolic comorbidities was associated with age at onset of moderate to severe plaque psoriasis: a cross-sectional study. PLoS One 12, e0169952.

13） Romeo S, Kozlitina J, Xing C, Pertsemlidis A, Cox D, Pennacchio LA, et al. （2008） Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 40, 1461-5.

14） Hotta K, Yoneda M, Hyogo H, Ochi M, Mizusawa S, Ueno T, et al. （2012） Association of the rs738409 polymorphism in PNPLA3 with liver damage and the development of nonalcoholic fatty liver disease in Japanese. PLoS One 7, e38322.

15） Kawaguchi T, Sumida Y, Umemura A, Matsuo K, Takahashi M, Takamura T, et al. （2012） Genetic polymorphisms of the human PNPLA3 gene are strongly associated with severity of non-alcoholic fatty liver disease in Japanese. PLoS One 7, e38322.

16） 宮本敬子，小野正文，西原利治．（2013）非アルコール性脂肪性肝疾患の疾患関連遺伝子．日消誌110，1598-601．

17） Dongiovanni P, Donati B, Fares R, Lombardi R, Mancina RM, Romeo S, et al. （2013） PNPLA3 I148M polymorphism and progressive liver disease. World J Gastroenterol 19, 6969-78.

18） Oniki K, Saruwatari J, Izuka T, Kajiwara A, Morita K, Sakata M, et al. （2015） Influence of the PNPLA3 rs738409 polymorphism on non-alcoholic fatty liver disease and renal function among normal weight subjects. PLoS One 10, e0132640.

19） Chen LZ, Xin YN, Geng N, Jiang M, Zhang DD, Xuan SY. （2015） PNPLA3 I148M variant in nonalcoholic fatty liver disease: dermographic and ethnic characteristics and the role of the variant in nonalcoholic fatty liver fibrosis. World J Gastroenterol 21, 794-802.

20） Akuta N, Kawamura Y, Arase Y, Suzuki F, Sezaki H, Hosaka T, et al. （2016） Relationships between genetic variations of PNPLA3, TM6SF2 and histological features of nonakoholic fatty liver Disease in Japan. Gut Liver 10, 437-45.

21） Bergers M, Verhagen DR, Jongerius M, van de Kerkhof PC, Mier PD. （1988） A unique phospholipase A2 in human epidermis: Its physiologic function and its level in certain dermatoses. J Invest Dermatol 90, 23-5.

22） Andersen S, Sjursen W, Laegreid A, Volden G, Johansen B. （1994） Elevated expression of human nonpancreatic phospholipase A2 in psoriatic tissue. Inflammation 18, 1-12.

23） Chiba H, Michibata M, Wakimoto K, Seishima M, Kawasaki S, Okubo K, et al. （2004） Cloning of a gene for a novel epithelium-specific cytosolic phospholipase A2, cPLA2delta, induced in psoriatic skin. J Biol Chem 279, 12890-7.

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25） Yamamoto K, Miki Y, Sato M, Taketomi Y, Nishito Y, Taya C, et al. （2015） The role of group IIF-secreted phospholipase A2 in epidermal homeostasis and hyperplasia. J Exp Med 212, 1901-19.

24） Haas U, Podda M, Behne M, Gurrieri S, Alonso A, Fürstenberger G, et al. （2005） Characterization and differentiation-dependent regulation of secreted phospholipases A in human keratinocytes and in healthy and psoriastic human skin. J Invest Dermatol 124, 204-11.