國內藥品風險管理計畫執行 之實例分享

—以生物製劑為例

邱瑩明醫師

過敏免疫風濕科

自體免疫疾病 類風溼性關節炎 僵直性脊椎炎 乾癬/乾癬性關節炎 紅斑性狼瘡

治療藥物 傳統免疫抑制藥物

Methotrexate, plaquenil.. 生物製劑

Anti-TNF (enbrel, humira, simponi)

Anti-IL6 (actemra) Anti-IL12/23 (stelara) Anti-B cell (mabthera,

benlysta) Anti-T cell (orencia)

B型肝炎(HBV)和結核病(TB) 高盛行率的台灣

Occult HBV infection /c reactivation

核心抗原

表面抗原

e抗原

帶原者

HBcAb 核心抗體

感染過病毒

HBsAb 表面抗體

抵抗力

HBV帶原者 HBsAg 表面抗原

(+)

未帶原者 HBsAg 表面抗原

(-)

Normal HBcAb 核心抗體

(-)

Occult HBV HBcAb 核心抗體

(+)

從未感染過

過去感染過

血中或肝細胞中仍可測到極少量HBV DNA，但HBsAg測不到

慢性帶原者 15~20%

60~65%

20~25%

Pei, SN. Ann Hematol 2010, 89(3): 255-262.

Occult HBV infection (HBV潛伏感染者)

Ganem, D. et al. NEJM 2004. 350(11): 1118-1129.

HBV reactivation in cancer chemotherapy HBV帶原者:HBV潛伏感染者:健康者 50% : 4% : 0%

Fulminate hepatitis, mortality rate 12%~100%

Occult HBV infection

Hui CK.Gastroenterology 2006; 131(1): 59-68. Umemura. Clin Infect Dis 2008; 47(5): e52-e6.

Martinez. Liver International 2008; 28(5): 718-20

54y/o female RA tx since 2011/4 Anti-TNF since 2012/3 2012/6: Left chest pain for weeks, deep breath

aggregated CXR: left effusion

Pleural effusion Dx: TB pleursy !!!

TNF在控制結核(TB)感染的角色

Solovic. Eur Respir J 2010; 28(5): 718-20.

潛伏性肺結核(Latent TB) 早期偵測

胸部X-光檢查正常或有纖維化 結核菌素皮膚試驗 (TST, PPD) 陽性 Interferon-γreleasing assay (IGRA) 陽性

結核菌素皮膚試驗(TST, PPD) 偽陽性: 卡介苗 偽陰性: 年紀大, 免疫抑制劑

Interferon-γreleasing assay (IGRA) 原理

利用結核分枝桿菌特有的抗原ESAT-6 及CFP-10 (BCG沒有)來刺激病患血中之T細胞

若病患之前曾感染結核分枝桿菌，此時T細胞應分泌IFN-γ到血漿中

此時可以利用ELISA在血漿中測到IFN-γ

優點 特異度高

方法 QuantiFERON T-SPOT

HBV帶原者 未帶原者

Taiwan

1620

570

IFN

ADA

ETN

10 5 Person-year

1893

52.5

383

187.5 136

540

83 176 215

144

490

91

1620

0 ETN

0 ETN

114 9.3 39 0 17

570

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Gomez-Reino 2003 (Spain)

Wolfe 2004 (USA)

Gomez-Reino 2007 (Spain)

Tubach 2009 (France)

Dixon 2010 (UK)

Kim 2011 (Korea)

Winthrop 2013 (USA)

0

YM Chiu, et al. (2013) American College of Rheumatology Annular Meeting

2003–2011 All anti-TNF user

Incidence of TB in anti-TNF user

IFN, infliximab ADA, adalimumab ETA, etanercept

追蹤時程表

19

二、持有含腫瘤壞死因子阻斷劑類(TNF-Alpha Blockers)藥品許可證之藥商，應依「含腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之上市後風險管理計畫書」如附件，執行風險管理計畫。

20

貳、方法 本計畫實施對象包括開立腫瘤壞死因子阻斷劑(例如Humira®、Enbrel® 、Simponi®及其後續核准上市之同類藥品)處方之醫師、依照醫師處方交付藥品之藥師等健康照護專業人員(Health-care professional, HCP)、使用腫瘤壞死因子阻斷劑的病人和公司相關內部人員。

B型肝炎的篩檢與防治

感染過 未感染過

無抗體 有抗體 活動 非活動

Anti-HBc(核心抗體)

Anti-HBs(表面抗體)

帶原者 未帶原者

HBAsAg(表面抗原)

潛伏感染 感染清除 DNA GPT

預防性抗病毒藥物 預防性抗病毒藥物

可安全使用 小心監測下使用 不可使用

結核病的檢與防治

活動性 非活動性

隱藏性 (Latent TB) 未感染 IGRA

病史 理學檢查 胸部X光

驗痰

預防性INH

小心監測下使用 不可使用

IGRA

First DMARD

HBsAg Anti-HBc Anti-HCV

M0 健保通過

M6 M12

(–)

CXR CXR CXR

CXR CXR IGRA

CXR

HBeAg Anti-HBe DNA

HBsAg(+)

GPT

GPT(-)

Anti-HBc(+) DNA (+) (-)

HBeAg Anti-HBe DNA

HBeAg Anti-HBe DNA

Tx

DNA DNA Tx

DNA DNA

Anti-HCV(+) RNA RNA

() Tx

結核病

HBV/HCV

Tx

序 檢驗項目 費用 1 Interferon gamma release test (IGRAs) 3,000

2 HBV DNA 2,000 3 HBe Ag 313 4 Anti-HBe 313 5 HBs Ag (screening) 200 6 Anti-HBs 250 7 HCV RNA 3,000 8 PPD TEST 141

風險管理計畫之檢驗項目 (藥商支付)

101年7月3日 第一次院內開會 由免疫風濕科向藥學部、檢驗部、醫事部、科績效中心解說此

次風險管理計畫(廠商合作計劃)內容 主要使用科別為免疫風濕、小兒免疫、皮膚科(乾癬患者)、胃

腸肝膽科(潰瘍性腸炎)，討論臨床作業相關資訊作業流程需求如下： 檢驗部為此計劃所補助的IGRAs、HBV DNA、HCV RNA各增設一個檢

驗碼，為廠商補助及限定科別專用。 醫師只要於開立前述廠商專用補助檢驗碼之醫囑時，檢驗單畫面點選適

用藥名(廠商記帳代號)；於批價時，由系統設控提示事務員依檢驗單廠商代號自動記帳。

隔月初，出納收入系統將跑出每月記帳內容，將另請資訊部撰寫報表-開立補助檢驗碼之病患與其使用Anti-TNF藥品清單，供複核醫師是否開錯廠商補助檢驗碼。

此案適用院區：彰基體系醫院-總院及分院、合作醫院-佑民、員生

101年7月3日 第二次開會 上述作業需求之資訊系統功能設定流程之討論

資訊部 科務績效中心 醫事部門診事務課

101年7月 免疫風濕科/胸腔科 聯合討論會

臨床案例與文獻討論 風濕科之風險管理計畫 潛伏性肺結核之預防性治療 彰化縣衛生局之治療規範 轉介時機 轉介醫師之名單

101年8月 免疫風濕科/肝膽腸胃科 聯合討論會

預防性抗病毒藥物之開立 高風險病人追蹤的建議 院內一致性處理原則 轉介時機 轉介醫師之名單

101年8月 科務績效中心科管理師協助與廠商討論及確認補助合約內容

101年9月21日 完成合約審核作業及記帳碼申請作業，並通知醫事部與資訊部進行相關記帳碼設定及系統程式修改；

101年9月21日~9月24日 由總院科務績效中心科管理師以mail方式通知合作醫院如佑民、員生加入此補助案，並陸續與廠商完成簽約程序。 2012年9月: 全台灣第一家醫院完成

101年10月22日 通知免疫風濕科進行相關資訊系統功能測試，

11月份體系各院區正式上線。

101年10月 檢驗部combined meeting

101年12月 風濕科科內會議

102年3月 招集全院風險管理計畫相關臨床科別 免疫風濕科 皮膚科、小兒免疫科、肝膽胃腸科、胸腔科

Anti-B cell

Anti-T cell

Anti-IL6

Anti-TNF

其他生物製劑陸續簽約加入 本院風險管理計畫

生物製劑種類 藥品名稱 簽約時間 Anti-TNF Enbrel 101.10.01 Anti-TNF Humira 101.11.01 Anti-B cell Mabthera 102.04.01 Anti-TNF Simponi 102.06.01

Anti-IL12/23 Stelara 102.07.01 Anti-T cell Orencia 102.09.13 Anti-B cell Benlysta

生物製劑風險管理計畫 —在彰基 醫療與行政單位之高效率

藥學部、檢驗部、科務績效中心、醫事部、資訊部 定期跨科討論

施行細節與轉介流程 特殊個案討論

院內一致性處理原則 所有科別共同討論與宣導 分院

遭遇之問題 1.醫師配合度不同 2.針對高風險族群建議的處置(例如HBV帶原者或occult HBV皆建議預

防性使用抗病毒藥)，健保並無給付，病人需自費，因此執行率受影響。且一旦病人不願自費使用，風濕病學會或TFDA之RMP建議中沒有提及該如何監測或處置。

3. 風濕病學會所公告之RMP準則，部分內容仍有爭議，例如潛伏性結核檢測陽性，是否該用藥(INH)，學界（胸腔科、風濕科）仍有不一致之看法。

4.他科醫師（如胸腔科或感染科）不瞭解anti-TNF之感染副作用與RMP內容，以至於無法與本科醫師配合甚至有質疑之情形（此部分建議由透過該學會對會員醫師宣導）。

5.學會所公告之RMP建議，仍不夠詳細，例如小兒科病人的監測(定期CXR)與處置方式(INH使用)是否也一樣，並未提及。

可思考的建議 1.應將建議中所提之自費藥物(例如抗病毒藥物，此部分生物製劑藥商

並未補助)改為健保給付，否則造成處置的不統一。 2.RMP中關於HBV和TB的監測與處置內容，建議經由肝膽科學會、

胸腔科學會與感染科學會對該會員醫師公告與宣導，以利於各醫院於院內進行跨科合作時溝通順暢。

3.會使用到anti-TNF的相關科（小兒科、皮膚科、胃腸科），亦應由該科之學會對該會員醫師宣導RMP施行內容，以避免全國或同一家醫院內做法不一致

4.或許可考慮由衛生主管機關以強制登錄RMP資料方式（仿照呼吸器或洗腎登錄制度），使RMP執行統一與貫徹；並可經由建立本土資料，對於目前仍缺共識與國際指引的部分(如occult HBV和latent TB的預防性處置)，可擬訂出更具實證之處理指引。

生物製劑風險管理計畫 —在台灣 台灣本土病人族群的特徵 B型肝炎, 結核病

無完整的實證資料與國際指引 執行細節的制訂 非anti-TNF機轉的生物製劑之影響

成效 ?

Taiwan

1620

570

IFN

ADA

ETN

10 5 Person-year

1893

52.5

383

187.5 136

540

83 176 215

144

490

91

1620

0 ETN

0 ETN

114 9.3 39 0 17

570

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Gomez-Reino 2003 (Spain)

Wolfe 2004 (USA)

Gomez-Reino 2007 (Spain)

Tubach 2009 (France)

Dixon 2010 (UK)

Kim 2011 (Korea)

Winthrop 2013 (USA)

0

Screen & tx of latent TB

YM Chiu, HY Lin, et al. (2013) ACR annular meeting, San Diego

2003–2011 All anti-TNF user

國外的經驗

IFN, infliximab ADA, adalimumab ETA, etanercept

謝 謝 與 指 教