第2 部（モジュール 2）：ctd...

ザイヤフレックス注射用

コラゲナーゼ（クロストリジウムヒストリチクム）

第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.5 臨床に関する概括評価

旭化成ファーマ株式会社


2.5 項略号一覧

略号省略していない表現 AUX-I Collagenase AUX-I AUX-II Collagenase AUX-II Auxilium 社 Auxilium Pharmaceuticals Inc. BLA Biologics License Application（生物製剤承認申請） BMI Body mass index（体格指数） BTC 社 Biospecifics Technologies Corporation CCH Collagenase Clostridium histolyticum（コラゲナーゼクロストリジウムヒス

トリチクム） CRPS Complex regional pain syndrome（複合性局所疼痛症候群） CTD Common Technical Document（コモン・テクニカル・ドキュメント） DB Double blind（二重盲検） DIP Distal interphalangeal（遠位指節間） EMA European Medicines Agency（欧州医薬品庁） EU European Union（欧州連合） FAS Full Analysis Set（最大の解析対象集団） FDA Food and Drug Administration（米国食品医薬品局） ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for

Registration of Pharmaceuticals for Human Use（日米 EU 医薬品規制調和国際

会議） ITT Intent-to-treat（ランダム化され治験薬が 1 回以上投与された被験者） kDa kilodalton（キロダルトン） MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities（ICH 国際医薬用語集） MedDRA/J Medical Dictionary for Regulatory Activities / J（ICH 国際医薬用語集日本語版） MITT Modified Intent-to-Treat MMP Matrix metalloproteinase（マトリックスメタロプロテアーゼ） MP Metacarpophalangeal（中手指節） NA Not applicable（非該当） PIP Proximal interphalangeal（近位指節間） PSUR Periodic Safety Update Report（定期的安全性最新報告） PT Preferred Term（基本語） SD Standard deviation（標準偏差） U Unit（酵素活性単位）機構独立行政法人医薬品医療機器総合機構本剤ザイヤフレックス®注射用本薬 Collagenase (Clostridium Histolyticum)

コラゲナーゼ（クロストリジウムヒストリチクム）


補足事項：

同一文書内または他文書中の項番号や図表を引用する場合、引用元の表示は下記のように記

載した。同一文書内の項番号や図表を引用する場合の例示

・「2.5 項臨床に関する概括評価」の文中で「2.5 項臨床に関する概括評価」の 1.1 項を引

用する場合、 1.1 項と記載した。・「2.5 項臨床に関する概括評価」の文中で「2.5 項臨床に関する概括評価」中の表 1-1 を

引用する場合、表 1-1 と記載した。

他の文書中の項番号や図表を引用する場合の例示

・「2.5 項臨床に関する概括評価」の文中で「2.7.4 項臨床的安全性」の 1.1 項を引用する

場合、 CTD 2.7.4.1.1 項と記載した。・「2.5 項臨床に関する概括評価」の文中で「2.7.4 項臨床的安全性」中の表 1-1 を引用す

る場合、 CTD 2.7.4 項の表 1-1 と記載した。


目次 1. 製品開発の根拠 ................................................................................................................... 7

1.1 目標適応症と開発の根拠 .................................................................................................................. 7 1.1.1 デュピュイトラン拘縮の概要 ................................................................................................... 7 1.1.2 デュピュイトラン拘縮に対する治療の現状 ......................................................................... 11 1.1.3 デュピュイトラン拘縮に対する手術療法上の課題 ............................................................. 13 1.1.4 デュピュイトラン拘縮に対して本剤開発を行った根拠 ..................................................... 16

1.2 臨床開発計画 .................................................................................................................................... 16 1.2.1 外国における臨床開発の概略および承認状況 ..................................................................... 16 1.2.2 外国における臨床開発経緯 ..................................................................................................... 16 1.2.3 国内における臨床開発計画 ..................................................................................................... 19

2. 生物薬剤学に関する概括評価 ......................................................................................... 26 2.1 製剤の変遷 ........................................................................................................................................ 26 2.2 製剤間の同等性／同質性 ................................................................................................................ 27

3. 臨床薬理に関する概括評価 ............................................................................................. 28 3.1 薬物動態学的特性の概括評価 ........................................................................................................ 28

3.1.1 血漿中濃度推移......................................................................................................................... 28 3.1.2 代謝 ............................................................................................................................................ 28 3.1.3 排泄 ............................................................................................................................................ 28 3.1.4 肝機能および腎機能の変動による影響 ................................................................................. 29 3.1.5 薬物動態学的相互作用 ............................................................................................................. 29

3.2 薬力学的特性の概括評価 ................................................................................................................ 29 3.2.1 薬力学的相互作用..................................................................................................................... 29

3.3 免疫原性の概括評価 ........................................................................................................................ 29 3.3.1 抗薬剤抗体 ................................................................................................................................ 30 3.3.2 抗薬剤抗体の産生に伴う有効性への影響 ............................................................................. 30 3.3.3 抗薬剤抗体の産生に伴う安全性への影響 ............................................................................. 31

4. 有効性の概括評価 ............................................................................................................. 33 4.1 有効性評価に用いた臨床試験の概括 ............................................................................................ 33 4.2 試験方法の概略 ................................................................................................................................ 34

4.2.1 試験対象 .................................................................................................................................... 35 4.2.2 試験デザイン ............................................................................................................................ 36 4.2.3 治療法 ........................................................................................................................................ 37 4.2.4 主要評価項目とその設定の妥当性 ......................................................................................... 38

4.3 試験対象の特性 ................................................................................................................................ 38 4.3.1 試験対象とした患者集団の特性 ............................................................................................. 38 4.3.2 国内で市販後に本剤の使用が想定される患者集団と国内の試験対象集団との比較 ..... 42

4.4 有効性の概要 .................................................................................................................................... 42 4.4.1 臨床的成功 ................................................................................................................................ 42 4.4.2 臨床的成功までの期間 ............................................................................................................. 44 4.4.3 臨床的改善 ................................................................................................................................ 45 4.4.4 伸展不足角度変化率 ................................................................................................................. 46 4.4.5 可動域変化量 ............................................................................................................................ 47 4.4.6 被験者による全般評価 ............................................................................................................. 48 4.4.7 医師による全般評価 ................................................................................................................. 49 4.4.8 本剤の有効性を補完する他の結果 ......................................................................................... 49


4.4.9 部分集団における本剤の有効性 ............................................................................................. 50 4.5 推奨用法・用量に対する考察 ........................................................................................................ 54

4.5.1 外国での承認用法・用量の主な設定根拠 ............................................................................. 54 4.5.2 国内試験（AK160-III-1 試験）の結果 ................................................................................... 54

4.6 効果の持続性および耐薬性 ............................................................................................................ 55 4.6.1 再発 ............................................................................................................................................ 55 4.6.2 抗体産生が本剤の有効性に影響を及ぼす可能性 ................................................................. 56 4.6.3 再治療時の有効性..................................................................................................................... 56

4.7 有効性のまとめ ................................................................................................................................ 57 5. 安全性の概括評価 ............................................................................................................. 58

5.1 安全性評価に用いた臨床試験の概括 ............................................................................................ 58 5.2 安全性の評価方法 ............................................................................................................................ 59 5.3 曝露状況と人口統計学的特性 ........................................................................................................ 60

5.3.1 曝露状況 .................................................................................................................................... 60 5.3.2 人口統計学的特性..................................................................................................................... 61 5.3.3 安全性データベースの限界 ..................................................................................................... 62

5.4 安全性の結果 .................................................................................................................................... 62 5.4.1 安全性の概要 ............................................................................................................................ 62 5.4.2 その他の重要な有害事象（投与中止を要した有害事象） ................................................. 68 5.4.3 特筆すべき有害事象 ................................................................................................................. 68 5.4.4 臨床検査値の評価..................................................................................................................... 70 5.4.5 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ................................. 70

5.5 市販後データ .................................................................................................................................... 75 5.6 安全性のまとめ ................................................................................................................................ 76

6. ベネフィットとリスクに関する結論 ............................................................................. 77 6.1 緒言 .................................................................................................................................................... 77 6.2 ベネフィット .................................................................................................................................... 77 6.3 リスク ................................................................................................................................................ 79 6.4 予想される本剤の位置付け ............................................................................................................ 80

7. 参考文献 ............................................................................................................................. 82


1. 製品開発の根拠

1.1 目標適応症と開発の根拠

デュピュイトラン拘縮（以下、本疾患）は、主にコラーゲンで構成される拘縮索が手掌部の

皮下に形成されることにより、手指の関節を正常に伸展できなくなる疾患である。本邦では本

疾患に対する治療法は手術に限られている。しかし、手術療法は高侵襲で難易度が高い手術手

技が必要とされ、手術時合併症が発生すること、負担の大きい後療法が必要となること、およ

び拘縮が再発することが問題である。ザイヤフレックス®注射用（以下、本剤）は、2 種類のコラゲナーゼの混合物であるコラゲナー

ゼ（クロストリジウムヒストリチクム）［Collagenase (Clostridium Histolyticum)、以下本薬］

を有効成分として含有する凍結乾燥注射製剤である。本薬は生理条件下でコラーゲンの 3 重ら

せん領域を加水分解する酵素であることから、拘縮索内に本剤を注入することで拘縮索を破断

し、本疾患を治療できると期待された。当社は、本剤による治療法が手術と比較して侵襲性の

低い新たな治療法に成り得ると考え、本疾患の治療薬として開発した。以下に、本疾患の概要（病態生理、診断および臨床像、発症原因、疫学）、現状の治療法と

問題点、本剤開発の根拠について示す。

1.1.1 デュピュイトラン拘縮の概要

1.1.1.1 病態生理

本疾患は、緩徐に進行する手掌腱膜の線維増殖性疾患である 1,2)。本疾患の病態は、まず手

掌腱膜において筋線維芽細胞などにより産生されたコラーゲンが異常に沈着し、皮下に結節お

よび拘縮索が形成される。病態が進行すると、線維性の拘縮索が成熟して短縮化することによ

り指が手掌方向に牽引され、患指が屈曲拘縮して伸展できなくなる病的状態が生じる。その結

果、指の可動域が制限され手の機能障害につながり、日常生活動作を困難にすることで、患者

に著しい不便をもたらす。なお、コラーゲン沈着異常の発生機序など未だ解明されていない部

分も多い。本疾患の臨床病期は、Rayan による分類では臨床症状に基づき早期、中期、および後期の 3

段階に分類することができる 3) （図 1-1）。これは、1959 年 Luck が提唱した病理組織像に基

づき分類した病理病期（増殖期、退行期、残余期）4)と概ね一致する。


臨床病期早期

・皮膚の正常構造の変化

・皮膚のくぼみ

中期・結節形成と退縮、拘縮索の形成

・屈曲拘縮が始まる

後期・屈曲拘縮の進行

病理病期増殖期・線維芽細胞が筋線維芽細胞

へ変化

・血管が豊富な結節の形成

退行期・筋線維芽細胞が少なくなり、緊

張線に沿って整列する

・結節や拘縮索が皮膚や関節包に

つながり固定される

残余期・持続的コラーゲン沈着

・拘縮索が相対的に無細胞性になる

図 1-1 デュピュイトラン拘縮の臨床および病理病期

図下段中央：初期の屈曲拘縮、図下段右：進行した小指の屈曲拘縮

早期は、結節の出現、皮膚のくぼみの形成や皮線の歪みを伴う皮膚の変化を特徴とする時期

である 2)。この結節は、手掌または指の腱膜組織が起源と考えられる硬い軟部組織瘤であり、

多数の筋線維芽細胞が存在し、コラーゲン含量は少なく、血管に富んでいる。結節は通常無痛

性であるが、痛みを伴う場合もある 4)。中期になると、結節は、徐々に消退すると共に線維性の索状物である拘縮索に置き換えられ

る。成熟した拘縮索は、筋線維芽細胞があまり含まれておらず、主にコラーゲン線維で構成さ

れる。拘縮索のコラーゲン線維の組成において、タイプ I コラーゲンの割合が最も高い点は正

常腱膜と同様であるが、タイプ III コラーゲンの割合が正常腱膜と比較して高い特徴がある。

この拘縮索におけるコラーゲン組成は、日本人および欧米人で共通である 5,6,7)。拘縮索は、手

掌または指の皮下に触知可能な太い束として形成される。拘縮索の形成時には、一時的に炎症

性反応による疼痛および腫脹を伴う。後期には、拘縮索が原因で関節が完全に伸展できなくなる屈曲拘縮が生じる。屈曲拘縮は、

中手指節（Metacarpophalangeal、以下 MP）関節、近位指節間（Proximal interphalangeal、以下

PIP）関節、遠位指節間（Distal interphalangeal；DIP）関節のいずれにも発現し、隣接する複数

の関節に広がることが多い 3)。

1.1.1.2 診断および臨床像

国内では本疾患の診断ガイドラインは未だ存在しないが、手掌皮下の触知可能な結節あるい

は拘縮索、手指の屈曲拘縮といった典型的な臨床所見により本疾患は容易に診断可能である。

一方、欧州では、2013 年に European HANDGUIDE Group の Huisstede らより本疾患の診断・治

療ガイドラインが発表された 8)。その診断方法は、これまで臨床現場において行われた方法を

踏襲しており、患者の病歴と臨床症状（手掌の皮下に徐々に拡大する結節、陥没および拘縮索、

罹患指の進行性の屈曲拘縮）に基づき診断することとされた。そのため、国内外で診断ガイド

ラインの有無に違いはあるものの、診断方法に実質的な差はないと考えられた。


なお、本疾患発症に関連して値が変動する臨床検査はなく、X 線画像では病巣部位を明確に

は描出できないため、検査により本疾患を診断することは困難である。そのため、本疾患の診

断においては、比較的症状が似ている疾患である弾発指、ガングリオンなどの腫瘍、伸筋腱断

裂、狭窄性腱鞘炎などとは臨床所見に基づき鑑別診断を行うことが必要となる。

図 1-2 デュピュイトラン拘縮の自然経過

引用文献： Trojian TH, 20079)

本疾患は、一般的には図 1-2 に示すような自然経過をたどり進行するが、病態の進行する速

度は一定ではなく、症状が手掌に限定されて PIP 関節に及ばない場合もあれば、指の拘縮が先

に起こる場合もある。拘縮の好発部位は、本邦および外国共に環指と小指である 10,11,12,13,14)。

病態の進行速度は予測不能であり、疾患が急速に進行する患者を事前に特定することはできな

い 15)。罹患指の数および手指の関節の屈曲が増すほどに、本疾患に伴う手の機能障害は悪化し

て日常活動の困難さが増加する。拘縮により、洗顔（患指で目や顔を突く）、髪をとかす、手

をポケットに入れる、手袋をはめる、握手、車の運転、手を使うスポーツ、楽器演奏などの様々

な日常活動が妨げられる 4,16)。本疾患により生じた屈曲拘縮は無処置では回復しない 4)。さら

に、手術等の処置により屈曲拘縮を回復したとしても、疾患自体は治癒しないため、症状が再

発する可能性がある（参照：1.1.3 [5]）。

1.1.1.3 発症原因

本疾患の発症原因は明確にされていないが、遺伝的な要因と後天的な要因の両方があると考

えられている。遺伝的な要因の存在を示唆するものとして、本疾患の家族性での発症傾向に関する報告があ

る 17)。日本人においても 5 家系に関する研究報告があり 18)、本疾患の一部の患者は遺伝的に発

症していると考えられている。本疾患の発症に関する常染色体優性遺伝が示唆されてはいるが19)、遺伝子は特定されていない。

一方、本疾患の発症と、喫煙歴、アルコール摂取、てんかん、糖尿病、肉体労働歴、および

手の外傷など様々な危険因子との関連性が指摘されており 20)、後天的な要因により発症した患

者も存在すると考えられる。また、ナックルパッド、足底腱膜線維腫症（レダーホーゼ病）お

結節のみ線維性拘縮索が MP（指節）関節を交差

し、拘縮が生じる

線維性拘縮索が PIP 関

節を交差し、屈曲が生じる


よびペイロニー病といった他の線維腫症の合併がある患者では本疾患の素因があると考えら

れており、進行性、再発性となりやすい 21)。このように本疾患の発症原因には遺伝的な要因と後天的な要因の双方が考えられるものの、

罹患部位の病理所見には発症原因による違いはないと考えられている。

1.1.1.4 想定患者数、有病率、疫学的特徴

本邦における本疾患の推定患者数については、本疾患に関する疫学調査がほとんど実施され

ていないため明らかではない。一方、本邦における本疾患に対する年間手術件数については、

厚生労働省が実施した社会医療診療行為別調査からは約 1800 件、診断群分類包括評価

（Diagnosis procedure combination；DPC）システムデータからは約 2800 件と推計された（いず

れも平成 24 年集計）。本邦における推定有病率は、老人ホーム入所者等を対象とした限定的な調査では 0%~16.3%

の範囲であった 22,23,24)。これは、外国での推定有病率 3.38%~18.1%と比較して大差ないと考え

られた 19,25,26,27,28,29,30,31)。本疾患の疫学的特徴を国別に比較した最も規模の大きな疫学調査として、McFarlane が日本

を含む世界 12 ヵ国で実施した、本疾患に対して手術を施行した患者 1150 例を対象とした国際

共同疫学調査が存在する。患者プロファイルの結果を以下に概括した（表 1-1）10)。患者全体では大部分を男性（84%）が占めた。人種に関して大部分を北欧系（83%）が占め

た。手術時の平均年齢は女性の方が全般に高かった（女性 62.7 歳、男性 57.5 歳）。表には示

さないが、本疾患の手術歴を有する患者は 24%であった。本疾患の家族歴があった患者は 27%であった。両手に本疾患を罹患した患者が 65%を占めた。本疾患の類似疾患である手以外の部

位に線維腫症が認められた患者は 26%であり、ナックルパッド（20%）、足底腱膜線維腫症（10%）、

およびペイロニー病（2%）などであった。本疾患との関連性が指摘されたその他の疾患や症状

を有する患者は、てんかん（3%）、糖尿病（7%）、アルコール症（10%）、手の外傷（14%）

などであった。職歴は、肉体労働が患者の 51%を占めた。この調査で、日本では他の国よりも糖尿病合併率や手術時年齢が高い傾向がみられた。また、

重症例が多く含まれる因子として知られている「家族歴あり」、「異所性病変あり」、「橈側

の罹患あり（母指および示指）」の患者比率は低く、日本人では重症患者が外国と比較して少

ない傾向にあると推察された。


表 1-1 国別のデュピュイトラン拘縮手術を施行した患者プロファイル

英国N=50

フラン

スN=118

西ドイ

ツN=108

米国N=339

豪州 N=37

カナダN=294

日本N=128

患者全

体N=1150

北欧（%） 98 95 100 89 100 98 0 83 男性（%） 84 89 89 78 76 84 95 84 リスクファクター

家族歴（%） 27 11 39 25 57 34 5 27 異所性病変（%）a) 30 32 35 22 22 32 16 26 肉体労働（%） 54 34 33 47 40 62 63 51 てんかん（%） 2 6 1 3 0 3 2 3 糖尿病（%） 4 3 6 3 3 7 14 7 アルコール症(%) 6 12 6 8 5 15 2 10 手の外傷（%） 14 10 10 17 27 9 15 14

発症時の年齢（歳）男性 50.3 44.1 39.3 54.4 42.3 47.4 53.1 48.3 女性 54.0 54.6 54.3 60.2 52.0 54.3 43.0 57.6

手術時の年齢（歳）男性 56.2 56.0 53.4 60.2 56.0 57.0 60.3 57.5 女性 68.5 62.8 64.3 63.3 59.4 61.4 63.0 62.7

手の罹患部位（%）両手 48 72 82 45 78 78 73 65 手掌のみ 4 5 0 6 9 5 6 5 手掌以外 4 0 16 9 7 4 3 6 1 指列 50 36 36 33 40 30 29 33 3 指列以上 16 33 29 26 25 37 30 31 小指 70 73 70 70 67 69 75 70 環指 36 56 62 67 51 63 72 63 中指 22 31 41 30 21 34 31 32 示指 2 20 13 9 12 13 11 12 母指 12 26 19 18 35 36 12 24

a) ナックルパッド、足底腱膜線維腫症、およびペイロニー病などの線維腫症引用文献：McFarlane, 199010)

1.1.2 デュピュイトラン拘縮に対する治療の現状

現在、本邦では本疾患を適応症として承認を受けた薬剤はなく、本疾患の治療法は手術のみ

である。本疾患に対する手術療法としては、複数の術式が存在し、個々の患者の病態に適した術式が

選択されている。手術療法は侵襲性が高いため、拘縮の程度が軽く手の機能障害を伴わず、病

態の進行が遅い患者などでは、すぐには手術を行わず経過観察となる場合もある。外国では、本疾患の治療法として手術に加え本剤による治療が存在する。

1.1.2.1 手術療法の適応範囲

手術療法の対象となる患者を選択する上で、Hueston はテーブルトップテスト陽性が目安に

なると述べている 32)。Rayan らは、MP 関節では 30°を超えて、PIP 関節では 15°を超えて屈曲

拘縮が認められた場合に手術療法の対象としている 3)。本邦においても、テーブルトップテス

ト陽性の場合 33)、30°以上の屈曲拘縮が認められ日常生活動作（Activities of daily living；ADL）障害を伴う場合 34,35,36)、Rayan 分類の後期の場合などを手術適応としている報告 37)があり、外

国と概ね同様に手術適応が検討されている。


本疾患は重症化すると手術成績が悪くなるとの報告があるため 38,39)、より早期の手術加療を

考慮すべきと考えられている。

1.1.2.2 各手術様式の実施状況

主な術式としては、手掌を皮切し拘縮索（罹患腱膜）を切除する「腱膜切除術」、拘縮索を

切開する「腱膜切開術」がある。本邦において最も多く行われている手術は腱膜切除術と考え

られる。腱膜切除術は、切除する病変組織の範囲や皮膚切除の有無によって、「全腱膜切除術」、

「部分腱膜切除術」、「皮膚腱膜切除術」などの術式に細分化される。その他、比較的侵襲性の低い術式として、手掌の小切開部位から内視鏡を用いて拘縮索を切

断する「鏡視下手掌腱膜切離術」、手掌を切開せずに経皮的に注射針で拘縮部位の拘縮索を切

断する「経皮的ニードル腱膜切離術」が存在する。また、拘縮が極めて重度の患者に対しては

指の切断、関節形成術、関節固定術が実施されることがあるが、手指の機能が失われることか

ら一般的ではない。

1.1.2.3 手術の治療成績

手術のうち汎用されている「腱膜切除術」や「腱膜切開術」を行った場合に得られる治療成

績は以下のように報告されている。先に引用した、McFarlane らの国際共同疫学調査における術式別の手術成績を表 1-2 に示す

40)。拘縮した関節を伸ばした時の角度（伸展不足角度）が 0°になる完全伸展が得られる割合は、

術式による大きな差異を認めなかった。関節別では、MP 関節で 70%～89%、PIP 関節で 13%～29%であり、MP 関節において成績が良好であった。

PIP 関節では屈曲拘縮の角度が減少して改善するものの、22°～35°の拘縮が残存した。罹患

指別の手術成績は、完全伸展の得られた割合が環指で MP 関節 86%、PIP 関節 45%、小指で

MP 関節 84%、PIP 関節 19%であり、小指 PIP 関節の手術成績が特に低かった 10)。以上のような手術成績で認められた傾向は、他の外国手術成績に関するシステマティックレ

ビュー41,42)や日本国内の手術成績に関する複数の論文 11,33,43,44,45,46,47,48)と比較して大きな差はな

く、国内外の手術による本疾患に対する治療成績は同程度と考えられた。 MP 関節に比べ PIP 関節で手術成績が劣る理由は、PIP 関節において MP 関節よりも関節拘縮

を合併しやすいことが挙げられる。側副靭帯の位置、中手骨や基節骨の形状等の解剖学的な理

由から、本疾患により関節の屈曲状態が続くと、PIP 関節では側副靭帯が収縮した状態で拘縮

しやすいため、治療が難しい関節拘縮が生じやすいと考えられている。しかし、MP 関節では

解剖学的な理由から屈曲位で側副靭帯が伸長するため長期間固定されても関節拘縮になり難

いと考えられている 39,49)。小指 PIP 関節で手術成績が特に低い理由は、他指と異なり小指外転筋から生じた拘縮索が存

在する場合など、罹患部位の解剖学的な構造が複雑になりやすいためと考えられている 50,51)。


表 1-2 デュピュイトラン拘縮の伸展不足角度に対する術式別の手術成績

MP 関節の角度 PIP 関節の角度

完全伸展 (%)a)

N 術前術後 Δb) N 術前術後 Δb) MP PIP

手掌の手術局所腱膜切開術

または切除術 20 59.3±26.5 9.3±18.9 50.0 21 47.5±21.5 22.9±22.9 26.0 70 29

部分腱膜切除術 146 43.9±25.3 2.9±11.4 41.0 141 54.1±27.3 28.8±23.9 25.3 84 18

全腱膜切除術 19 48.3±20.8 1.8±6.1 46.5 20 53.6±19.5 22.2±19.7 31.4 89 25

皮膚腱膜切除術 58 39.8±22.5 2.4±8.6 37.4 49 50.2±24.0 24.5±19.4 25.7 89 16

指の手術

局所腱膜切開術

または切除術 18 48.2±36.4 4.7±14.4 43.5 28 50.0±22.1 23.2±22.7 26.9 83 28

部分腱膜切除術 90 47.6±25.0 3.2±13.8 44.4 94 54.8±28.3 25.0±25.7 29.8 84 23

全腱膜切除術 101 43.5±22.9 1.4±4.5 42.1 134 51.6±23.1 30.1±20.6 28.5 89 13

皮膚腱膜切除術 1 50.0 －c) －c) 2 50.0±28.3 35.0±7.1 15.0 －c) －c) 引用文献：McFarlane, 199040)

a) 拘縮した関節の角度（伸展不足角度）が 0°になる完全伸展が得られる割合 b) Δは、関節の角度における術前と術後の差の平均 c) ハイフンは、データなしもしくはデータ不足であることを示す（10 件未満）

1.1.3 デュピュイトラン拘縮に対する手術療法上の課題

本邦における本疾患の治療法は手術療法のみで、いずれの術式を用いた場合も拘縮の矯正に

良好な結果をもたらすが、次のような問題点がある。

[1] 高い侵襲性腱膜切除術や腱膜切開術は、手掌や指の組織をメスで切開し、病変組織を切除または切

開する侵襲的な治療法である。特に、腱膜切除術では、手掌から指までの広範囲な部位を皮切し、拘縮索から皮膚を剥

離・挙上し、病変組織を完全に露出させて術野を広く確保する必要がある。その後、神経

血管束の損傷を避けるために神経血管束を同定して広範に展開しつつ、組織の深部まで走

行する拘縮索を正常組織から注意深く切除することになる。そのために、本疾患に対する

手術療法は、手の組織の深部まで組織を展開する必要があり、手の手術の中でも特に侵襲

性が高い手術である。


図 1-3 腱膜切除術

[2] 難易度が高い手術手技

微細で複雑な組織構造を有する手掌および指の手術はマイクロサージャリーとなり、高

度な技術を要する。また、本疾患の罹患部位は正常とは異なる解剖学的状態を呈すること

が多く、注意深い剥離技術が必要である。拘縮索は神経血管束と隣接または巻き込んでい

る場合も多く、神経血管束を損傷せず拘縮索のみを切除する手技は難易度が高い。さらに、

拘縮が複数の拘縮索により生じている場合、難易度はより高くなる。

[3] 手術時合併症病変部位が解剖学的に複雑であるため手術自体の侵襲が原因となり、術中および術後合

併症が生じる可能性がある。研究報告によると、手術合併症の発現率は国内で 19%から 38%まで、外国で 17%から 50%までと様々である 46,47,52,53,54,55,56,57)。手の機能に対する影響が大きい合併症は、神経損傷、動脈損傷、皮膚壊死、一過性神経

麻痺、複合性局所疼痛症候群（Complex regional pain syndrome、以下 CRPS）、関節拘縮、

屈曲制限であり、特に問題とされている。これらの各合併症は、国内外同様にある程度の

頻度で発生していた。主な手術合併症に関する文献での発現率を表 1-3 に示す。


表 1-3 腱膜切除術に関する臨床研究における主な手術時合併症の発現割合

合併症／有害事象国内推定発現率 a)

[下限~上限] (%)

外国推定発現率 a)

中央値[下限~上限] (%)

引用文献

神経損傷 [4～10] 8.6 [0～51] 12,35,44,58,53,52,33,41) 動脈損傷 [2.2 , 5] 5.5 [1.0～16] 53,33,41) 皮膚障害 b) [1.3～12] 2.6 [0～26] 11,46,35,44,12,53,47,41)

一過性神経麻痺－ 22 [0～51] 41) CRPS [1.3～5] 3.2 [0～13] 11,44,47,53,33,41)

関節拘縮 [3.4 , 5.2] 15.4c) [1.6 , 51.5] 46,47,57,59) 屈曲制限－ 1.5 59) 疼痛 [1.7 , 11.2] 20 [2.4～85] 47,53,41) 血腫 [1～10] 1.5 [0～25] 12,53,52,35,41) 感染 1 4.5 [0～25] 12,41)

腱損傷－ 0.2 13) a) 文献で報告された発現率が 2 つ以下の場合は各発現率を記載した b) 皮膚壊死を含む c) 平均値

[4] 負担の大きい後療法

手術療法後は、圧迫包帯や副木による手の固定、通院を必要とするリハビリテーション

といった負担の大きい後療法が必要とされ、手の機能の回復までに長期間を要する場合が

多い 49,60,61)。手術後は数日間、浮腫軽減のため手を圧迫包帯で固定する 62,63)。その後、再発や関節拘

縮の予防 62,64)および手の機能回復を目的として、ハンドセラピストによる指導のもと、リ

ハビリテーションが術後早期から開始される。その後数週間は、軽い自動運動によるリハ

ビリテーションを実施するが、創が治癒していないことから痛みや不快感を伴い 60,61,63)、

並行する終日の副木固定で手の使用が制限されるために日常生活に不便が生じる 65)。さら

に、創の治癒後は手の機能を回復するための筋力回復訓練や複雑な可動域訓練を数ヵ月間、

毎日実施する 21,63,65)。また、終日の副木固定が不要となった後でも、創の治癒状況に応じて副木を就寝時に数ヵ

月間装着する必要がある 65)。

[5] 拘縮の再発本疾患では、主な症状である屈曲拘縮を外科的治療にて矯正できたとしても、あくまで

も対症療法であり、疾患自体が治癒していないため屈曲拘縮が再発する場合がある。手術における再発率については多くの報告が存在し、術式、再発の定義および追跡調査

期間など、再発率に影響を与える条件が必ずしも統一されていない。論文で報告されてい

る外国における再発率は 2%から 60%（平均 33%）とばらついており、国内における報告

も同様に一様ではない 3,11,12,42,46,47,48)。手術という高侵襲の治療を受けながらも再発を回避

できないため、患者が負担に応じた治療成果を手術により受けていないという問題がある

と考えられている。なお、再拘縮に対する再手術は手術部位が初回手術の影響で線維化し


ていることから、初回手術と比較して複雑で手術時合併症のリスクが高い 57)。そのため、

再手術を必要とする屈曲拘縮の再発は手術療法において特に課題とされている。以上、本疾患の治療における、これらの問題点を改善し得る新しい治療法の開発が医療現場

で期待されている。

1.1.4 デュピュイトラン拘縮に対して本剤開発を行った根拠

本剤は、2 種類の Clostridium histolyticum 由来コラゲナーゼの混合物である本薬を有効成分と

して含有する凍結乾燥注射製剤である。本剤では、コラーゲン分子の末端を優先して分解する

酵素（クラス I コラゲナーゼ；Collagenase AUX-I）と分子内ペプチド配列を優先して分解する

酵素（クラス II コラゲナーゼ；Collagenase AUX-II）の 2 種類のコラゲナーゼが質量比 1:1 で混

合されており、これらが相補的に作用することにより、効率よくコラーゲン分子を加水分解す

る。本剤を主にコラーゲンで構成される触知可能な拘縮索内に経皮的に注射投与することで、

拘縮索を分解できると考えた。加えて、他動的な指の伸展処置により拘縮索を破断し、拘縮索

に起因する MP 関節または PIP 関節の屈曲拘縮を矯正することで、本疾患を治療できると考え

た。以上のことから、本剤は本疾患を治療する初めての薬剤に成り得ると考え、開発を開始し

た。

1.2 臨床開発計画

1.2.1 外国における臨床開発の概略および承認状況

本疾患を対象とした本剤の臨床開発は、1994 年に米国食品医薬品局（Food and Drug Administration、以下 FDA）に対して IND 申請を行ったに

より開始された。本疾患を対象とする最初の臨床試験であるオープンラベル試験が Biospecifics Technologies Corporation（以下、BTC 社）からの本剤提供を受けた Badalamente および Hurstらによって実施され、その結果は 2000 年に論文報告された。BTC 社は本疾患に対する臨床開

発を 1998 年から開始した。その後、2004 年から Auxilium Pharmaceuticals Inc.（以下、Auxilium社）が開発を引き継ぎ、2010 年に「触知可能な拘縮索を有するデュピュイトラン拘縮の成人患

者の治療」の適応で米国にて本剤の承認を取得した（販売名：XIAFLEX®）。また、Auxilium 社から本剤の欧州での開発権を取得した Pfizer Limited が、20 年より欧州

連合（European Union、以下 EU）における本剤の臨床開発を開始し、2011 年に「触知可能な

拘縮索を有する成人患者におけるデュピュイトラン拘縮の治療」の適応で承認を取得した（販

売名：XIAPEX®）。なお、EU においては、Swedish Orphan Biovitrum 社が 2013 年より Pfizer Limitedに代わって本剤を販売している。

その他、2011 年にスイスで、2012 年にカナダで、2013 年に豪州で米国と同じ適応で承認を

取得している。2014 年 5 月現在、本剤は世界 30 ヵ国以上において承認されている。

1.2.2 外国における臨床開発経緯

以下の臨床試験は全て、「触知可能な拘縮索を有するデュピュイトラン拘縮患者」を対象と

して実施した。オープンラベル試験 66)


Badalamente および Hurst らは本剤の有効性および安全性を非盲検で評価する目的でオープ

ンラベル試験を実施した。300 U の投与量から検討を開始し、安全性を確認しつつ増量した結

果、10,000 U（0.58 mg 相当）の投与量で本疾患による拘縮を矯正する本剤の効果が確認された。

また、オープンラベル試験では 10,000 U 投与時に投与液量を MP 関節 0.25 mL、PIP 関節 0.20 mLとしたところ本剤の効果が確認されたため、以降の試験はその投与液量で実施した。

DUPY-101 試験（19 年）67) 本剤 10,000 U（0.58 mg 相当）の安全性および有効性を確認することを目的として、プラセ

ボ対照二重盲検比較試験（DUPY-101 試験）を BTC 社が実施した。その結果、本剤 10,000 U群で良好な忍容性とプラセボ群を上回る有効性が確認された。

DUPY-202 試験（19 年）本剤 3 用量の用量反応性を検討することを目的として、プラセボ対照二重盲検比較試験

（DUPY-202 試験）を BTC 社が実施した。この試験では本薬の薬物動態の検討を目的とした非

盲検サブスタディも少数例を追加登録して実施された。その結果、本剤 2500 U、5000 U およ

び 10,000 U（0.58 mg 相当）のいずれを投与した場合も、主要関節（本剤を最初に投与した関

節）の伸展不足角度を 5°以下に減少させる効果は、プラセボ群を有意に上回った。しかし、関

節種類別の解析では、MP 関節および PIP 関節の双方で、効果がプラセボを有意に上回った用

量は 10,000 Uのみであった。この試験成績に基づき、第 III相試験で検討する用量として 0.58 mg (10,000 U) を選択した。なお、非盲検サブスタディにおいて本剤 10,000 U を単回投与し薬物濃

度が測定された 4例では、いずれの測定時点でも定量可能な本薬が血清中に認められなかった。 DUPY-303 試験および DUPY-404 試験（20 年）本剤 0.58 mg を被験者に最大 3 回まで局所投与したときの有効性および安全性を検討するこ

とを目的として、プラセボ対照二重盲検比較試験（DUPY-303 試験）を BTC 社が実施した。ま

た、DUPY-303 試験を終了し追加治療が必要な被験者を対象とし、本剤 0.58 mg を合計 5 回ま

で投与した際の有効性および安全性を評価する非盲検継続試験（DUPY-404 試験）も実施した。これら試験を実施中に、本剤の開発権が Auxilium 社に移行したことに伴い、被験者数が目

標症例数に到達する以前に、2 試験は途中中止された。なお、DUPY-303 試験では 35 例が登録

され、本剤投与群の有効性はプラセボ群を上回る成績を示した。安全性では、本剤との因果関

係が否定されない有害事象はすべて非重篤で、程度は軽度から中等度のものであった。 AUX-CC-851 試験、AUX-CC-852 試験（20 年）および AUX-CC-853 試験（20 年）本剤 0.58 mg の有効性を検証し安全性を確認することを目的として、新たに 2 つのプラセボ

対照二重盲検比較試験（AUX-CC-851 試験および AUX-CC-853 試験）を Auxilium 社が開始し

た。AUX-CC-851 試験は 90 日間の多施設共同プラセボ対照二重盲検試験であり、引き続き 9 ヵ

月間の非盲検継続試験である AUX-CC-852 試験が実施された。もう 1 つの AUX-CC-853 試験は

90 日間の二重盲検期とその後の 9 ヵ月間の非盲検延長期間が設定された試験として実施した。しかし、これらの試験実施中に、試験に用いられた製剤ロットの治験薬の安定性試験が実施

され、一部の薬剤で凍結乾燥ケーキの再溶解が認められ問題となった。目標症例数未達の状態

で試験を中止し、再溶解の原因を検討した結果、凍結乾燥ケーキの水分含量が高かったことと、


治験薬製造過程におけるバイアルのゴム栓への過剰吸湿が原因と確認された。そのため、

Auxilium 社は以降の治験薬を、是正措置を講じた製造方法で製造することとした。なお、再溶

解が認められた製剤ロットの治験薬を規定の条件下で保存した場合、凍結乾燥ケーキの外観変

化以外は治験薬の品質に問題が無いことが確認されたため、当該製剤ロットを用いた有効性、

安全性の成績に問題は無いと判断された。 AUX-CC-855 試験（20 年）

2007 年までに実施した臨床試験の一部被験者で薬物動態を検討していたが、本剤の製造方法

変更と適切にバリデートされた薬物濃度測定法が確立したことに伴い、改めて本薬の薬物動態

を検討することを目的として、臨床薬理試験（AUX-CC-855 試験）を Auxilium 社が実施した。

拘縮索に本剤 0.58 mg を単回局所投与した際の全身曝露の程度と安全性を確認した。その結果、

定量可能な本薬の全身曝露が生じていないことが再確認された。 AUX-CC-857 試験、AUX-CC-858 試験（2007 年）および AUX-CC-859 試験（2007 年）改めて、本剤の有効性を検証し安全性を確認することを目的として、2 つの多施設共同プラ

セボ対照二重盲検試験（AUX-CC-857 試験、AUX-CC-859 試験）を Auxilium 社が実施した。本

剤 0.58 mg を主要関節の拘縮索に最大 3 回まで局所投与したときの有効性および安全性を検討

した。その結果、最終投与後に主要関節の伸展不足角度が 5°以下に減少した被験者の割合に関

して、両試験において本剤群はプラセボ群に対して優越性を示し、本剤が本疾患に対して優れ

た治療効果を有することが示された。主に認められた有害事象は、本剤の局所投与と伸展処置

に関連して生じた事象であり、ほとんどが非重篤で、程度は軽度または中等度かつ一過性の事

象で短期間のうちに回復した。全体として本剤の忍容性は良好であった。 AUX-CC-857 試験を終了した被験者を対象とした、9 ヵ月間の非盲検継続試験である

AUX-CC-858 試験、および AUX-CC-859 試験の 9 ヵ月間の非盲検延長期間がそれぞれ引き続き

実施された。被験者当たり最大 5 回まで本剤の追加投与を行い、両試験において有効性、安全

性が確認された。 AUX-CC-854 試験（2007 年）および AUX-CC-856 試験（2007 年）

FDA との相談 (End of PhaseII Meeting) の結果、安全性評価を主目的として 1000 例以上の投

与成績を蓄積することで、Auxilium 社は FDA と合意した。この合意に基づき、本剤 0.58 mgを各被験者に最大 5回まで局所投与したときの有効性および安全性を確認することを目的とし

た、2 つの多施設共同非盲検第 III 相試験（AUX-CC-854 試験および AUX-CC-856 試験）を

Auxilium 社が実施した。AUX-CC-854 試験で 386 例、AUX-CC-856 試験で 201 例の投与症例の

成績が集積された結果、これらの試験においても、本剤の安全性および有効性が確認された。以上の試験結果から、本剤は本疾患の治療において、優れた有効性と良好な忍容性を有する

初めての薬剤であることが確認され、2010 年に FDA、2011 年に欧州医薬品庁（European Medicines Agency；EMA）により承認されている。なお、FDA への承認申請後に以下の 3 つの

試験を Auxilium 社が実施した。 AUX-CC-860 試験（20 年）


本剤投与後の長期安全性と拘縮の再発の程度を検討することを目的として、非投与長期追跡

試験（AUX-CC-860 試験）を Auxilium 社が実施した。AUX-CC-860 試験は、Auxilium 社の実施

した臨床試験（AUX-CC-854 試験、AUX-CC-856 試験、AUX-CC-857 試験、AUX-CC-858 試験

および AUX-CC-859 試験）で本剤投与を受けた患者を対象とした。その結果、5 年後の再発率

は 46.7%であり、外国の腱膜切除術後に認められる再発率と同程度と考えられた。また、認め

られた有害事象のほとんどが軽度または中等度であり、非投与長期追跡調査における安全性に

問題がないことが確認された。 AUX-CC-862 試験（2012 年）

AUX-CC-860 試験において再発を認めた被験者を対象として、再発拘縮に対し本剤 0.58 mgを再投与した際の安全性および有効性を評価することを目的として、Auxilium 社が非盲検非対

照試験（第 IV 相：AUX-CC-862 試験）を実施した。その結果、本剤投与により一旦拘縮が矯

正されたものの、その後拘縮が再発した関節に本剤を再投与しても、初回治療時と同様に安全

性に問題がなく、有効であることが確認された。 AUX-CC-867 試験（2012 年）複数の触知可能な拘縮索を有するデュピュイトラン拘縮患者を対象として、同じ手の 2 ヵ所

の拘縮索に対して本剤 0.58 mg をそれぞれ同時投与したときの安全性および有効性を評価する

ことを目的とした、多施設共同非盲検既存対照試験（第 III 相：AUX-CC-867 試験）を Auxilium社が実施した。本試験では被験者を、指の伸展処置を実施する時間が本剤投与後 24, 48, 72 時

間と異なる 3 つの治療グループに分けて実施した。その結果、本剤を1ヵ所に投与した成績と比較して、主な有害事象の発現状況は同様であり、

有効性の成績も同様であった。また、指の伸展処置を実施する時間の違いは、投与後 24～72時間の範囲で、本剤の安全性および有効性に影響を与えなかった。

その他、本疾患に対する本剤の新たな投与方法（同時に 1 つの手の 2 ヵ所の拘縮索へ本剤を

投与）に関して、AUX-CC-867 試験を始めとする複数の臨床試験を Auxilium 社は既に実施して

いる。これらの試験結果に基づく投与方法の変更（追加）は 2014 年 10 月 20 日に FDA で承認

されている。また、本疾患以外の疾患への適応拡大を目的として、ペイロニー病（米国、ニュージーラン

ド、ヨーロッパ、豪州）、癒着性関節包炎（米国、豪州）、結合組織線維症（米国）を対象と

した臨床開発が Auxilium 社により実施されており、米国では 2013 年 12 月にペイロニー病に対

する適応追加が承認されている。

1.2.3 国内における臨床開発計画

本邦においては、2011 年に当社が Auxilium 社から日本における開発権を取得し、本剤の開

発に着手した。触知可能な拘縮索を有する本疾患の成人患者を対象とした、本剤の国内開発を

計画するに当たり、まず、外国で実施されていた複数の臨床試験が本剤の国内承認申請に利用

可能か検討した。


1.2.3.1 外国試験成績利用に関する検討

本剤の本疾患に対する治療における内因性／外因性民族的要因による影響について以下の

とおり検討した。 [1] 内因性民族的要因

• 投与対象となる拘縮索を構成するコラーゲン線維の組成は民族間で差がないことから、

酵素反応により効果を発揮する本剤は作用メカニズムの面から影響を受けない。 • 拘縮索内に注射された本剤は、全身循環に移行せず投与局所で直接作用するため、代謝

酵素およびタンパク結合の影響を受けない。 • 本剤の用法・用量は、関節の種類および重症度によらず海外の 30 ヵ国以上で同一であ

る。外国臨床試験の成績において、体格や性別などの患者背景の差異による有効性・安

全性への影響が認められていない。 [2] 外因性民族的要因

• 本疾患の診断について、治験実施当時、国内外で明確なガイドラインは存在しなかった

が、手掌に認められる触知可能な拘縮索は本疾患に典型的な所見であり、手外科専門の

医師であれば鑑別診断は国内外同じく可能であった。 • 本剤の治療には、拘縮索への直接注射と指の伸展処置といった特殊な治療手技を要する

ため、海外では詳細な治療手順書等が作成されている。この海外の手順書等を踏まえて、

国内でも同様に詳細な手順書等を作成することで、国内における治療法を標準化でき、

国内外の治療法の差を抑えることが可能と考えられる。以上のことから本疾患に対する本剤の治療法では、内因性／外因性民族的要因の影響を受け

難いと考えられた。本剤の用法・用量は、関節の種類によらず承認されたすべての国で 0.58 mgを拘縮索内へ局所投与するものであり、用法・用量の妥当性を裏付ける多数の外国治験データ

が既に存在することから、本邦でも同じ用法・用量を選択することは可能と考えた。さらに、

拘縮索への本剤投与後に、本薬の全身循環への移行が認められないことから、国内で薬物動態

試験を別途実施しても至適用法・用量を設定する情報が得られる可能性は低いと考えた。その

ため、外国成績との類似性を検討することの意義が乏しいため国内では薬物動態試験と用量反

応試験を実施せず、外国の主要な試験と同様の用法・用量で国内第 III 相試験を実施し、国内

外の臨床成績を比較することで日本人における本剤の有効性、安全性および薬物動態を評価す

ることは可能と考えた。また、本剤の薬効評価方法が指関節の角度による客観的なものであること、外国第 III 相試

験のデータではプラセボ群の効果が十分に小さいことなどの理由から、国内で行う第 III 相試

験はプラセボ群を設定せず、日本人患者に対する本剤の成績を外国臨床試験の成績と比較する

ことで、本剤の有効性および安全性は十分検討可能であると考えた。以上の考え方に基づき、国内の用法・用量、効能・効果が外国と同様という前提のもと、外

国主要試験のデザインに類似させた非対照・非盲検の国内第 III 相試験の計画案を作成した。

計画した国内試験における日本人の成績が外国と同様であれば、外国臨床試験成績を国内の申

請データパッケージに利用することは可能になると考えた。よって、国内第 III 相試験成績と


利用可能と考えた外国臨床試験成績をもって、本邦での承認申請における臨床データパッケー

ジの構築が可能と考えた。

1.2.3.2 医薬品医療機器総合機構との対面助言（治験相談）

1.2.3.1 項の検討結果に基づき、

について、医薬品医療機器総合機構（以下、機構）と治験相談（受付番号、

相談日：20 年月日）を実施し、機構から以下の助言を得た。

以上より、機構の助言を反映したデザインで国内第 III 相試験計画を実施することとした。

1.2.3.3 国内臨床試験の概略

海外の主要な臨床試験結果と比較することにより、本剤の日本人患者における有効性および

安全性を確認することを目的として、多施設共同非盲検非対照試験（第 III 相：AK160-III-1 試

験）を実施した。


本剤 0.58 mg/回を 30 日間隔で 5 回（1 関節当たり 3 回）まで投与したのち初回投与後 12 ヵ

月まで観察し、主要関節における最終投与 30 日後の臨床的成功割合を主要評価項目として有

効性を評価する試験計画とした。主要評価項目の解析では臨床的成功割合の目標達成率を 30%と設定し、信頼区間の下限がそれを上回ることを本剤の有効性を確認する基準とした。そのた

めに必要な症例数を 69 例と設定し、加えて、関節の種類ごとに十分な治療関節数を確保して

安全性を十分評価するために、関節種類別の目標投与関節数として各 50 関節を設定した。その結果、主要評価項目である主要関節における最終投与 30 日後の臨床的成功割合は 85.7%、

その 95%信頼区間の下限値は 75.9%であり、95%信頼区間の下限値が試験実施計画書に規定し

た検証すべき目標達成率 30%を上回り、本剤の有効性が確認された。また、主要関節の関節種

類別の最終投与 30 日後の臨床的成功割合は、主要 MP 関節で 93.6%、主要 PIP 関節で 73.3%で

あった。この治療効果は外国人患者に対する本剤の治療効果と同様に高かった。安全性に関しては、98%の被験者で有害事象が認められたが、主な有害事象は本剤の局所投

与と伸展処置に関連して生じた事象であり、多くは外国で既に認められた事象であった。認め

られた有害事象のほとんどが非重篤で、程度は軽度または中等度、一過性の事象で短期間のう

ちに回復した。また、薬物動態を検討した結果、本剤の全身循環への移行は認められなかった。以上より、本邦において実施した第 III 相試験では、外国臨床試験の成績と同様な、有効性、

安全性および薬物動態プロファイルが確認された。

1.2.3.4 臨床試験データパッケージ構成

国内外における本剤の臨床試験成績では、幅広い背景の患者を対象として本疾患の拘縮を矯

正する効果が手術療法と同程度に得られた。また、多くの有害事象は治療肢に発現した軽度ま

たは中等度の局所反応であった。このように国内外で同様の結果が得られたことから、本剤の

外国における臨床試験成績を本邦における申請データとして利用することは可能と考え、図 1-4 および表 1-4 に示した試験により臨床データパッケージを構成することとした。

本疾患に関して、現在唯一の治療法である手術に比べ、同程度の効果が得られて侵襲性が低

い本剤による治療法は、大多数の患者に対して第一に選択され得る新規薬物療法と考えられた

ため、本邦において製造販売承認を申請することが妥当と判断した。


本剤 10,000 U は 0.58 mg に相当

図 1-4 臨床試験データパッケージ

相国内外国

I

II

III

DUPY-202 (二重盲検期) (非盲検期)用量反応性 2500～10,000U 10,000U継続投与

DUPY-40410,000U継続投与

AUX-CC-857有効性の検証試験

AUX-CC-8580.58mg継続投与

(非盲検期)0.58mg継続投与

AUX-CC-859 (二重盲検期)有効性の検証試験

AUX-CC-860

再発

早期中止した有効性の検証試験

0.58mg 非盲検･非対照試験

AK160-III-10.58mg

非盲検･非対照試験

（主要試験）（主要試験）

評価資料（主要試験）評価資料（他の試験）参考資料

AUX-CC-851/852

AUX-CC-853

DUPY-303

AUX-CC-854

AUX-CC-856

AUX-CC-862

再発再治療

AUX-CC-855 薬物動態単回投与

有効性

比較

非投与追跡調査

第4相試験

薬物動態

比較

安全性は外国評価資料と比較

AUX-CC-867同一手2ヵ所同時投与

伸展処置時間の検討


表 1-4 本承認申請における臨床データパッケージの構成

試験 a 試験デザイン／施設数／実施国治験薬および

用量登録時／完了時

の被験者数資料区分

国内臨床試験

AK160-III-1 第 III 相、多施設共同、非盲検試験（各被験者に対して 5 回まで投与可能；1 関節当たり最

大 3 回）／30 施設／日本

本剤： 0.58 mg 104 例／99 例評価資料

外国臨床試験

AUX-CC-855 第 I 相、単施設、単回投与、非盲検、PK 試験／1 施設／

米国本剤：

0.58 mg 16 例／15 例評価資料

DUPY-202

第 II 相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、用量反

応試験（非盲検延長期間あり）、（本剤は各被験者に対

して二重盲検期 1 回、非盲検期 5 回、合計 6 回まで投与

可能）／2 施設／米国サブスタディ；非盲検試験、薬物動態測定を実施

本剤： 2500 U 5000 U 10,000 Ub

プラセボ

本剤 2500 U 群： 18 例／13 例

本剤 5000 U 群： 22 例／18 例

本剤 10,000 U 群： 23 例／15 例

プラセボ群： 17 例／13 例

サブスタディ本剤 10,000 U 投与

5 例／4 例

評価資料

DUPY-303 第 III 相、単施設、二重盲検、プラセボ対照試験（本剤

は各被験者に対して 3 回まで投与可能）／1 施設／米国

本剤： 10,000 Ub

プラセボ

本剤 10,000 U 群： 23 例／21 例


評価資料

DUPY-404 第 III 相、単施設、非盲検継続試験（DUPY-303 試験の

非盲検継続試験）、（本剤は各被験者に対して 5 回まで

投与可能；1 関節当たり最大 3 回）／1 施設／米国

本剤： 10,000 Ub 19 例／18 例評価資料

AUX-CC-851/852c

第 III 相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照試験

（AUX-CC-852 試験は AUX-CC-851 試験の非盲検継続

試験）、（本剤は各被験者に対して二重盲検期に 3 回ま

で、非盲期に 5 回まで投与可能；1 関節当たり最大 3 回）

／3 施設／米国

本剤： 0.58 mg

プラセボ

本剤群： 5 例／1 例


評価資料

AUX-CC-853c

第 III 相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照試験（非

盲検延長期間あり）、（本剤は各被験者に対して二重盲

検期に 3 回まで、非盲期に 5 回まで投与可能；1 関節当

たり最大 3 回）／2 施設／豪州

本剤： 0.58 mg

プラセボ

本剤群： 17 例／15 例


評価資料

AUX-CC-854

第 III 相、多施設共同、非盲検試験（本剤は各被験者に

対して 5 回まで投与可能；1 関節当たり最大 3 回）／20施設／豪州、英国、スイス、スウェーデン、デンマーク

およびフィンランド

本剤： 0.58 mg 386 例／358 例評価資料

AUX-CC-856 第 III 相、多施設共同、非盲検試験（本剤は各被験者に

対して 5 回まで投与可能；1 関節当たり最大 3 回）／14施設／米国

本剤： 0.58 mg 201 例／168 例評価資料

AUX-CC-85768) 第 III 相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照試験（本

剤は各被験者に対して 3 回まで投与可能；1 関節当たり

最大 3 回））／16 施設／米国

本剤： 0.58 mg

プラセボ

本剤群： 204 例／191 例

プラセボ群： 104 例／100 例

評価資料

AUX-CC-858

第 III 相、多施設共同、非盲検継続試験（AUX-CC-857試験の非盲検継続試験）、（本剤は各被験者に対して 5回まで投与可能；1 関節当たり最大 3 回）／16 施設／米

国

本剤： 0.58 mg 286 例／257 例評価資料

a) 全試験が完了済み b) 10,000 U は 0.58 mg に相当 c) 1 ロットの凍結乾燥製剤で保存中に含有水分による再融解が生じたため、試験は途中中止された。

AUX-CC-851／852 試験では各被験者に 1 回、AUX-CC-853 試験では 1～2 回投与した。


表 1-4 本承認申請における臨床データパッケージの構成 (2)

試験 a 試験デザイン／施設数／実施国治験薬および

用量登録時／完了時

の被験者数資料区分

AUX-CC-85969)

第 III 相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照試験（非

盲検延長期間あり）、（本剤は各被験者に対して、二重

盲検期には 3 回まで、非盲検期には 5 回まで投与可能；

1 関節当たり最大 3 回）、5 施設／豪州

本剤： 0.58 mg

プラセボ

二重盲検：本剤群：

45 例／45 例プラセボ群：

21 例／19 例非盲検：本剤群：

64 例／58 例

評価資料

AUX-CC-860 第 III 相、多施設共同、非投与長期追跡試験、39 施設／

米国、豪州、英国、スカンジナビア（デンマーク、フィ

ンランド、スウェーデン）－

AUX-CC-854,856,857,858,859 試験で

本剤を一度でも投

与された被験者 645 例／451 例

参考資料

AUX-CC-862 第 IV 相、多施設共同、非盲検試験、再発例への投与試

験、（本剤は各被験者の再発した 1 関節に対して最大 3回）、12 施設／米国、豪州およびヨーロッパ

本剤： 0.58 mg

AUX-CC-860 試験

参加被験者で再発

を認めた被験者 52 例／47 例

参考資料

AUX-CC-867

第 III 相多施設共同、非盲検、既存対照試験、（同一

手の 2 ヵ所の拘縮索に本剤 0.58 mg をそれぞれに同時投

与、伸展処置を投与後 24, 48, 72 時間後のいずれかで実

施）、56 施設／米国、豪州、ニュージーランド、英国、

デンマーク、スウェーデン

本剤： 0.58 mg×2

715 例／709 例内 10 例再登録

伸展処置時間別 24 時間後 268 例 48 時間後 299 例 72 時間後 158 例

参考資料

a) 全試験が完了済み

臨床パッケージを構築した試験以外に、外国における市販後成績の資料として、米国の承認

日（2010 年 2 月 2 日）から 2014 年 2 月までの安全性報告を取りまとめた定期的安全性最新報

告 (Periodic Safety Update Report；PSUR) を添付した。なお、上記以外に本疾患患者を対象とした臨床試験が 2014 年 6月時点で数本実施済みであっ

たが、以下の理由により臨床データパッケージには含めなかった。前期第 II 相試験（オープンラベル試験、2000 年論文発表）および DUPY-101 試験（19

年）は開発初期の試験であり、正式なデータベースが構築されていなかったため、本申請

におけるパッケージに含めなかった。第 III 相試験である B1531002 試験（2010 年）は医師と被験者で投与する関節を決定できる

試験であり、指単位の伸展不足角度の合計値により有効性を評価しており、評価方法が臨

床データパッケージに含めた試験と異なることからパッケージに含めなかった。 1 つの手の複数の拘縮索に本剤を 0.58 mg ずつ 2 ヵ所同時に投与する用法・用量を検討する

AUX-CC-861 試験（20 年）、AUX-CC-864 試験（2011 年）が実施済みであったが、用法・

用量が本申請内容と異なるためパッケージに含めなかった。


2. 生物薬剤学に関する概括評価

本項では、本剤の国内および外国臨床試験で用いた CCH 製剤の変遷ならびに製剤間の同等

性／同質性について述べる。

2.1 製剤の変遷

本剤の国内および外国臨床試験には、本薬製造方法および製剤処方の違いにより 3 種類の製

剤が供された（表 2-1）。本薬は、製造方法の変更に伴い CCH (early BTC)、CCH（プロセス I）、プロセス III で製造

した CCH と変遷してきた。CCH (early BTC) および CCH（プロセス I）は BTC 社で、プロセ

ス III で製造した CCH は Auxilium 社でそれぞれ製造された。製剤処方は、当初は添加物としてが用いられ（処方）、その後は精製白糖、トロメ

タモール、塩酸を添加物とした処方（白糖処方）に変更された。市販予定製剤は、表 2-2 に示す白糖処方製剤であり、プロセス III で製造した CCH を用いて

いる（CTD 2.3.P.1 項）。本製剤は、国内外の第 III 相試験を含む主要な検証試験に供された製

剤と同一である（表 2-1）。

表 2-1 製剤と臨床試験の一覧

本薬製剤処方試験名（添付資料番号）

CCH (early BTC)

処方 DUPY-202 試験 (5.3.5.1-1)

CCH（プロセ

ス I）処方 DUPY-303 試験 (5.3.5.1-4) 、DUPY-404 試験 (5.3.5.2-5)

プロセス IIIで製造した

CCH

白糖処方 AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1) 、AUX-CC-851/852 試験 (5.3.5.1-5) 、AUX-CC-853 試験 (5.3.5.1-6) 、AUX-CC-854試験 (5.3.5.2-2) 、AUX-CC-855 試験 (5.3.3.2-1) 、AUX-CC-856 試験 (5.3.5.2-3) 、AUX-CC-857 試験 (5.3.5.1-2) 、AUX-CC-858 試験 (5.3.5.2-4) 、AUX-CC-859試験 (5.3.5.1-3) 、AUX-CC-862 試験 (5.3.5.4-2) 、AUX-CC-867 試験 (5.3.5.4-3)

表 2-2 市販予定製剤の処方（1 バイアル中）

成分名配合目的分量

コラゲナーゼクロストリジウムヒスト

リチクム (CCH) 主剤 0.9 mg

精製白糖賦形剤 18.5 mg トロメタモール安定化剤 1.1 mg 塩酸 pH 調節剤 0.5 mg


2.2 製剤間の同等性／同質性

CCH (early BTC) 、CCH（プロセス I）およびプロセス III で製造した CCH は、力価の面で

同等／同質であることが確認された（CTD 2.3.S.2.6 項）。また、本剤はデュピュイトラン拘縮索に投与し、全身循環血中に本薬が認められないことか

ら、製剤間のバイオアベイラビリティを比較する生物学的同等性試験は実施していない。


3. 臨床薬理に関する概括評価

本剤は、主にコラーゲンで構成される拘縮索に直接注入され、その拘縮索を分解することで

デュピュイトラン拘縮を治療する。したがって、臨床薬理試験としては、本剤の臨床投与量に

おいて本薬が全身循環しないことを、国内臨床試験（AK160-III-1 試験）および海外で実施し

た第 I 相試験（AUX-CC-855 試験）で確認した。ヒト生体試料を用いた in vitro 薬物動態試験お

よび被験者を用いた薬力学的評価（有効性や安全性を示すバイオマーカーの評価等）は実施し

なかった。本薬は異種タンパクであることから、本剤を投与した患者において免疫反応を引き起こす可

能性がある。したがって、国内臨床試験（AK160-III-1 試験）および外国臨床試験（AUX-CC-854、AUX-CC-856、AUX-CC-857、AUX-CC-858、AUX-CC-859、AUX-CC-860 および AUX-CC-862試験）で、本薬の免疫原性を検討した。

3.1 薬物動態学的特性の概括評価

本剤のデュピュイトラン拘縮索への投与では、本薬の全身曝露を認めなかった。その理由と

しては、本薬は注射部位近傍の組織にとどまり全身循環前に分解されるため、または全身循環

へ至ると同時に分解されるためと考えた。本薬の薬物動態に影響を及ぼす内因性および外因性要因は認められないと考えた。

3.1.1 血漿中濃度推移

デュピュイトラン拘縮患者を対象としたAK160-III-1試験およびAUX-CC-855試験において、

患指の拘縮索に本剤 0.58 mg を単回投与した後の 5 分～12 時間、さらに患指の伸展処置後（投

与の約 24 時間後）の血漿中濃度を測定した。AUX-CC-855 試験においては、投与 7 日後およ

び 30 日後の血漿中濃度も測定した。その結果、すべての被験者で、いずれの時点でも血漿中

に本薬は検出されなかった。したがって、拘縮索に本剤 0.58 mg を投与しても定量可能な全身

曝露は生じないと考えられた（CTD 2.7.2.2.1 項および CTD 2.7.2.2.2 項）。本結果は、本薬が血

清中あるいは結合組織中の α2-マクログロブリンと複合体を形成することに伴う不活化、なら

びにそれに続く線維芽細胞、組織マクロファージおよび他の炎症細胞によるエンドサイトーシ

スやリソソーム分解で説明可能と考えられた（CTD 2.6.4.9.1 項）。したがって、本薬は注射部

位近傍の組織にとどまり全身循環前に分解される、または全身循環へ至ると同時に分解される

ものと考えた。

3.1.2 代謝

AUX-I と AUX-II は高分子（約 110～120 kDa）であることから、チトクロム P450 や他の薬

物代謝酵素の基質とはならないと考えた。

3.1.3 排泄

本剤の局所投与後に定量可能な全身曝露は生じないことから、本薬の尿中および胆汁中への

未変化体排泄はないものと考えた。


3.1.4 肝機能および腎機能の変動による影響

本剤の局所投与後に定量可能な全身曝露は生じないことから、本薬の体内からの消失に肝機

能および腎機能は影響を与えないと考えた。

3.1.5 薬物動態学的相互作用

本薬は高分子でありチトクロム P450 や他の薬物代謝酵素の基質とはならないと考えられる

こと、さらに、本剤投与後に定量可能な全身曝露は生じないことから、本剤の薬物動態学的相

互作用に係る試験は実施しなかった。

3.2 薬力学的特性の概括評価

本薬は全身循環を伴わずに局所で作用することから、有効性や安全性を示すバイオマーカー

等の薬力学的活性は評価しなかった。なお、本薬は全身循環せず、本剤により心室の再分極遅延が生じる可能性は極めて低いこと

から、ICH E14 ガイドラインに準拠した QT/QTc 評価試験は不要と判断し実施しなかった。

3.2.1 薬力学的相互作用

種々の薬剤のコラゲナーゼ活性に対する影響を述べた文献情報をもとに、本剤の薬力学的相

互作用の可能性を以下に考察する。テトラサイクリン誘導体が、哺乳類のマトリックスメタロプロテアーゼ（以下、MMP）を

介するコラーゲン分解を阻害することが in vitro で示されている 70,71,72)。この不活化の少な

くとも一部は、すべてのメタロプロテアーゼの活性に必須な金属イオン補因子（Ca2+およ

び Zn2+）にテトラサイクリン誘導体が結合するためと考えられることから 70)、テトラサイ

クリン誘導体が本薬のコラゲナーゼ活性を低下させる可能性がある。一方で、テトラサイ

クリン誘導体がクロストリジウム属細菌由来コラゲナーゼ活性に影響を及ぼさないことを

示唆する報告もある 73)。以上のことから、本剤による治療にテトラサイクリンおよびその

誘導体が影響を及ぼす可能性については、結論付けることはできなかった。種々のアントラサイクリン誘導体、アントラキノン誘導体およびベルベリン型アルカロイ

ド誘導体により、クロストリジウム属細菌由来コラゲナーゼが in vitro で阻害されることが

報告されている 74,75,76,77)。例えば、クロストリジウム属細菌由来コラゲナーゼに対する IC50

は、抗悪性腫瘍剤のダウノマイシンやアドリアマイシンなどでは 1.1～30 μmol/L 、止瀉剤

のベルベリンやその誘導体では 0.16～0.73 mmol/L であった。しかしながら、抗悪性腫瘍剤

を投与されている患者で本剤の併用が生じることは考えにくいこと、ならびに経口バイオ

アベイラビリティの低いベルベリンが拘縮索で IC50 を上回る曝露を示すことは考えにくい

ことを考慮すると、本剤による治療に各誘導体が影響を及ぼす可能性は低いと考えた。

3.3 免疫原性の概括評価

本薬は異種タンパクであることから、国内および外国臨床試験で本薬の免疫原性を検討した

（CTD 2.7.2.4 項）。その結果、国内外ともに、本剤の投与を受けた多くの被験者に抗 AUX-I


抗体および抗 AUX-II 抗体が検出され、一部の被験者においては中和抗体が陽性であった。し

かしながら、国内および外国臨床試験で得られた結果をもとに、抗薬剤抗体の産生に伴う有効

性および安全性への影響を検討したところ、抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体は本剤の有効

性および安全性に対して重大な影響を与えないものと考えられた。

3.3.1 抗薬剤抗体

AK160-III-1 試験（国内試験）において、本剤初回投与 30 日後の時点では、抗 AUX-I 抗体お

よび抗 AUX-II 抗体がそれぞれ 89.1%および 80.2%の被験者で陽性であった（CTD 2.7.2.4.1.1 項

の図 4-1 および図 4-2）。3 回目投与以降では、すべての被験者で抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II抗体の両方が陽性であった（CTD 2.7.2.4.1.1 項の図 4-1 および図 4-2）。抗 AUX-I 抗体および

抗 AUX-II 抗体の抗体価は、最大投与回数の 5 回目まで投与回数とともに上昇した（CTD 2.7.2.4.1.1 項の図 4-1 および図 4-2）。本剤の最終投与以降、初回投与 360 日後（最終投与か

ら 211～383 日後）までには投与回数によらず抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体両方の抗体

価は低下傾向を示した（CTD 2.7.2.4.1.1 項の図 4-3 および図 4-4）。なお、初回投与 360 日後

に抗体陰性となった割合は、投与回数が 1 回の場合は、抗 AUX-I 抗体が 3.8%および抗 AUX-II抗体が 15.4%であった。投与回数が 2 回以上の場合は、ともに 0%であった。

AUX-CC-854、AUX-CC-856、AUX-CC-857、AUX-CC-858 および AUX-CC-859 試験（すべて

外国試験）では、本剤初回投与 30 日後の時点において、抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体

がそれぞれ 91.6%および 85.7%の被験者で陽性であった（CTD 2.7.2.4.1.2 項の図 4-5 および図 4-6）。4 回目投与以降では、すべての被験者で抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の両方が陽

性であった（CTD 2.7.2.4.1.2 項の図 4-5 および図 4-6）。抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体

の抗体価は、1～3 回目投与後では投与回数とともに上昇し、4 回目投与後以降でほぼプラトー

に達した（CTD 2.7.2.4.1.2 項の図 4-5 および図 4-6）。本剤の最終投与以降、初回投与 5 年後

追跡のための来院（AUX-CC-860 試験）までには、投与回数によらず抗 AUX-I 抗体および抗

AUX-II 抗体両方の抗体価は低下傾向を示した（CTD 2.7.2.4.1.2 項の図 4-7 および図 4-8）。な

お、最終来院時（追跡 5 年後の来院時）に抗体陰性となった割合は、投与回数が 1 回の場合は、

抗 AUX-I 抗体が 14.6%および抗 AUX-II 抗体が 15.2%であった。投与回数が 2 回の場合は、そ

れぞれ 1.3%および 0%であった。投与回数が 3 回以上の場合は、ともに 0%であった。以上のことから、本剤の投与により多くの被験者で抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の一

方または両方が検出され、それらの抗体価は本剤の投与回数とともに上昇した。国内試験と外

国試験で、抗薬剤抗体の陽性率および抗体価の経時的推移に大きな差は認められなかった。なお、AUX-CC-862 試験（AUX-CC-860 試験に参加した被験者のうち、デュピュイトラン拘

縮の再発が確認された被験者を対象とした再治療試験）においては、再治療前で既に抗薬剤抗

体の陽性率が 95%以上であったものの、再治療後の抗薬剤抗体の陽性率および抗体価の経時的

推移は他の試験と類似していた（CTD 2.7.2.4.1.2 項の図 4-9 および図 4-10）。したがって、抗

薬剤抗体について再治療に伴う特有な変化はなかった。

3.3.2 抗薬剤抗体の産生に伴う有効性への影響

AK160-III-1 試験（国内試験）において、抗 AUX-I 抗体または抗 AUX-II 抗体が陽性を示し

た検体のうち中和活性を示した検体は、初回投与 90 日後において AUX-I は 101 検体中 20 検体 (19.8%) 、AUX-II は 99 検体中 3 検体 (3.0%) 、初回投与 360 日後において AUX-I は 97 検体中


24 検体 (24.7%) 、AUX-II は 91 検体中 16 検体 (17.6%) であった（CTD 2.7.2.4.2.1 項）。一方、

AUX-CC-857 試験（外国試験）において、初回投与前および初回投与 90 日後で抗 AUX-I 抗体

または抗 AUX-II 抗体が陽性を示した検体のうち中和活性を示した検体は、AUX-I は 200 検体

中22検体 (11.0%) およびAUX-IIは204検体中44検体 (21.6%) であった（CTD 2.7.2.4.2.2項）。

国内試験と外国試験で、中和抗体の陽性率に大きな差は認められなかった。なお、再治療

（AUX-CC-862 試験）において、抗 AUX-I 抗体または抗 AUX-II 抗体が陽性を示した検体のう

ち中和活性を示した検体は、最終投与 30 日目および初回投与 365 日目において AUX-I はそれ

ぞれ 52 検体中 25 検体 (48.1%) および 46 検体中 12 検体 (26.1%) 、AUX-II はそれぞれ 50 検

体中 33 検体 (66.0%) および 45 検体中 14 検体 (31.1%) であった（CTD 2.7.2.4.2.2 項）。本剤は局所投与した部位に作用するため、全身循環における抗薬剤抗体が本剤の有効性に影

響を及ぼす可能性は低いと考えられるものの、中和抗体陽性を示した被験者が国内外で認めら

れたことを受け、抗薬剤抗体の産生が本剤の有効性に及ぼす影響を以下のように考察した。まず、中和抗体有無別の主要関節に対する有効性を検討したところ、AK160-III-1 試験にお

いて臨床的成功に至った被験者の割合および臨床的改善に至った被験者の割合は、AUX-I およ

び AUX-II に対する各中和抗体の有無で大きく異ならなかった（CTD 2.7.3.5.2.1 項）。

AUX-CC-857 試験においては、抗 AUX-I 中和抗体陽性例では臨床的改善に至った被験者の割合

が、抗 AUX-II 中和抗体陽性例では臨床的成功に至った被験者の割合がそれぞれ陰性例に比べ

低い傾向であった。しかしながら、抗 AUX-I 中和抗体の陽性例と陰性例で臨床的成功割合は同

様の傾向であり、また、抗 AUX-II 中和抗体の陽性例と陰性例で臨床的改善割合は同様の傾向

であった（CTD 2.7.3.5.2.1 項）。したがって、中和抗体は本剤の有効性に重大な影響を及ぼさ

ないと考えられた。次に、抗薬剤抗体価が本剤の投与回数とともに上昇したことから、投与回数増加に伴う主要

関節に対する効果の変動や関節の治療順に伴う効果の変動について検討した。その結果、

AK160-III-1、AUX-CC-857 および AUX-CC-859 試験ともに、投与回数増加に伴って本剤の効果

が低下する明確な傾向は認められなかった（CTD 2.7.3.5.2.2 項）。また、AK160-III-1 試験の解

析ならびに AUX-CC-854、AUX-CC-856、AUX-CC-857、AUX-CC-858 および AUX-CC-859 試験

の併合解析を行った結果、関節の治療順と本剤の効果に明確な相関は認められなかった（CTD 2.7.3.5.2.3 項）。したがって、本剤の効果が抗薬剤抗体価に依存して減弱する可能性は低いと

考えられた。再治療（AUX-CC-862 試験）においても、中和抗体陽性例と陰性例との間で本剤の有効性が

大きく異なることはなかった（CTD 2.7.3.5.3 項）。以上のことから、抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体は本剤の有効性に対して重大な影響を

与えないものと考えられた。

3.3.3 抗薬剤抗体の産生に伴う安全性への影響

本剤を投与された多くの被験者に抗AUX-I抗体および抗AUX-II抗体が検出されたことを受

け、抗薬剤抗体の産生が本剤の安全性に及ぼす影響を以下のように考察した。まず、抗薬剤抗体価が本剤の投与回数増加とともに上昇したことから、投与回数増加と副作

用発現割合、副作用重症度および副作用持続期間の各関係について検討した。国内外ともに高

頻度で認められた有害事象のほとんどが本剤との因果関係が否定されない事象であったため、

これらの検討は 2.0%以上の発現割合を示した副作用（比較的よく見られた副作用）で行った。


その結果、国内で実施した試験（AK160-III-1 試験）にて本剤を 1 回以上投与した 102 例にお

いては、投与回数の増加に伴い発現割合が上昇する副作用は認められなかった（CTD 2.7.4.2.1.1.3.2.1 項）。外国で実施した 11 試験にて本剤を 1 回以上投与した 1082 例では、そう

痒症および注射部位そう痒感を除いて、投与回数の増加に伴い発現割合が上昇する副作用は認

められなかった（CTD 2.7.4.2.1.1.3.2.2 項）。比較的よく見られた副作用の重症度および持続期

間は、国内試験（102 例）および外国試験（1082 例）ともに、投与回数増加に伴って上昇する

傾向は認められなかった（CTD 2.7.4.2.1.1.3.4 項および CTD 2.7.4.2.1.1.3.3 項）。したがって、

本剤の投与回数増加とともに抗薬剤抗体価が上昇するものの、それに伴い本剤の安全性リスク

が増大する可能性は低いと考えられた。次に、重度の全身性過敏症またはアナフィラキシーに関連する有害事象の発現の有無を調べ

たところ、本申請用量 (0.58 mg) を用いた国内外の臨床試験において、重大なアレルギー反応

は認められなかった（CTD 2.7.4.4.3.2 項）。再治療（AUX-CC-862 試験）においても同様に、

重度の全身性過敏症またはアナフィラキシーは認められなかった（CTD 2.7.4.4.3.4 項）。ただ

し、本申請とは異なる用法・用量［同じ手の 2 つの拘縮索それぞれに本申請用量（1 拘縮索当

たり 0.58 mg）を同時に投与］で実施された外国の臨床試験（AUX-CC-867 試験）で、本剤投

与後のアナフィラキシー反応が 1 例報告された（CTD 2.7.4.4.3.2.2 項）。ヒト内因性 MMP は、本薬（クロストリジウム属細菌由来のコラゲナーゼ）と異なるサブファ

ミリーに属するものの、本薬と構造的および機能的に最も近い哺乳類ホモログである（CTD 2.6.2.2.5 項）。そこで、抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体と遺伝子組換えヒト MMP の交差

反応性を評価した。抗AUX-I抗体または抗AUX-II抗体が陽性を示した検体のうち、AK160-III-1試験で採取した 379 検体、AUX-CC-860 試験で採取した 71 検体および AUX-CC-862 試験で採

取した 299 検体のいずれにおいても、本薬とアミノ酸配列において相同性を有する MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8 および MMP-13 との交差反応は認められなかった（CTD 2.7.2.4.3 項）。

続いて、MMP 交差反応性が疑われる有害事象（筋骨格症候群および自己免疫疾患）の発現状

況を確認した結果、AK160-III-1 試験（102 例）および外国で実施した 11 試験（1082 例）にお

いて、それらの発現は認められなかった（CTD 2.7.4.4.3.3 項）。以上のことから、抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体は本剤の安全性に対して重大な影響を

与えないものと考えられた。


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4. 有効性の概括評価

4.1 有効性評価に用いた臨床試験の概括

触知可能な拘縮索を有するデュピュイトラン拘縮患者を対象とした国内 1 試験、外国 13 試

験の成績に基づき本剤の有効性を評価した（図 4-1）。11 試験を評価資料、3 試験を参考資料

とした。評価資料 11 試験のうち、外国の AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）

ではプラセボを対照として二重盲検下で本剤の有効性を検証した。国内で唯一実施した

AK160-III-1 試験では日本人における本剤の有効性を検討し、その試験方法は可能な限り

AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）と類似させた。これら 3 試験を有効

性評価上の主要な試験とし、当該試験成績を中心に有効性の概括評価を記載した。主要な 3 試験以外の評価資料のうち、用量反応試験［DUPY-202（二重盲検期）］の成績は

本剤の用量選択の根拠として利用し、その他の試験［DUPY-202 試験（非盲検期）、DUPY-303試験、DUPY-404 試験、AUX-CC-851/852 試験、AUX-CC-853 試験、AUX-CC-854 試験、

AUX-CC-856 試験、AUX-CC-858 試験、AUX-CC-859 試験（非盲検期）］の成績は、本剤の有

効性を補完するものとして利用した。このうち、DUPY-303、AUX-CC-851/852 および

AUX-CC-853 試験は外国で実施したプラセボ対照比較試験であったが、いずれも早期に中止し

た試験であるため有効性評価上の主要な試験と位置付けなかった。参考資料の AUX-CC-860 および AUX-CC-862 試験の成績については、それぞれ本剤による

治療を受けたデュピュイトラン拘縮患者における無治療下での長期追跡後の再発、およびその

再発に対する再治療時の有効性に関する情報を提示するために利用した。また、参考資料の

AUX-CC-867 試験成績については、投与後に必要に応じて行う指の伸展処置の実施時期（投与

24、48 または 72 時間後）の違いが有効性に与える影響に関する情報を提示するために利用し

た（CTD 2.7.3.3.4 項）。なお、「4.2.2 項」に記載したとおり、AK160-III-1 試験では有効性の主要評価項目を評価す

る上で必要な被験者数を確保する段階（ステップ 1 および 2、以下ステップ 1-2）と安全性評価

の面から治療関節の目標数を確保する段階（以下、ステップ 3）を設定し、被験者を組み入れ

た。したがって、AK160-III-1試験ではステップ1-2の結果を主たる有効性の結果として提示し、

ステップ 3を含めた全治療関節に対する結果は主たる有効性の結果を補完するものとして提示

した。



相国内外国

II

III

DUPY-202 用量反応(二重盲検期)

プラセボ、 2,500U、5,000U、10,000U 単回

DUPY-202(非盲検期)

10,000U継続投与

DUPY-40410,000U継続投与

AUX-CC-857 有効性の検証プラセボ, 0.58mg

AUX-CC-8580.58mg継続投与

AUX-CC-859(非盲検期)

0.58mg継続投与

AUX-CC-859 (二重盲検期)有効性の検証

プラセボ, 0.58mg

AUX-CC-860

非投与追跡（再発）

早期中止した有効性の検証試験プラセボ, 0.58mg

0.58mg 非盲検･非対照試験

AK160-III-10.58mg

非盲検･非対照試験(ステップ1-2)

（主要試験）

比較

（主要試験）

有効性を補完

評価資料（主要試験）評価資料（用量反応試験、有効性を補完する試験）参考資料

AUX-CC-851/852

AUX-CC-853

DUPY-303

AUX-CC-854

AUX-CC-856

ステップ 3

補完

AUX-CC-862

IV相

再発の再治療

用量10,000 Uは0.58 mgに相当

評価に用いた14試験（評価資料および参考資料）：AK160-III-1, DUPY-202 (二重盲検期および非盲検期), DUPY-303, DUPY-404, AUX-CC-851/852,AUX-CC-853 ,AUX-CC-854, AUX-CC-856, AUX-CC-857, AUX-CC-858,AUX-CC-859 (二重盲検期および非盲検期), AUX-CC-860, AUX-CC-862, AUX-CC-867

AUX-CC-8672関節同時投与

図 4-1 本剤の有効性を評価した臨床試験

4.2 試験方法の概略

国内試験と外国試験で有効性および安全性の成績を比較するため、AK160-III-1 試験の方法

はAUX-CC-857試験およびAUX-CC-859試験（二重盲検期）に可能な限り類似させた（表 4-1）。さらに、医薬品医療機器総合機構との治験相談で得た助言を AK160-III-1 試験の方法に反映し

た（1.2.3.2 項）。



表 4-1 試験方法の概略

相違点を下線で表示試験名[地域・医

療機関数] AK160-III-1 ［日本・30 施設］

AUX-CC-857 ［米国・16 施設］

AUX-CC-859（二重盲検期）［豪州・5 施設］

開発フェーズ III 相試験対象デュピュイトラン拘縮と診断され、母指を除く 1 指以上の MP 関節または PIP 関節に、触知可

能な拘縮索に起因する伸展不足角度 20°以上 100°以下（PIP 関節では 80°以下）の拘縮を有し、

かつテーブルトップテスト陽性の成人患者試験デザイン多施設共同、非盲検、非対照

ステップ 1 から 3 までの 3 ス

テップを設定。目標被験者数（69例）をステッ

プ 1-2 で確保し、ステップ 1-2で投与される関節数が MP 関

節、PIP 関節で各 50 個に満た

ないと予測される場合にス

テップ 3 を実施。

多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照二重盲検下での投与に続き非盲検下での投与または観察を継

続・AUX-CC-857 試験（二重盲検試験） → AUX-CC-858 試験（非

盲検試験）・AUX-CC-859 試験（二重盲検期）→ AUX-CC-859 試験（非

盲検期）

治

療

法

用法・用量指伸展処置

本剤 0.58 mg を MP 関節の拘縮索に対しては 0.25 mL の投与液量で、PIP 関節の拘縮索に対して

は 0.20 mL の投与液量で投与。投与翌日に拘縮が残存する場合、必要に応じて、拘縮索破断の

促進のために治療指を他動的に伸展。局所麻酔薬

の使用注射時：推奨せず指伸展処置時：必要に応じ可

能

注射時：推奨せず指伸展処置時：推奨せず

投与間隔約 4 週（30 日）投与回数同一関節の拘縮索への投与回

数上限は 3 回。同一被験者への投与回数上限

は 5 回。

同一関節の拘縮索への投与回数上限は 3 回。同一被験者への投与回数上限は 3 回。ただし、試験終了後に全

例が移行する非盲検試験または非盲検期での 5 回を加えると

同一被験者への投与回数上限は 8 回。

試験期間 360 日間 90 日間。ただし、試験終了後に全例が移行する非盲検試験ま

たは非盲検期の 9 ヵ月間を加えると 12 ヵ月間

主要評価項目最終投与後に主要関節 a) が臨床的成功（投与 30 日後に伸展不足角度が正常範囲である 5°以下

に減少すること）に至った被験者の割合目標被験者数 69 例

［主要関節が MP 関節の被験

者、PIP 関節の被験者をそれぞ

れ 46 例、23 例（比率 2:1）］

216 例［主要関節が MP 関節の被験

者、PIP 関節の被験者をそれ

ぞれ 144 例、72 例（比率 2:1）］

60 例［主要関節が MP 関節の被験

者、PIP 関節の被験者をそれ

ぞれ 30 例、30 例（比率 1:1）］

a) 主要関節：各被験者において治験薬が投与された最初の関節

4.2.1 試験対象

AK160-III-1 試験、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）の対象は、以

下の条件を満たす者とした。 • デュピュイトラン拘縮と診断され、母指を除く 1 指以上の MP 関節または PIP 関節に触

知可能な拘縮索に起因した拘縮を認める成人患者 • MP 関節では 20°以上 100°以下、PIP 関節では 20°以上 80°以下の伸展不足角度の拘縮あ

り • テーブルトップテスト陽性（テーブルに掌と手指を平らに置くことのできない状態）



国内、外国ともに、デュピュイトラン拘縮患者に対する治療介入時期に明確な基準や指針は

なく、手術適応を考慮する目安として、伸展不足角度が MP 関節で 30°を超えた場合、PIP 関節

で 15°を超えた場合、テーブルトップテストが陽性の場合などが示されている 3,32)。AK160-III-1試験、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）では、これらの手術適応の目

安を参考として被験者の選択基準を設定した。

4.2.2 試験デザイン

4.2.2.1 AK160-III-1 試験

AK160-III-1 試験は、多施設共同、非盲検、非対照試験とし、試験期間は 360 日間とした。

プラセボ対照を設定しなくても次の 3点から日本人患者における本剤の有効性を確認すること

は可能と考えた。 • デュピュイトラン拘縮は無治療では治癒することのない疾患、すなわち、プラセボ効果

のほとんど認められない疾患である。外国の検証試験でも本疾患に対する本剤とプラセ

ボの効果に大きな差が認められている • 本剤は局所に投与し作用を発揮する薬剤であり、その作用機序は明確である • 主要評価項目として設定した臨床的成功は客観的に判断できる指標である

ただし、本試験結果に基づき日本人患者での本剤の有効性を説明するためには、有効性の解

析に関して達成すべき目標値を事前に設定し、検証的要素を取り入れることが必要と判断した。

そこで、AUX-CC-857 試験の結果を参考に、主要評価項目である主要関節*1 の臨床的成功割合

の解析において、プラセボの治療効果より確実に優れると判断できる値を 30%と仮定し、95%信頼区間の下限値がこの目標値 (30%) を上回ることを本試験で確認することとした。

AK160-III-1 試験では、1) 試験を安全に実施する、2) 主要評価項目の 95%信頼区間の下限値

が目標値 (30%) を上回ることを確認する、3) 安全性評価のために本剤による治療経験をでき

るだけ蓄積するという 3 点を考慮し、3 つのステップで被験者を組み入れた。ステップ 1 では

上記 1) の観点から限られた医療機関で少数例を組み入れ、ステップ 2 では、上記 2) の確認に

必要な例数（ステップ 1-2 で 69 例）を確保するため被験者を組み入れた。ステップ 3 では上記

3) を目的として試験全体での投与関節数が、MP 関節、PIP 関節で各 50 個以上になるまで被験

者を組み入れた。ステップ 1-2 は、上述のとおり、主要評価項目の結果が予め設定した目標値を上回るか否か

を確認することを目的として被験者を組入れるステップであった。また、ステップ 1-2 では、

AUX-CC-857 試験に合わせ（4.2.2.2 項参照）、主要関節が MP 関節の被験者と PIP 関節の被験

者の比率が 2:1 となるように目標被験者数を設定した。一方、ステップ 3 では集積する主要

MP 関節の被験者と主要 PIP 関節の被験者の比率を規定しなかった。これらのことから、

AK160-III-1 試験の主たる有効性解析対象集団は、ステップ 1-2 で治験薬が投与された被験者の

最大の解析対象集団［Full Analysis Set (1-2)、以下 FAS (1-2)］とした。 *1 各被験者において治験薬が投与された最初の関節

4.2.2.2 AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）

AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）は、多施設共同、ランダム化、二

重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験とし、試験期間はいずれも 90 日間とした。外国の

先行試験の結果より、本剤の有効性は関節の種類および重症度の影響を受けることが予測され



たため、関節の種類および重症度を層化因子として被験者を本剤群またはプラセボ群に 2:1 の

比率でランダムに割り付けた。両試験とも、90 日間の二重盲検期終了後に 9 ヵ月間の非盲検試

験または非盲検期で、投与または観察を継続するデサインとした。主要 MP 関節の被験者と主

要 PIP 関節の被験者の比率を AUX-CC-857 試験では 2:1、AUX-CC-859（二重盲検期）では 1:1として被験者を集積した。

4.2.3 治療法

本剤による治療法は、デュピュイトラン拘縮索への注射と注射翌日に必要に応じて行う指の

伸展処置からなる。以下にその概略を記載する。なお、AK160-III-1 試験では外国で承認され

た治療法と同一の治療法を導入した。加えて、AK160-III-1 試験では、AUX-CC-857 試験および

AUX-CC-859 試験（二重盲検期）に倣い、治験開始に先立ち、治療法を記したマニュアル・DVDの医師への提供および医学専門家らによる医師への説明会などを行い、治療法の標準化を図っ

た。

4.2.3.1 用法・用量、指伸展処置

主要な 3 試験いずれにおいても本剤の検討用量は 0.58 mg とした。治験薬を MP 関節の拘縮

索に対しては投与液量 0.25 mL で、PIP 関節の拘縮索に対しては投与液量 0.20 mL で投与した。

投与翌日に拘縮が残存する場合、拘縮索破断を促進するために必要に応じて医師が治療指を伸

展した。本剤を注射する際の局所麻酔薬の使用についてはいずれの試験でも推奨しなかった。指の伸

展処置時の疼痛緩和を目的とした局所麻酔薬の使用も、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859試験（二重盲検期）では推奨しなかった。しかし、外国では市販後に必要に応じて指の伸展処

置時の局所麻酔薬の使用を可能とした。そこで、国内の AK160-III-1 試験では、外国の市販後

の治療実態に合わせて指の伸展処置時に必要に応じて局所麻酔薬を使用できるものとした。

4.2.3.2 投与間隔と投与回数

主要な 3試験いずれにおいても同一関節の拘縮索への投与回数上限は 3回とした。すなわち、

投与 30 日後に触知可能な拘縮索が残存し、関節の伸展不足角度が 5°以下に減少していなけれ

ば、治療の反復が可能であり、同一関節の拘縮索に対する治験薬投与と翌日の指の伸展処置を

最大で 3 回までできるものとした。投与間隔は約 4 週（30 日）とした。各被験者への投与回数上限を AK160-III-1 試験では 5 回、AUX-CC-857 試験および

AUX-CC-859 試験（二重盲検期）では 3 回と設定した。ただし、AUX-CC-857 試験および

AUX-CC-859 試験（二重盲検期）に続く非盲検試験または非盲検期では被験者への投与を 5 回

まで可能としたため、二重盲検期と非盲検期を合わせると投与は 8 回まで可能であった。この

ように、非盲検期も含めれば主要な 3 試験いずれも各被験者に対する投与回数上限は 5 回以上

に設定されており、主要関節に対して治験薬が最大 3 回投与された場合でも多関節罹患の被験

者における他の関節への投与が可能であった。



4.2.4 主要評価項目とその設定の妥当性

デュピュイトラン拘縮は、手掌腱膜にコラーゲンが異常沈着して形成される拘縮索に起因し

て手指に屈曲拘縮が生じ、その結果、指の伸展が制限され手の機能が低下する疾患である。し

たがって、本疾患の治療意義は、指の伸展制限を軽減し日常生活動作障害を改善することにあ

る。主要な 3 試験いずれにおいても、「投与 30 日後に伸展不足角度が正常範囲である 5°以下に

減少すること」を臨床的成功と定義し、主要評価項目として「最終投与後に主要関節が臨床的

成功に至った被験者の割合」を設定した。臨床的成功は、指角度計で測定される伸展不足角度

に基づき判断される客観的な指標である。また、臨床的成功は、指の伸展制限がほとんど解消

された状態に該当し、手術後の最大効果である「perfect（完全伸展）」40)と同義である。以上のとおり、主要な 3 試験で設定した主要評価項目は客観的に評価できること、臨床的に

意義のある指標であること、本疾患に対する手術成績の評価でも同様の指標が用いられている

ことなどから妥当と考えた。なお、本剤の開発初期に実施した試験において、伸展不足角度が正常範囲である 5°以下に減

少する割合は、投与 30 日後まで経時的に上昇することが示されていた（CTD 5.3.5.1-1 項の 14章表 18）。このため、臨床的成功の判断時期を「投与 30 日後」に設定した。

4.3 試験対象の特性

4.3.1 試験対象とした患者集団の特性

主要な 3 試験の主たる有効性解析対象集団に占める男性の割合は 79.7%～90.9%であり、い

ずれの試験も男性が女性より多かった。年齢の中央値は、AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）で

69.0 歳、AUX-CC-857 試験で 63.0 歳、AUX-CC-859 試験（二重盲検期）で 64.0 歳であった。高

齢（65 歳以上）の割合は他の 2 試験に比べ AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）で高かった。主要な 3 試験のベースライン時の疾患特性を表 4-2 に、主要関節の伸展不足角度の頻度分布

を図 4-2 に示す。AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）では他の 2 試験に比べ家族歴を有する割合

が低く、また、デュピュイトラン拘縮との関連が指摘される疾患のうち糖尿病歴を有する割合

が高かった。さらに、AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）では他の 2 試験に比べて診断時年齢（中

央値）が高く、罹病期間（中央値）が短かった。罹患手全体の重症度は、両手罹患の割合、罹患指数、罹患関節数、伸展不足角度の総和（平

均値）などから 3 試験の中で AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）が最も軽く、AUX-CC-859 試験

（二重盲検期）が最も重い傾向であった。主要評価項目の評価に用いた主要関節の重症度も、3 試験中 AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）

で最も軽く、AUX-CC-859（二重盲検期）で最も重い傾向であり、特に主要 PIP 関節でその傾

向が顕著であった。主要関節はいずれの試験でもデュピュイトラン拘縮の好発部位とされる小

指および環指に多かった。以上のとおり、被験者特性の一部に 3 試験で若干の差異が認められた。すなわち、AK160-III-1

試験（ステップ 1-2）では外国 2 試験に比べて高齢の割合が高く、また、家族歴のない被験者

や糖尿病歴を有する被験者の割合が高かった。さらに、AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）には、

外国 2 試験より罹病期間が短く、罹患指数や罹患関節数の少ない軽症の被験者が含まれる傾向

であった。一方、AUX-CC-859 試験（二重盲検期）の被験者は他の 2 試験よりも重症の傾向で

あり、特に主要 PIP 関節の拘縮が重度である被験者の割合が高かった。



表 4-2 疾患特性 − AK160-III-1 試験［FAS(1-2)］、AUX-CC-857 試験［MITT］および

AUX-CC-859 試験［ITT］

AK160-III-1 AUX-CC-857 AUX-CC-859

CCH N=77

CCH+プラセボ N=306


デュピュイトラン拘縮の家族歴

あり, N (%) 5 (6.5) 137 (44.8) 31 (47.0)

デュピュイトラン拘縮に関連する病歴ナックルパッド, N (%) 1 (1.3) 16 (5.2) 0 (0.0) ペイロニー病 0 (0.0) 16 (5.2) 2 (3.0) 足底腱膜線維腫症 2 (2.6) 22 (7.2) 0 (0.0) 糖尿病 24 (31.2) 20 (6.5) 6 (9.1) てんかん 1 (1.3) 7 (2.3) 2 (3.0)

診断時年齢(歳)

平均値 (標準偏差) 64.3 (8.77) 52.9 (12.5) 51.8 (12.8) 中央値 65.0 54.0 54.5 最小値, 最大値 37, 80 12, 78 24, 76

罹病期間 a) , (年)

平均値 (標準偏差) 3.33 (4.248) 9.7 (9.1) 12.0 (9.0) 中央値 1.20 7.5 10.7 最小値, 最大値 0.1, 20.7 0, 43 1, 37

デュピュイトラン拘縮の前治療

なし, N (%) 53 (68.8) 179 (58.5) 31 (47.0) 手術 23 (29.9) 115 (37.6) 35 (53.0) 理学療法 11 (14.3) 44 (14.4) 5 (7.6) 注射 0 (0.0) 8 (2.6) 0 (0.0) その他 1 (1.3) 12 (3.9) 0 (0.0)

罹患手 b)

右手罹患, N (%) 30 (39.0) 82 (26.8) 17 (25.8) 左手罹患 23 (29.9) 109 (35.6) 15 (22.7) 両手罹患 24 (31.2) 115 (37.6) 34 (51.5)

全罹患関節

伸展不足角度の総和 c), (°) 平均値 (標準偏差) 113.8 (67.38) 148.5 (121.6) 166.9 (100.4) 中央値 100.0 115.0 142.5 最小値, 最大値 25, 345 20, 860 25, 525

罹患関節数 d), (個)

平均値 (標準偏差) 2.4 (1.64) 3.0 (2.2) 3.3 (2.1) 最小値, 最大値 1, 9 1, 13 1, 11

全罹患指

罹患指数 d), (本) 平均値 (標準偏差) 2.0 (1.35) 2.4 (1.5) 2.7 (1.6) 最小値, 最大値 1, 7 1, 7 1, 8

主要関節

伸展不足角度 e), (°) 平均値 (標準偏差) 43.8 (15.96) 49.8 (19.8) 52.2 (15.2) 中央値 40.0 50.0 55.0




CCH N=77



最小値, 最大値 20, 85 10, 95 25, 90

重症度/関節, N (%) 軽度/MP関節 35 (45.5) 124 (40.5) 17 (25.8) 重度/MP関節 f) 12 (15.6) 78 (25.5) 14 (21.2) 軽度/PIP関節 14 (18.2) 30 (9.8) 7 (10.6) 重度/PIP関節 f) 16 (20.8) 74 (24.2) 28 (42.4)

罹患指/関節, N (%)

小指/MP関節 27 (35.1) 101 (33.0) 18 (27.3) 小指/PIP関節 18 (23.4) 79 (25.8) 27 (40.9) 環指/MP関節 18 (23.4) 88 (28.8) 11 (16.7) 環指/PIP関節 10 (13.0) 14 (4.6) 4 (6.1) その他 4 (5.2) 24 (7.8) 6 (9.1)

引用：総括報告書［AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1)］の表 14.1-12 および表 14.1-15、総括報告書

［AUX-CC-859 試験 (5.3.5.1-3)］の Table 14.1.3、Table 14.1.4、Table 14.1.6a、Table 14.1.7.1 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum、MP：中手指節、PIP：近位指節間

a) 罹病期間：（治験薬の初回投与日）−（デュピュイトラン診断日） b) 罹患手：母指および DIP（遠位指節間）関節を除く 16 関節のうち、スクリーニング時にデュピュ

イトラン拘縮索に起因した 20°以上の伸展不足角度を有する関節を有する手 c) 全罹患関節の伸展不足角度の総和：母指および DIP（遠位指節間）関節を除く 16 関節におけるス

クリーニング時の伸展不足角度の総和 d) 全罹患関節数および全罹患指数：母指および DIP（遠位指節間）関節を除く 16 関節のうち、スク

リーニング時にデュピュイトラン拘縮索に起因した 20°以上の伸展不足角度を有する関節、および

当該関節を有する指 e) ベースライン時（スクリーニングから治験薬初回投与までの最後の計測時） f) MP 関節の重度は伸展不足角度が 50°超とし、PIP 関節の重度は伸展不足角度が 40°超とした



図 4-2 ベースライン時の主要関節の伸展不足角度の頻度分布（関節種類別） − AK160-III-1

試験、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）の主たる有効性

解析対象集団

MP：中手指節、PIP：近位指節間 MP 関節の重度は伸展不足角度が 50°超とし、PIP 関節の重度は伸展不足角度が 40°超とした



4.3.2 国内で市販後に本剤の使用が想定される患者集団と国内の試験対象集団との比較

国内の市販後に本剤の使用が想定される集団は、触知可能な拘縮索を有するデュピュイトラ

ン拘縮の患者である。これは外国の市販後の適応患者と同一である。外国の市販後の治療対象

は、触知可能なデュピュイトラン拘縮索に起因して拘縮が治療を要する程度に進行した患者で

あり、これには幅広い重症度の患者が含まれる。国内の市販後の治療対象も同様に様々な重症

度の患者を想定している。 McFarlane は国内外のデュピュイトラン拘縮の手術例の疫学特性を報告しており、それには

本疾患の手術例の多くが中高年の男性であることが示されている。また、外国人患者に比べて

日本人患者では、家族歴や異所性病変（ナックルパッド、ペイロニー病、足底腱膜線維腫症）

を有する割合が低いこと、糖尿病歴を有する割合が高いこと、デュピュイトラン拘縮の発症時

期が遅いこと、重症度が軽い傾向であることなどが示されている 10)。AK160-III-1 試験の主た

る有効性解析対象集団は、この疫学特性と概ね同じ傾向であると考えられた（4.3.1 項）。こ

のように、主要な外国 2 試験に比べて AK160-III-1 試験では重症度が軽い傾向であったが、ベー

スライン時の伸展不足角度の範囲は主要 MP 関節で 20°～85°、主要 PIP 関節で 30°～75°とどち

らの関節も幅広い重症度の拘縮を呈していた（CTD 5.3.5.2-1 項の表 11.2-5）。以上のとおり、AK160-III-1 試験の主たる有効性解析対象集団は、デュピュイトラン拘縮の

手術例の疫学特性と類似した特性を有し、かつ幅広い重症度の拘縮を呈した集団であり、市販

後に本剤の使用が想定される患者集団と類似した集団と考えられた。

4.4 有効性の概要

本剤の有効性については、指角度計により測定される伸展不足角度や屈曲角度に基づく客観

的な指標である「臨床的成功」、「臨床的成功までの期間」、「臨床的改善」、「伸展不足角

度変化」および「可動域変化」から評価した。また、被験者の満足度および医師による「全般

評価」（拘縮重症度および拘縮改善度）を調査し、主観的かつ全般的・包括的な観点からも評

価した。有効性評価方法の詳細は「CTD 2.7.3.1.5 項」に提示し、有効性の結果を以下に記す。

4.4.1 臨床的成功

[1] 主要関節の臨床的成功（主要評価項目）主要関節の臨床的成功の結果を表 4-3 に示す。 AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）で最終投与後に主要関節が臨床的成功に至った被験者

の割合は 85.7%であった。95%信頼区間の下限値は 75.9%であり、試験実施計画書に規定し

た目標値である 30%を上回り、本剤の有効性が確認された。 AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）で最終投与後に主要関節が臨

床的成功に至った被験者の割合は、本剤群でそれぞれ 64.0%および 44.4%、プラセボ群でそ

れぞれ 6.8%および 4.8%であり、両試験ともプラセボに対する本剤の優越性が検証された（いずれも p < 0.001）。本剤を投与された被験者の主要関節が臨床的成功に至るまでの平均投与回数は、3 試験

で 1.2～1.5 回と同程度であった。



表 4-3 最終投与 30 日後の主要関節の臨床的成功 − AK160-III-1 試験［FAS(1-2)］、

AUX-CC-857 試験［MITT］および AUX-CC-859 試験［ITT］


CCH N=77

CCH N=203

プラセボ N=103

CCH N=45

プラセボ N=21

臨床的成功に至った被験者数 (%) 66 (85.7%) 130 (64.0%) 7 (6.8%) 20 (44.4%) 1 (4.8%) p値 a) - <0.001 - <0.001 - 95%信頼区間 75.9 - 92.6 b) 46.8-66.8 c) - 13.7-62.3 c) - 臨床的成功までの平均投与回数 (標準偏差) 1.2 (0.47) 1.5 (0.7) 2.6 (0.8) 1.5 (0.7) 1.0

引用：総括報告書［AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1)］の表 11.4-1、総括報告書［AUX-CC-857 試験 (5.3.5.1-2)］の Table 14.2.2.1、総括報告書［AUX-CC-859 試験 (5.3.5.1-3)］の Table 14.2.2.1 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum 最終投与：当該関節の拘縮索に対する治験薬の最終投与（最大 3 回）臨床的成功：投与 30 日後に伸展不足角度が 5°以下に減少すること

a) ベースライン時の重症度および関節種類を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 b) 臨床的成功割合 (%) の 95%信頼区間 c) 臨床的成功割合 (%) の群間差の 95%信頼区間

[2] 主要関節の関節種類別の臨床的成功

主要関節の関節種類別の臨床的成功の結果を表 4-4 に示す。 AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）で最終投与後に主要 MP 関節および主要 PIP 関節が臨

床的成功に至った被験者の割合は、それぞれ 93.6%および 73.3%であった。 AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）で最終投与後に主要 MP 関節

が臨床的成功に至った被験者の割合は、本剤群でそれぞれ 76.7%および 65.0%とプラセボ群

のそれぞれ 7.2%および 9.1%に比べて有意に高かった（p < 0.001 および p = 0.003）。最終

投与後に主要 PIP 関節が臨床的成功に至った被験者の割合は、AUX-CC-857 試験の本剤群

で 40.0%とプラセボ群の 5.9%に比べて有意に高かったが (p < 0.001)、AUX-CC-859 試験で

は、本剤群 28.0%、プラセボ群 0.0%であり、数値上は本剤群がプラセボ群を上回ったもの

のその群間差は統計学的に有意でなかった (p = 0.069)。 3 試験とも主要 PIP 関節より主要 MP 関節の成績が良好であり、この傾向はデュピュイト

ラン拘縮に対する手術成績と一致した 40,46)。PIP 関節で手術成績が不良となる理由としては、

MP 関節に比べ PIP 関節の拘縮索が解剖学的に複雑な構造を呈しており拘縮索の完全な切

除が難しいこと、PIP 関節で拘縮が長期に及ぶと拘縮索を切除しただけでは改善しない拘縮、

すなわち、デュピュイトラン拘縮以外の二次性の関節拘縮が生じやすいことなどが挙げら

れる。AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二

重盲検期）で本剤を投与された主要 PIP 関節のうち、それぞれ 23.3% (7/30)、15.7% (11/70) および 28.0% (7/25) の拘縮索が 3 回未満の本剤投与で触知不能となったにもかかわらず臨

床的成功に至らなかった。この割合は 3試験の主要MP 関節でのそれぞれ 4.3% (2/47)、10.5% (14/133) および 15.0% (3/20) を上回っていた。このことから、本剤投与によりデュピュイ

トラン拘縮索が触知不能となる程度まで分解・破断されても、二次性の関節拘縮の影響で

伸展不足角度が正常範囲（伸展不足角度 5°以下）まで改善しないというケースが PIP 関節

には多いと考えられた。



表 4-4 最終投与 30 日後の主要関節の臨床的成功（関節種類別）− AK160-III-1 試験

［FAS(1-2)］、AUX-CC-857 試験［MITT］および AUX-CC-859 試験［ITT］


CCH N=77

CCH N=203

プラセボ N=103

CCH N=45

プラセボ N=21

主要MP関節 N=47 N=133 N=69 N=20 N=11

臨床的成功に至った被験者数 (%) 44 (93.6%) 102 (76.7%) 5 (7.2%) b) 13 (65.0%) 1 (9.1%) p値 a) - <0.001 - 0.003 - 95%信頼区間 82.5 - 98.7 c) 57.3-79.4 d) - 19.2-83.3 d) - 臨床的成功までの平均投与回数 (標準偏差) 1.2 (0.45) 1.6 (0.8) 2.8 (0.5) 1.4 (0.7) 1.0

主要PIP関節 N=30 N=70 N=34 N=25 N=10

臨床的成功に至った被験者数 (%) 22 (73.3%) 28 (40.0%) 2 (5.9%) b) 7 (28.0%) 0 (0%) p値 a) - <0.001 - 0.069 - 95%信頼区間 54.1 - 87.7 c) 13.8-52.3 d) - -9.7-61.4 d) - 臨床的成功までの平均投与回数 (標準偏差) 1.2 (0.53) 1.3 (0.5) 2.0 (1.4) 1.7 (0.8) NA

引用：総括報告書［AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1)］の表 11.4-1、総括報告書［AUX-CC-857 試験 (5.3.5.1-2)］の Table 14.2.2.2 および Table 14.2.2.3、総括報告書［AUX-CC-859 試験 (5.3.5.1-3)］の

Table 14.2.2.2 および Table 14.2.2.3 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum、MP：中手指節、PIP：近位指節間、NA：非該当最終投与：当該関節の拘縮索に対する治験薬の最終投与（最大 3 回）臨床的成功：投与 30 日後に伸展不足角度が 5°以下に減少すること

a) ベースライン時の重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 b) 被験者 1154-2715（MP 関節）および被験者 1182-4309（PIP 関節）には、それぞれ 2 回目および 3

回目の投与時に誤って CCH が投与された。 c) 臨床的成功割合 (%) の 95%信頼区間 d) 臨床的成功割合 (%) の群間差の 95%信頼区間

以上のとおり、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）において主要評価

項目に関して本剤のプラセボに対する優越性が検証され、また、AK160-III-1 試験（ステップ

1-2）の結果はそれら 2 試験の結果と同様に良好であった。このように、本剤の効果は日本人お

よび外国人で一貫して認められた。主要 PIP 関節に比べ主要 MP 関節で臨床的成功割合が高い

という傾向は 3 試験で一致し、主要関節が臨床的成功に至るまでの平均投与回数も 3 試験で概

ね同じであった。

4.4.2 臨床的成功までの期間

主要関節の臨床的成功までの期間は、初回投与日から臨床的成功に至った最初の時点（投与

30 日後まで伸展不足角度が 5°以下に維持されていた最初の時点）までの期間とした。 AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）での Kaplan-Meier 推定法に基づく主要関節の臨床的成功ま

での期間（中央値）は 1.0 日であった（CTD 2.7.3.3.2.1.3 項の表 3-16）。臨床的成功に至った被

験者の多くが（80%超）、本剤の 1 回目投与 30 日後までに成功を認め、特に 1 回目投与翌日に

成功に至った割合が 62.1%と高かった（表 4-5）。 AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）での Kaplan-Meier 推定法に基づく

主要関節の臨床的成功までの期間（中央値）は、本剤群でそれぞれ 56.0 日および 57.0 日であ

り、プラセボ群に比べて有意に短かった（いずれも p < 0.001、CTD 2.7.3.3.2.1.3 項の表 3-17）。



本剤群の臨床的成功例の多くは（60%以上）、本剤の 1 回目投与 30 日後までに成功していた（表 4-5）。

以上のとおり、本剤を投与された被験者の Kaplan-Meier 推定法に基づく主要関節の臨床的成

功までの期間（中央値）は、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）に比べ

て AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）で短かった。ただし、臨床的成功例の多くが 1 回目投与

30 日後までに成功に至るという傾向は 3 試験で共通していた。

表 4-5 主要関節の臨床的成功（観察時点別）− AK160-III-1 試験［FAS(1-2)］、AUX-CC-857試験［MITT］および AUX-CC-859 試験［ITT］のうち主要関節が臨床的成功に至っ

た被験者のみ

AK160-III-1 AUX-CC-857 AUX-CC-859 N (%)a) CCH CCH プラセボ CCH プラセボ

主要関節が臨床的成功に至った被験者数

66 130 7 20 1

1回目投与 1日後 41 (62.1) 26 (20.0) 0 (0.0) 1 (5.0) 0 (0.0) 7日後 8 (12.1) 25 (19.2) 0 (0.0) 3 (15.0) 1 (100.0) 30日後 6 (9.1) 29 (22.3) 1 (14.3) 8 (40.0) 0 (0.0) 小計 55 (83.3) 80 (61.5) 1 (14.3) 12 (60.0) 1 (100.0)

2回目投与

0日後 0 (0.0) 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1日後 5 (7.6) 10 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7日後 2 (3.0) 11 (8.5) 0 (0.0) 2 (10.0) 0 (0.0) 30日後 2 (3.0) 13 (10.0) 1 (14.3) 4 (20.0) 0 (0.0) 小計 9 (13.6) 35 (26.9) 1 (14.3) 6 (30.0) 0 (0.0)

3回目投与

0日後 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1日後 0 (0.0) 4 (3.1) 0 (0.0) 2 (10.0) 0 (0.0) 7日後 1 (1.5) 5 (3.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 30日後 1 (1.5) 5 (3.8) 5 (71.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 小計 2 (3.0) 14 (10.8) 5 (71.4) 2 (10.0) 0 (0.0)

投与90日後 b)

0 (0.0) 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

引用：総括報告書［AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1)］の表 11.4-9、総括報告書［AUX-CC-857 試験 (5.3.5.1-2)］の Table 14.2.7.1、総括報告書［AUX-CC-859 試験 (5.3.5.1-3)］の Table 14.2.7.1 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum

a) 被験者の割合 (%) は、（各投与回の当該時点に伸展不足角度が 5°以下に減少した被験者数）／（最

終投与 30 日後に主要関節の伸展不足角度が 5°以下に減少した被験者数）× 100 により算出した b) 治験薬投与後の主要関節の評価が 1 回目投与 90 日後のみである被験者 (1157-4223) が該当

4.4.3 臨床的改善

ベースライン時から投与 30 日後に伸展不足角度が 50%以上減少することを臨床的改善と定

義し、最終投与後に主要関節が臨床的改善に至った被験者の割合を評価した。



AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）で最終投与後に主要関節が臨床的改善に至った被験者の割

合は 96.1%と高く、関節種類別の解析でも、主要 MP 関節で 100.0%、主要 PIP 関節で 90.0%と

いずれの関節も高い臨床的改善割合であった（CTD 2.7.3.3.2.1.4 項の表 3-20）。 AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）で最終投与後に主要関節が臨床的

改善に至った被験者の割合は、本剤群でそれぞれ 84.7%および 77.8%とプラセボ群のそれぞれ

11.7%および 14.3%に比べて有意に高かった（いずれも p < 0.001）。関節種類別の解析でも、

両試験の本剤群の臨床的改善割合は、主要 MP 関節で 95%程度、主要 PIP 関節で 65%程度と高

かった（CTD 2.7.3.3.2.1.4 項の表 3-21）。以上のとおり、AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試

験（二重盲検期）で本剤を投与された被験者の主要関節が臨床的改善に至った割合は高く、臨

床的成功に至らない場合でも多くの被験者で伸展不足角度に 50%以上の改善が認められた。

4.4.4 伸展不足角度変化率

伸展不足角度変化率の結果を表 4-6 に示す。 AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）でのベースライン時に対する最終投与 30 日後の主要関節

の伸展不足角度変化率（平均値）は 91.4%であり、関節種類別の解析でも、主要MP 関節で 97.1%、

主要 PIP 関節で 82.5%と両関節で伸展不足角度が著明に減少した。最終投与 30 日後の伸展不足

角度（平均値）は主要関節で 4.1°、主要 MP 関節で 1.2°、主要 PIP 関節で 8.7°であった。 AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）でのベースライン時に対する最終

投与 30 日後の主要関節の伸展不足角度変化率（平均値）は、本剤群でそれぞれ 79.3%および

70.5%とプラセボ群のそれぞれ 8.6%および 13.6%に比べて有意に大きかった（いずれも

p < 0.001）。また、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）で本剤を投与さ

れた主要関節の最終投与 30 日後の伸展不足角度（平均値）は、それぞれ 12.2°および 16.7°であっ

た。両試験とも関節種類別の最終投与 30 日後の伸展不足角度（平均値）は、主要 MP 関節の

10°未満に比べて主要 PIP 関節では 20°程度と若干大きかった。しかし、主要 PIP 関節において

も伸展不足角度はベースライン時に対して 60%程度減少しており、伸展不足角度の著明な減少

が認められた。以上のとおり、AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試

験（二重盲検期）で本剤を投与された被験者の主要関節の伸展不足角度は、ベースライン時か

ら最終投与 30 日後に著明に減少した。この結果、AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）では被験

者の 100%、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）では被験者の 90%超で

主要 MP 関節の伸展不足角度が 30°以下までに減少した。また、主要 PIP 関節でも同様に、

AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）では被験者の 80%、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試

験（二重盲検期）では被験者の 50%超で伸展不足角度が 15°以下まで減少した。このように、

主要 3試験いずれも本剤投与により多くの被験者で指の伸展制限が手術治療を考慮しなくてよ

い程度まで軽減した（CTD 2.7.3.3.2.1.6 項の表 3-24、表 3-25）。



表 4-6 ベースライン時から最終投与 30 日後の主要関節の伸展不足角度変化率 − AK160-III-1 試験［FAS(1-2)］、AUX-CC-857 試験［MITT］および AUX-CC-859

試験［ITT］

AK160-III-1 AUX-CC-857 AUX-CC-859 CCH CCH プラセボ CCH プラセボ

主要関節 N=77 N=203 N=103 N=45 N=21 ベースライン時の伸展不足角度 (°)

平均値 (標準偏差) 43.8 (15.96) 50.2 (19.8) 49.1 (20.0) 53.2 (15.0) 50.0 (15.7) 最終投与30日後の伸展不足角度 (°)

平均値 (標準偏差) 4.1 (9.38) 12.2 (19.2) 45.7 (23.8) 16.7 (19.1) 44.3 (19.7) 平均変化率 (%) 91.4% 79.3% 8.6% 70.5% 13.6% p値 a) - <0.001 - <0.001 - 95%信頼区間 87.3 - 95.5 b) 62.1-74.3 c) - 46.4-70.8 c) -

主要MP関節 N=47 N=133 N=69 N=20 N=11 ベースライン時の伸展不足角度 (°)


平均値 (標準偏差) 1.2 (3.16) 7.2 (15.2) 43.1 (23.2) 7.5 (8.2) 41.4 (21.5) 平均変化率 (%) 97.1% 87.1% 7.2% 84.4% 13.7% p値 d) - <0.001 - <0.001 - 95%信頼区間 94.8 - 99.4 b) 71.2-89.2 c) - 54.8-91.1 c) -

主要PIP関節 N=30 N=70 N=34 N=25 N=10 ベースライン時の伸展不足角度 (°)


平均値 (標準偏差) 8.7 (13.39) 21.7 (22.2) 50.9 (24.5) 24.0 (22.2) 47.5 (18.1) 平均変化率 (%) 82.5% 64.5% 11.4% 59.3% 13.5% p値 d) - <0.001 - NA - 95%信頼区間 73.3 - 91.7 b) 39.6-68.1 c) - 16.3-74.7 c) -

引用：総括報告書［AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1)］の表 11.4-4、総括報告書［AUX-CC-857 試験 (5.3.5.1-2)］の Table 14.2.4.1、Table 14.2.4.2 および Table 14.2.4.3、総括報告書［AUX-CC-859 試験 (5.3.5.1-3)］の Table 14.2.4.1、Table 14.2.4.2 および Table 14.2.4.3 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum、MP：中手指節、PIP：近位指節間、NA：階層仮説検定

で上位の仮説が棄却されなかったため、解析せず最終投与：当該関節の拘縮索に対する治験薬の最終投与（最大 3 回）

a) 投与群、ベースライン時の重症度および関節種類を因子とした分散分析 (ANOVA) b) 伸展不足角度変化率の 95%信頼区間 c) 伸展不足角度変化率の群間差の 95%信頼区間 d) 投与群、ベースライン時の重症度を因子とした分散分析 (ANOVA)

4.4.5 可動域変化量

AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）のベースライン時に対する最終投与 30 日後の主要関節の

可動域変化量（平均値）は 38.4°であり、可動域（手指の最大屈曲位から最大伸展位までの範

囲）は著明に拡大した。関節種類別にも同様の傾向が認められた（CTD 2.7.3.3.2.1.7項の表3-26）。 AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）のベースラインに対する最終投与

30 日後の主要関節の可動域変化量（平均値）は、本剤群でそれぞれ 36.7°および 35.4°、プラセ



ボ群でそれぞれ 4.0°および 7.6°であり、プラセボ群に比べ本剤群で有意に大きかった（いずれ

も p < 0.001、CTD 2.7.3.3.2.1.7 項の表 3-27）。可動域は関節の機能指標の一つとして医療現場で用いられ 78)、一般に MP 関節で 90°、PIP

関節で 100°が正常の目安とされている。AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）、AUX-CC-857 試験

および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）で本剤を投与された被験者の最終投与 30 日後の可動

域（平均値）は、主要 MP 関節でそれぞれ 88.6°、83.7°および 79.5°、主要 PIP 関節でそれぞれ

91.0°、74.9°および 72.8°であった。このように可動域は主要 MP 関節で 3 試験いずれも正常に

近い範囲まで拡大し、主要 PIP 関節でも大きな改善が見られ、AK160-III-1 試験では正常に近い

範囲まで拡大した。デュピュイトラン拘縮の手術に伴う合併症として屈曲制限（屈曲角度が悪

化し指が十分に曲げられなくなること）が生じることが報告されているが 59)、AK160-III-1 試

験（ステップ 1-2）、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）では、主要 MP関節、主要 PIP 関節いずれにも屈曲角度に対する悪影響はほとんど認められなかった。

以上のとおり、AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試

験（二重盲検期）で本剤を投与された被験者の可動域は著明に拡大した。これは本剤が屈曲角

度に悪影響を与えずに伸展不足角度を減少させた結果と考えられた。

4.4.6 被験者による全般評価

AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）の試験終了時*1 に、被験者の約 90%が治療を「非常に満足」

または「やや満足」と評価した（図 4-3）。 AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）でも、本剤群の約 90%が二重盲検

期終了時*1 に、治療を「非常に満足」または「やや満足」と評価した。この高い治療満足度は、

両試験で二重盲検期に続く 9 ヵ月間の非盲検期終了時まで維持された。一方、両試験のプラセ

ボ群では、治療を「非常に満足」または「やや満足」と評価した被験者の割合は約 30%と本剤

群に比べて低かった（CTD 2.7.3.3.2.1.8 項）。以上のとおり、AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試

験（二重盲検期）で本剤を投与された被験者の多くが本剤による治療に満足した。患者中心の

医療が進む中でこのように患者の高い満足度を得られたことは、本剤治療が臨床的に意義のあ

る治療であることを裏付ける一つの結果と考えられた。 *1 AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）では初回投与 360 日後、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859

試験（二重盲検期）では初回投与 90 日後



図 4-3 試験終了時の被験者による治療満足度 − AK160-III-1 試験［FAS(1-2)］

引用：総括報告書［AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1)］の表 11.4-25

4.4.7 医師による全般評価

AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）で医師が評価した拘縮重症度の「正常」と「軽度」の割合

は、ベースライン時に比べ試験終了時*1 に増加した。これは拘縮改善度の評価にも反映され、

医師は本剤治療を受けた被験者の 92.1%を「著明に改善」または「大きく改善」と評価した（CTD 2.7.3.3.2.1.9 項）。

AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）の本剤群でも、医師が評価した拘

縮重症度の「正常」と「軽度」の割合はベースライン時に比べて二重盲検期終了時*1 に増加し

た。その結果、拘縮重症度はプラセボ群より本剤群で改善した［AUX-CC-857 試験 p < 0.001、AUX-CC-859 試験（二重盲検期）p = 0.030］。また、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試

験（二重盲検期）の本剤群のそれぞれ 86.0%および 80.0%が、二重盲検期終了時の拘縮改善度

評価で医師に「著明に改善」または「大きく改善」と評価された。一方、両試験のプラセボ群

では 3.0%および 5.0%が医師に「著明に改善」または「大きく改善」と評価された。医師によ

る全般評価（拘縮重症度および拘縮改善度）は、二重盲検期に続く 9 ヵ月間の非盲検期終了時

も二重盲検期終了時の本剤群と同様に良好であった（CTD 2.7.3.3.2.1.9 項）。以上のとおり、AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試

験（二重盲検期）で本剤を投与された被験者において、医師が評価した拘縮重症度には改善が

見られ、これと一致するように、本剤治療後に多くの被験者が医師により拘縮が改善したと評

価された。この医師の主観的な評価結果は、指角度計による測定で伸展不足角度が減少した結

果、すなわち、客観的な評価結果と整合するものであった。 *1 AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）では初回投与 360 日後、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859

試験（二重盲検期）では初回投与 90 日後

4.4.8 本剤の有効性を補完する他の結果

AK160-III-1 試験では、ステップ 1、2、3 のいずれか（以下、ステップ 1-3）で本剤を投与さ

れた被験者の主要関節に、非主要関節（各被験者において治験薬が投与された 2 個目以降の関



節）も加えた全治療関節に対する本剤の有効性を評価した。臨床的成功に至った関節の割合は

82.9% (131/158) であり、関節種類別では、MP 関節で 92.5% (74/80)、PIP 関節で 73.1% (57/78) であった。このように、本剤の有効性は主要関節のみならず非主要関節を含めた全治療関節に対

しても示された（CTD 2.7.3.3.2.3 項の表 3-32）。 AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）でも同様に、二重盲検期に本剤を

投与された主要関節に、二重盲検期およびこれに続く非盲検期で本剤を投与された非主要関節

を加えた全治療関節において本剤の有効性を評価した。その結果、臨床的成功に至った治療関

節の割合は、AUX-CC-857/858*1 および AUX-CC-859 試験でそれぞれ 50.5% (264/523) および

50.7% (68/134)、関節種類別では MP 関節でそれぞれ 66.6% (199/299) および 67.7% (42/62)、PIP関節でそれぞれ 29.0% (65/224) および 36.1% (26/72) であった（CTD 2.7.3.3.2.3 項の表 3-38、表 3-39）。

主要 3 試験以外の DUPY-202 試験（非盲検期）、DUPY-303 試験、DUPY404 試験、AUX-CC-854試験および AUX-CC-856 試験においても同様に、主要関節、非主要関節または全治療関節の臨

床的成功割合は高かった（CTD 2.7.3.3.2.3 項）。以上のとおり、本剤の有効性は、複数試験、および主要関節のみならず非主要関節も含めた

全治療関節でも一貫して認められ、本剤の有効性に関する結果は頑健であると考えられた。 *1 AUX-CC-857/858 試験：AUX-CC-857 試験とその継続試験の AUX-CC-858 試験を一連の試験として

まとめて表記する際の試験名

4.4.9 部分集団における本剤の有効性

年齢、性別、体重、BMI、糖尿病歴が本剤の有効性に与える影響を検討した。また、ベース

ライン時の拘縮重症度（MP 関節での重度は伸展不足角度 50°超、PIP 関節での重度は伸展不足

角度 40°超）や罹患指の違いが、本剤の有効性に与える影響を関節種類別に検討した。 AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）ではいずれの部分集団でも高い臨床的成功割合が得られ

（CTD 2.7.3.3.3.1 項の表 3-40、表 3-42）、伸展不足角度もベースライン時の拘縮重症度によら

ず著明に減少した（図 4-4）。 AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）では、いずれの部分集団もその臨

床的成功割合はプラセボ群より本剤群で高かった（CTD 2.7.3.3.3.1 項の表 3-41、表 3-43）。部

分集団解析の結果を本剤群内で概観すると、ベースライン時の拘縮が重度の場合に臨床的成功

割合が低い傾向であり、特にこの傾向は主要 MP 関節に比べ主要 PIP 関節で顕著であった。し

かし、伸展不足角度は拘縮が重度の主要 PIP 関節においても大きく減少した（図 4-5、図 4-6）。プラセボ群ではいずれの部分集団の臨床的成功割合も低く、伸展不足角度もベースライン時か

らほとんど減少しなかった。デュピュイトラン拘縮に対する手術では、成績に影響を与える因子として PIP 関節罹患、小

指罹患、重度の拘縮、多数指・多関節罹患などが報告されている 40,46,79,80)。本剤による治療で

も、主要 3 試験いずれも PIP 関節での臨床的成功割合が MP 関節に比べて低く、PIP 関節罹患

は成績に影響する因子と考えられた。また、外国の 2 試験で臨床的成功割合が低い傾向であっ

た重度の拘縮も、本剤の治療成績に影響を与える可能性のある因子と考えられた。以上のとおり、主要 3 試験での本剤の有効性は、年齢、性別、体重、BMI、糖尿病歴の影響

を受けなかった。また、AK160-III-1 試験（ステップ 1-2）では、ベースライン時の拘縮重症度

が本剤の有効性へ影響を及ぼす傾向も認められず、罹患指間でも有効性は大きく異ならなかっ

た。AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重盲検期）では、拘縮が重度の場合、特に



PIP 関節で拘縮が重度の場合に本剤の臨床的成功割合が低い傾向であったが、このような関節

でもプラセボ群に比べて本剤群で顕著な伸展不足角度の減少が認められた。したがって、本剤

は、軽度から重度までの幅広い拘縮を呈する患者に対して、関節や罹患指の種類によらず治療

効果を期待できる薬剤であると考えられた。

図 4-4 ベースライン時および最終投与 30 日後の伸展不足角度（関節種類ごとの重症度別） − AK160-III-1 試験［FAS(1-2)］

MP：中手指節、PIP：近位指節間、最終投与：当該関節の拘縮索に対する治験薬の最終投与（最大

3 回） MP 関節の重度は伸展不足角度が 50°超とし、PIP 関節の重度は伸展不足角度が 40°超とした



図 4-5 ベースライン時および最終投与 30 日後の伸展不足角度（関節種類ごとの重症度別）

− AUX-CC-857［MITT］

CCH：Collagenase Clostridium histolyticum、MP：中手指節、PIP：近位指節間最終投与：当該関節の拘縮索に対する治験薬の最終投与（最大 3 回） MP 関節の重度は伸展不足角度が 50°超とし、PIP 関節の重度は伸展不足角度が 40°超とした



図 4-6 ベースライン時および最終投与 30 日後の伸展不足角度（関節種類ごとの重症度別） − AUX-CC-859 試験［ITT］

CCH：Collagenase Clostridium histolyticum、MP：中手指節、PIP：近位指節間最終投与：当該関節の拘縮索に対する治験薬の最終投与（最大 3 回） MP 関節の重度は伸展不足角度が 50°超とし、PIP 関節の重度は伸展不足角度が 40°超とした



4.5 推奨用法・用量に対する考察

国内の推奨用法・用量（案）には、外国の承認用法・用量の設定根拠および国内の AK160-III-1試験結果に基づき、外国の承認用法・用量と同一の内容を設定した。

以下に、外国での承認用法・用量の主な設定根拠および国内の AK160-III-1 試験結果につい

て記載する（詳細は CTD 2.7.3.4 項参照）。

4.5.1 外国での承認用法・用量の主な設定根拠

[1] 用量外国ではプラセボを対照とした後期 II相試験［DUPY-202試験（二重盲検期）］で、2500 U、

5000 U および 10,000 U (0.58 mg) の用量反応性を検討した。その結果、いずれの用量でも

主要関節が臨床的成功に至った被験者の割合はプラセボに比較し有意に高いことが示され

た（それぞれ p = 0.001、p = 0.002、p < 0.001）。しかし、主要 MP 関節および主要 PIP 関節

のどちらに対しても臨床的成功の割合がプラセボに比べて有意に高かった用量は 10,000 U (0.58 mg) のみであった（主要 MP 関節 p < 0.001、主要 PIP 関節 p = 0.021）。10,000 U (0.58 mg) の有効性は他の用量より総じて高かったが、安全性プロファイルに明確な用量依存性は認

められなかった。このため、第 III 相試験で検討する用量として 10,000 U (0.58 mg) を選択

した。 [2] 用法

前期 II 相試験（オープンラベル試験）66)において、10,000 U (0.58 mg) 投与時の用法で有

効性および忍容性が確認されたため、これ以降の臨床試験では一貫して同一の用法が用い

られた。投与液量は MP 関節で 0.25 mL、PIP 関節で 0.20 mL とし、投与間隔は約 4 週（30日）とした。第 III 相試験開始までに、同一関節での本剤の有効性が最大 3 回の投与で十分

に得られることが確認された。このため、第 III 相試験では一律、同一関節の拘縮索への

0.58 mg の投与回数上限を 3 回と規定した。

上記用法・用量で実施した 2 つの検証試験［AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二

重盲検期）］において、本剤 0.58 mg のプラセボに対する優越性が検証され、安全性も確認さ

れた。有効性の部分集団解析から著しく有効性の劣る集団も見い出されなかった。さらに、同

じ用法・用量で実施した他の試験［DUPY-202（非盲検期）、DUPY-303、DUPY-404、AUX-CC-851/852、AUX-CC-853、AUX-CC-854、AUX-CC-856、AUX-CC-858、AUX-CC-859（非

盲検期）］の結果からも一貫して本剤 0.58 mg の有効性および安全性が確認された。本剤 0.58 mgを 1 回以上投与された 1082 例を対象とした安全性の部分集団解析からも、重大なリスクの高

まる特定の集団は見い出されなかった。これらの結果に基づき、外国では当該用法・用量が承

認された。

4.5.2 国内試験（AK160-III-1 試験）の結果

効果発現に全身循環を必要とせず局所で作用を発揮するという本剤の特性や、デュピュイト

ラン拘縮の組織像や医療環境の国内外の類似性などから、本剤は民族的要因による影響を受け

にくい薬剤であると考えられた。このため、複数用量から至適用量を検討せずに外国の承認用



法・用量を用いて日本人患者に対する有効性、安全性および薬物動態を評価することは可能と

判断した。そこで、国内では外国の承認用法・用量を用いた非盲検・非対照の AK160-III-1 試験を実施

した。その結果、本剤投与 24 時間後までに定量可能な全身曝露は認められず、日本人患者と

外国人患者の薬物動態は同様であることが示された。また、本剤の有効性および安全性も日本

人患者と外国人患者で大きく異ならず、日本人患者に特有の問題も見い出せなかった。以上より、AK160-III-1 試験で検討した用法・用量、すなわち、外国の承認用法・用量を国

内申請にも適用することが妥当であると考えた。

4.6 効果の持続性および耐薬性

4.6.1 再発

本剤治療後の再発については臨床的成功に至った関節を対象として評価した。国内の AK160-III-1 試験（ステップ 1-3）*1 で臨床的成功に至った関節の初回投与 12 ヵ月後

の再発率は 13.7% (18/131) であった。関節種類別には、MP 関節で 4.1% (3/74)、PIP 関節で 26.3% (15/57) であった。外国の AUX-CC-854、AUX-CC-856、AUX-CC-857/858 および AUX-CC-859試験*2 で臨床的成功に至った関節の初回投与 9～12 ヵ月後の再発率は 0.0%～7.1%、関節種類別

には、MP 関節で 0.0%～2.4%、PIP 関節で 0.0%～27.6%であった（CTD 2.7.3.5.1 項の表 5-1）。再発率を国内試験と外国試験で比較すると、MP 関節の再発率は国内外のいずれの試験でも

一貫して低く、その範囲も 0.0%～4.1%と試験間で類似していた。一方、再発率 0.0%であった

AUX-CC-859 試験を除く国内外のいずれの試験でも、PIP 関節の再発率は MP 関節と比較して

一貫して高く、また、その範囲は 0.0%～27.6%と試験間でばらつきが大きかった。国内試験の

PIP 関節の再発率 (26.3%) は外国試験の PIP 関節の再発率（0.0%～27.6%）のばらつきの範囲

内に収まっており、国内試験の再発率に外国試験と大きく異なる傾向は見られなかった。関節

の種類を区別せず MP 関節と PIP 関節を合わせたときの再発率は国内試験で 13.7%であり、外

国試験の再発率 0.0%～7.1%に比べて高い傾向であったが、これは臨床的成功に至った関節に

占める PIP 関節の割合が外国試験より国内試験で高かったことに起因する結果と考えられた。

したがって、国内試験の 12 ヵ月後の再発率と外国試験の 9～12 ヵ月後の再発率に明確な違い

はないと判断した。 AUX-CC-860 試験*1 では、先行試験（AUX-CC-854、AUX-CC-856、AUX-CC-857/858 および

AUX-CC-859 試験）で本剤が投与され、かつ AUX-CC-860 試験への参加同意が得られた被験者

を対象として、先行試験の初回投与の 2 年後から 5 年後まで再発を調査した。先行試験で臨床

的成功に至った関節での再発率は、臨床的成功から 2 年後に 19.6% (122/623)、3 年後に 35.2% (219/623)、4 年後に 42.4% (264/623)、5 年後に 46.7% (291/623) であった。MP 関節の 5 年後の

再発率は 39.5% (178/451)、PIP 関節の 5 年後の再発率は 65.7% (113/172) であった（CTD 5.3.5.4-1項の表 14.2.2.1、表 14.2.2.2、表 14.2.2.3）。

以上のとおり、臨床的成功に至った関節における 9～12 ヵ月後の再発率に国内外での明確な

差異はないと考えた。AUX-CC-860 試験において再発率は 5 年後まで経時的に上昇したが、そ

の上昇幅は 3 年を過ぎると小さくなる傾向であった。MP 関節に比べ PIP 関節で再発が多く認

められ、この傾向はデュピュイトラン拘縮に対する手術後の再発の傾向と一致した 15,81)。術式、

再発の定義、追跡期間などに違いがあり、文献で報告されている手術後の再発率は 2%～60%3)、



12%～73%42)とばらつきが大きくそれらとの単純な比較は難しいが、本剤治療後の再発率が手

術後の再発率を著しく上回るものではないと考えられた。【本剤の臨床試験で設定した再発の定義】

*1 AK160-III-1 試験および AUX-CC-860 試験では、再発を以下のいずれかに該当する場合と定義した。・伸展不足角度が最終投与 30 日後の角度よりも 20°以上増大しかつ触知可能な拘縮索が認められ

たと医師が判断した場合・新たに発生した、または悪化が認められたデュピュイトラン拘縮の治療を目的として外科的治

療介入または市販の本剤による治療介入（AUX-CC-860 試験のみ）がなされたと医師が判断した

場合 *2 AUX-CC-854 、AUX-CC-856、AUX-CC-857/858 および AUX-CC-859 試験では、再発を以下に該当

する場合と定義した。・伸展不足角度が最終投与 30 日後の角度よりも増大し 20°以上に達しかつ触知可能な拘縮索が認

められたと医師が判断した場合

4.6.2 抗体産生が本剤の有効性に影響を及ぼす可能性

本薬は異種タンパクであるため、国内外の試験のほとんどの被験者で本剤投与後に抗薬剤抗

体（抗 AUX-I 抗体、抗 AUX-II 抗体の両方または一方）が検出された。また、一部の被験者で

中和抗体（抗 AUX-I 中和抗体、抗 AUX-II 中和抗体の両方または一方）が検出された（CTD 2.7.2.4.2 項）。

本剤は局所使用を意図した薬剤であり、効果発現に全身循環を必要としない。したがって、

全身循環血中の本剤の中和抗体が投与局所で本剤の活性を阻害し効果を減弱させる可能性は

低いと考えられる。実際に AK160-III-1 試験（ステップ 1-3）や AUX-CC-857 試験での本剤の

治療効果が中和抗体に起因して低下するという明確な傾向は認められなかった（CTD 2.7.3.5.2.1 項）。また、国内外の試験において抗薬剤抗体の陽性率や抗体価は投与回数増加と

共に上昇したが、本剤の効果が投与回数増加に伴って低下するという明確な傾向は認められず、

抗体産生が有効性に影響を及ぼす可能性は低いと考えられた（CTD 2.7.3.5.2.2 項、CTD 2.7.3.5.2.3 項）。

以上より、本剤投与後に産生される抗薬剤抗体や中和抗体に起因して本剤の有効性が減弱す

る可能性は低いと考えた。

4.6.3 再治療時の有効性

本剤治療後の再発に対して、本剤は初回治療時と同様に有効であった。ほとんどの被験者で

本剤による再治療前から抗薬剤抗体（抗 AUX-I 抗体または抗 AUX-II 抗体）が陽性であり、ま

た、半数以上の被験者で再治療後に中和抗体（抗 AUX-I 中和抗体または抗 AUX-II 中和抗体）

が陽性であったが、抗薬剤抗体や中和抗体が本剤の治療効果に影響を及ぼす傾向は見られな

かった（CTD 2.7.3.5.3 項）。以上のとおり、本剤治療後の再発に対しても多くの被験者で良好な治療効果が得られ、抗薬

剤抗体や中和抗体に起因して本剤の有効性が減弱する傾向も見られなかった。



4.7 有効性のまとめ

• 主要評価項目とした「最終投与後に主要関節が臨床的成功に至った被験者の割合」は、

主要 3 試験である AK160-III-1 試験、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重

盲検期）の本剤群でいずれも高く、本剤は多くの被験者の主要関節の伸展制限を正常範

囲まで改善した。 • 主要 3 試験で本剤が投与された被験者の主要関節の伸展不足角度（平均値）は、ベース

ライン時から最終投与 30 日後に著明に減少した。したがって、臨床的成功に至らない

被験者においても拘縮は十分に軽減するものと考えられた。 • 本剤による治療は、屈曲角度に悪影響を及ぼさずに伸展不足角度を減少させた。これに

伴い可動域も著明に拡大した。 • 本剤の有効性は、主要 3 試験いずれにおいても年齢、性別、体重、BMI、糖尿病歴の影

響を受けなかった。一方、本剤の有効性は、疾患特性による影響を少なからず受け、主

要 3 試験いずれも MP 関節に比べ PIP 関節で低かった。また、外国 2 試験では拘縮が軽

度に比べ重度の関節で有効性が低い傾向であった。特に重度の PIP 関節で臨床的成功割

合が低い傾向であったが、拘縮が重度の PIP 関節においても伸展不足角度の減少が認め

られた。 • 臨床的成功に至った関節における初回投与 9～12ヵ月後までの再発率に国内外での明確

な差異は認められなかった。国内試験および外国試験ともに再発率はMP関節に比べPIP関節で高かった。初回投与 5 年後まで追跡した外国試験において再発率は経時的に上昇

したが、3 年を過ぎるとその上昇幅は小さくなる傾向であった。 • 本剤の投与回数増加に伴って有効性が低下するという明確な傾向は認められず、本剤投

与後に産生される抗薬剤抗体や中和抗体により本剤の有効性が減弱する可能性は低い

と考えられた。本剤治療後の再発に対しても本剤は有効であった。以上、外国の承認用法・用量を用いて実施した国内の AK160-III-1 試験において、本剤は、

触知可能な拘縮索を有しかつ様々な重症度の拘縮を MP 関節または PIP 関節に認める幅広い日

本人デュピュイトラン拘縮患者に対して有効であることが示された。この治療効果は外国人

デュピュイトラン拘縮患者に対する本剤の治療効果と同様に高く、外国の承認用法・用量は、

日本人デュピュイトラン拘縮患者に対しても妥当であると考えた。本剤治療に対する患者満足

度も高く、本剤は患者にとって有用な薬剤であると考えた。


5. 安全性の概括評価

5.1 安全性評価に用いた臨床試験の概括

本剤の安全性評価は、触知可能な拘縮索を有するデュピュイトラン拘縮患者を対象とした国

内 1 試験、外国 11 試験の計 12 試験を評価資料として行った（各試験の概略は CTD 2.7.4.1.1.1項の表 1-1 参照）。

本項で評価した安全性の評価集団を表 5-1 に示し、詳細を以下に示す。国内で実施した試験（AK160-III-1 試験）において本剤を 1 回以上投与した 102 例で安全性

解析対象集団を構成し、日本人における本剤投与時の安全性を評価した。AK160-III-1 試験で

は、被験者への本剤 0.58 mg 投与を最大 5 回まで可能とした。有害事象を解析する際には以下

のとおり 3 つの評価期間を設定した。すなわち、本剤初回投与日から試験終了日までを「全期

間」、本剤初回投与日から最終投与 30 日後までを「治療期間」、本剤最終投与 30 日後の翌日

から試験終了日までを「治療後観察期間」と称した。外国で実施した 11 試験において治験薬を 1 回以上投与した 1112 例のうち、プラセボのみを

投与した 13例および 0.58 mg よりも低い用量の本剤のみを投与した 17 例を除いた 1082 例で安

全性解析対象集団「CCH 0.58 mg 投与集団（CCH 併合）」を構成し、外国人における本剤投与

時の安全性を評価した。CCH 併合では、被験者への本剤 0.58 mg の投与は、最大で 8 回まで可

能であった。上述した国内の AK160-III-1 試験と同様の定義で、「全期間」、「治療期間」お

よび「治療後観察期間」の 3 つの評価期間を設定した。外国で実施した 3 試験［DUPY-303 試験、AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験（二重

盲検期）］において治験薬を 1 回以上投与した 409 例（本剤群 272 例、プラセボ群 137 例）で

安全性解析対象集団「第 III 相プラセボ対照試験集団（DB 併合）」を構成し、二重盲検期間に

おける本剤とプラセボの安全性の比較検討を行った。DB 併合では、被験者への本剤 0.58 mgまたはプラセボの投与は、最大 3 回まで可能であった。


表 5-1 安全性の評価集団

評価集団試験番号投与可能回数

評価期間解析対象例数

国内試験

AK160-III-1試験

AK160-III-1 5 回・全期間・治療期間・治療後観察期間

102 例

外国試験

CCH 併合 DUPY-202 6 回・全期間・治療期間・治療後観察期間

1082 例 DUPY-303 3 回 a) DUPY-404 5 回 a) AUX-CC-851/852 8 回 AUX-CC-853 8 回 AUX-CC-854 5 回 AUX-CC-855 1 回 AUX-CC-856 5 回 AUX-CC-857 3 回 a) AUX-CC-858 5 回 a) AUX-CC-859 8 回

DB 併合 DUPY-303 3 回二重盲検期間 409 例（本剤 272 例、プラセボ 137例）

AUX-CC-857 3 回 AUX-CC-859（二重盲検期）

3 回

a) DUPY-303 試験、AUX-CC-857 試験は、それぞれ DUPY-404 試験、AUX-CC-858 試験に継続された

ため、各被験者に対し治験薬の投与は合計で最大 8 回可能であった。

その他、参考資料として外国の 3 試験（AUX-CC-860 試験、AUX-CC-862 試験および

AUX-CC-867 試験）を用いた（CTD 2.7.4.1.1.1 項の表 1-1）。AUX-CC-860 試験では、先行の外

国 5 試験（AUX-CC-854、AUX-CC-856、AUX-CC-857/858 および AUX-CC-859 試験）で本剤が

投与された被験者を対象に、先行試験の終了から 4 年間（先行試験の初回投与から 5 年後まで）

の追跡観察を行い、長期安全性および本剤による治療後のデュピュイトラン拘縮の再発を検討

した。AUX-CC-862 試験では、AUX-CC-860 試験に参加した被験者のうち本剤により治療した

関節にデュピュイトラン拘縮の再発を認めた被験者を対象に再治療を行い、再治療時の有効性

および安全性を検討した。AUX-CC-867 試験では、同じ手の 2 関節の拘縮索それぞれに 0.58 mgを同時に投与し、投与 24、48 または 72 時間後に指の伸展処置を行った際の安全性および有効

性を検討した。本剤の開発初期に外国で実施されたオープンラベル試験 66)および DUPY-101 試験 67)では、

データが正式なデータベースで管理されておらず、根拠データの信頼性が担保できないと考え

た。そのため、これらの試験を臨床データパッケージに含めなかったが、DUPY-101 試験で報

告された死亡の情報については本剤の安全性評価に用いた。

5.2 安全性の評価方法

安全性評価として、治験薬を 1 回でも投与されたすべての被験者を対象に、治験期間中に発

現した有害事象を収集し、それら有害事象の重症度、重篤度、治験薬との関連性、発現時期と

継続期間、転帰を評価した。血液学的検査、生化学的検査、尿検査、バイタルサイン、握力お

よび抗薬剤抗体を定期的に測定した（各試験の安全性評価項目の要約はCTD 2.7.4.1.1.4項参照）。

国内試験では、報告された有害事象名を ICH 国際医薬用語集日本語版（Medical Dictionary for


Regulatory Activities / J、以下 MedDRA/J）の version 16.1 を用いてコード化した。外国試験で報

告された有害事象名については、MedDRA の version 8.0 もしくは version 11.1 でコード化され

た事象名を MedDRA の version 16.1 を用いて再度コード化し、MedDRA/J の version 16.1 を用い

て和訳した。なお、5.4.5.12 項および 5.4.5.13 項ではそれぞれの総括報告書で使用された

MedDRA version（それぞれ version 8.0 および version 15.1）を用い、同じ version の MedDRA/J を使用した日本語へ翻訳した。また、有害事象の集計には、基本語 (Preferred Term : PT) を使用

した。

5.3 曝露状況と人口統計学的特性

5.3.1 曝露状況

国内外試験の曝露状況および評価期間を表 5-2 および表 5-3 に示す。国内の AK160-III-1 試験では、本剤が 102 例の 158 関節の拘縮索に計 189 回投与された。被

験者ごとの本剤の投与回数は、1 回または 2回であった被験者が全体の 72.5%と多くを占めた。

治療期間の中央値は 31.0 日、治療後観察期間の中央値は 306.0 日であった。外国の CCH 併合

では、本剤が 1082 例の 1780 関節の拘縮索に計 2630 回投与された。被験者ごとの本剤の投与

回数は、1 回または 2 回であった被験者が全体の 61.2%を占めた。治療期間の中央値は 64.0 日、

治療後観察期間の中央値は 212.0 日であった。半数以上の被験者で本剤の投与回数が 1 回また

は 2 回であったことは国内外で同様であった。外国の DB 併合において、本剤群では、治験薬が 272 例の 392 関節の拘縮索に計 597 回投与

された。プラセボ群では、治験薬が 137 例の 140 関節の拘縮索に計 393 回投与された。二重盲

検期間の中央値は両群ともに 92.0 日であった。

表 5-2 曝露状況

評価集団 AK160-III-1試験

CCH 併合 DB 併合

投与群 CCH CCH CCH プラセボ安全性評価例数 102 1082 272 137

投与回数 N (%) N (%) N (%) N (%) 1 55 (53.9) 443 (40.9) 80 (29.4) 5 (3.6) 2 19 (18.6) 219 (20.2) 59 (21.7) 8 (5.8) 3 18 (17.6) 170 (15.7) 133 (48.9) 124 (90.5) 4 8 (7.8) 93 (8.6) 5 2 (2.0) 116 (10.7) 6 14 (1.3) 7 13 (1.2) 8 14 (1.3)

総投与回数 (回) 189 2630 597 393 投与関節数 N (%) N (%) N (%) N (%) 1 62 (60.8) 615 (56.8) 175 (64.3) 134 (97.8) 2 27 (26.5) 295 (27.3) 74 (27.2) 3 (2.2) 3 10 (9.8) 127 (11.7) 23 (8.5) 0 (0.0) 4 3 (2.9) 34 (3.1) 5 0 (0.0) 8 (0.7) 6 3 (0.3)

総投与関節数 (個) 158 1780 392 140 引用：総括報告書［AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1) ］の表 12.1-1、ISS (5.3.5.3-2) の Table 14.1.3 およ


び Table 14.2.3.1 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum

表 5-3 評価期間

評価集団 AK160-III-1 試

験 CCH 併合 DB 併合


全期間 a) (日) 平均値 (SD) 351.0 (35.97) 289.1 (139.09) 中央値 356.0 275.0 最小値, 最大値 35, 400 2, 2446

治療期間 b) (日) 平均値 (SD) 61.8 (40.37) 98.5 (113.10) 中央値 31.0 64.0 最小値, 最大値 31, 164 2, 2039

治療後観察期間 c) (日) 平均値 (SD) 289.2 (50.42) 190.6 (100.40) 中央値 306.0 212.0 最小値, 最大値 4, 355 0, 658

二重盲検期間 d) (日) 平均値 (SD) 112.5 (78.91) 97.1 (31.75) 中央値 92.0 92.0 最小値, 最大値 2, 597 2, 288

引用：CTD 2.7.4.1.2.1.1 項の表 1-10、ISS (5.3.5.3-2) の Table 14.1.3 および Table 14.2.3.2 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum

a) 全期間：CCH 0.58 mg初回投与日から試験終了日まで。2つ以上の試験に組み入れた被験者の場合、

期間は各試験の全期間の合計とした。 b) 治療期間：CCH 0.58 mg の初回投与日から CCH 最終投与 30 日後まで。2 つ以上の試験に組み入れ

た被験者の場合、期間は各試験の治療期間の合計とした。 c) 治療後観察期間：CCH 0.58 mg 最終投与 30 日後の翌日から試験終了日まで。2 つ以上の試験に組

み入れた被験者の場合、期間は各試験の治療後観察期間の合計とした。 d) 二重盲検期間：AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859 試験は、二重盲検期の初回投与日から二重

盲検期の最終来院日まで。DUPY-303 試験は、試験の初回投与日から最終来院日まで。

5.3.2 人口統計学的特性

国内外試験の人口統計学的特性を表 5-4 に示す。国内外ともに、被験者の多くが男性であった（AK160-III-1 試験 90.2%、CCH 併合 83.4%）。

年齢の中央値は AK160-III-1 試験が 70.0 歳であり、CCH 併合の 63.0 歳に比べやや高かった。

体重の平均値は、AK160-III-1 試験が 61.0 kg、CCH 併合 82.3 kg であり、AK160-III-1 試験の方

が低かった。同様に、AK160-III-1 試験は、CCH 併合に比べ身長の平均値が低く（AK160-III-1試験 165.1 cm、CCH 併合 175.8 cm）、BMI も低値に分布していた（標準 BMI の割合：AK160-III-1試験 83.3%、CCH 併合 37.6%）。年齢、体重、身長、BMI に AK160-III-1 試験と CCH 併合に違

いが見られたものの、それらの差異は顕著なものではなく、国内外の安全性の比較は可能と考

えた。DB 併合の人口統計学的特性は本剤群およびプラセボ群で類似していた。


表 5-4 人口統計学的特性

評価集団 AK160-III-1試験

CCH 併合 DB 併合


年齢 (歳) 平均値 (SD) 68.7 (7.98) 63.2 (9.58) 62.3 (9.23) 63.7 (9.49) 中央値 70.0 63.0 63.0 64.0 最小値, 最大値 39, 87 33, 90 33, 89 41, 86

性別, N (%) 男性 92 (90.2) 902 (83.4) 230 (84.6) 99 (72.3) 女性 10 (9.8) 180 (16.6) 42 (15.4) 38 (27.7)

体重 (kg) 被験者数 102 1079 272 137 平均値 (SD) 61.01 (9.456) 82.3 (15.40) 83.4 (15.69) 78.7 (16.63) 中央値 60.80 82.0 82.0 77.0 最小値, 最大値 36.0, 86.0 42, 145 44, 145 45, 129

身長 (cm) 被験者数 102 1081 272 137 平均値 (SD) 165.14 (7.503) 175.8 (8.40) 177.0 (7.95) 174.1 (9.51) 中央値 166.00 177.0 178.0 175.0 最小値, 最大値 138.4, 179.9 144, 198 152, 198 152, 196

BMI 分布, N (%) 標準 (<25 kg/m2) 85 (83.3) 406 (37.6) 101 (37.1) 64 (46.7) 標準以上 (25 kg/m2≤ <30 kg/m2) 17 (16.7) 477 (44.2) 123 (45.2) 53 (38.7) 肥満 (>30 kg/m2) 0 (0.0) 196 (18.2) 48 (17.6) 20 (14.6)

飲酒, N (%) あり 77 (75.5) 779 (80.0) 210 (84.3) 99 (79.2) なし 25 (24.5) 195 (20.0) 39 (15.7) 26 (20.8) 不明 0 (0.0) 108 23 12

喫煙, N (%) あり 27 (26.5) 148 (15.2) 36 (14.5) 15 (12.0) なし 29 (28.4) 499 (51.2) 138 (55.4) 75 (60.0) 過去にあり 46 (45.1) 327 (33.6) 75 (30.1) 35 (28.0) 不明 0 (0.0) 108 23 12

引用：総括報告書［AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1)］の表 14.1-11 および表 14.1-13、ISS (5.3.5.3-2) のTable 14.1.2 および Table 14.2.2 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum

5.3.3 安全性データベースの限界

国内外の試験では「抗凝固薬、抗血小板薬（150 mg/日以下の低用量アスピリンを除く）を

投与中ならびに治験薬の投与開始 7 日以内に投与された患者」、「妊婦または授乳婦」および

「小児患者」を被験者の安全性確保のため試験対象より除外した。これらの患者集団について

は十分な使用経験が得られていないため、それぞれの患者集団に対して投与したときの想定リ

スクに応じて注意喚起を行うべきと考えた（5.4.3.4 項、5.4.5.6 項および 5.4.5.7 項）。

5.4 安全性の結果

5.4.1 安全性の概要

国内外試験の安全性の概要を表 5-5 に示す。


全期間の有害事象発現割合は、国内の AK160-III-1 試験 98.0%、外国の CCH 併合 98.3%、副

作用発現割合は、AK160-III-1 試験 98.0%、CCH 併合 97.1%であり、有害事象発現割合、副作用

発現割合ともに AK160-III-1 試験と CCH 併合で同様であった。重篤な有害事象発現割合は、

AK160-III-1 試験 13.7%、CCH 併合 8.5%でありほぼ同様であった。重篤な副作用発現割合がCCH併合では 1.0%であったのに対し、AK160-III-1 試験では発現がなかった。有害事象および副作

用の発現割合が治療期間より治療後観察期間の方が低いことは、AK160-III-1 試験、CCH 併合

で同様であった。 DB 併合の二重盲検期間における有害事象発現割合は本剤群 97.8% 、プラセボ群 54.0%、副

作用発現割合は本剤群 97.4% 、プラセボ群 26.3%であり、本剤群の方がプラセボ群より高かっ

た。重篤な有害事象および重篤な副作用の発現割合も本剤群の方がプラセボ群より高かった。

表 5-5 安全性の概要

項目 AK160-III-1 試験 CCH 併合 DB 併合

対象期間全期間治療期間治療後観

察期間

全期間治療期間治療後観

察期間

二重盲検期間

投与群 CCH CCH CCH プラセボ

安全性評価例数 102 102 102 1082 1082 1082 272 137

被験者数(%) 有害事象 100

(98.0) 100

(98.0) 48

(47.1) 1064 (98.3)

1061 (98.1)

350 (32.3)

266 (97.8)

74 (54.0)

副作用 100 (98.0)

100 (98.0)

6 (5.9)

1051 (97.1)

1050 (97.0)

84 (7.8)

265 (97.4)

36 (26.3)

死亡 2 (2.0)

1 (1.0)

1 (1.0)

4 a) (0.4)

0 (0.0)

4 (0.4)

0 (0.0)

0 (0.0)

重篤な有害事象 14 (13.7)

1 (1.0)

13 (12.7)

92 (8.5)

34 (3.1)

59 (5.5)

10 (3.7)

2 (1.5)

重篤な副作用 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0)

11 (1.0)

8 (0.7)

3 (0.3)

4 (1.5)

0 (0.0)

投与中止を要し

た有害事象 1

(1.0) 1

(1.0) 0

(0.0) 9

(0.8) 5

(0.5) 4

(0.4) 3

(1.1) 0

(0.0) 投与中止を要し

た副作用 0

(0.0) 0

(0.0) 0

(0.0) 3

(0.3) 3

(0.3) 0

(0.0) 3

(1.1) 0

(0.0) 引用：総括報告書［AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1)］の表 12.2-1、表 12.2-2、表 12.2-3、表 12.2-4、表

12.2-5 および表 12.2-6、ISS (5.3.5.3-2) の Table 14.1.5、Table 14.1.8、Table 14.2.5、Table 14.2.10、Table 14.2.13、Table 14.2.16 および Table 14.2.21 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum

a) 表中の記載以外に 3 例が死亡（DUPY-101 試験の 2 例および DUPY-202 試験の 1 例）

5.4.1.1 比較的よく見られた有害事象および副作用

国内の AK160-III-1 試験の全期間で比較的よく見られた有害事象のうち主なもの（発現割合

25%以上）は、注射部位疼痛 (76.5%) 、注射部位内出血 (45.1%) 、注射部位腫脹 (34.3%) 、挫傷 (29.4%) であり、主な副作用（発現割合 25%以上）も同様に、注射部位疼痛 (76.5%) 、注射部位内出血 (45.1%) 、注射部位腫脹 (34.3%) 、挫傷 (29.4%) であった。これらは多くが

治療肢に発現したものであり、重症度はほとんどが軽度または中等度であった。治療期間で見

られた主な有害事象および主な副作用も全期間と同様に、注射部位疼痛（有害事象 74.5%、副

作用 74.5%）、注射部位内出血（有害事象 45.1%、副作用 45.1%）、注射部位腫脹（有害事象

34.3%、副作用 34.3%）、挫傷（有害事象 29.4%、副作用 29.4%）であった。治療後観察期間で


比較的よく見られた有害事象（発現割合 2.0%以上）は、鼻咽頭炎 (4.9%) 、高血圧 (3.9%) 、注射部位疼痛 (2.9%)、白内障 (2.9%)、腱鞘炎 (2.9%) であった（表 5-6、CTD 2.7.4.2.1.1.1 項

の表 2-9、表 2-10 および表 2-11）。

表 5-6 比較的よく見られた有害事象 a)および副作用の発現割合 − AK160-III-I試験の全期間

AK160-III-1

CCH 0.58 mg

(N=102) 基本語, N (%) 有害事象副作用 1件以上の有害事象が発現した被験者数 (%) 100 (98.0) 100 (98.0)

注射部位疼痛 78 (76.5) 78 (76.5) 注射部位内出血 46 (45.1) 46 (45.1) 注射部位腫脹 35 (34.3) 35 (34.3) 挫傷 30 (29.4) 30 (29.4) 注射部位裂傷 16 (15.7) 16 (15.7) 鼻咽頭炎 16 (15.7) 0 (0.0) 注射部位浮腫 12 (11.8) 12 (11.8) 注射部位血腫 11 (10.8) 11 (10.8) 局所腫脹 9 (8.8) 9 (8.8) 裂傷 9 (8.8) 8 (7.8) リンパ節炎 6 (5.9) 6 (5.9) 注射部位そう痒感 6 (5.9) 6 (5.9) 尿中ブドウ糖陽性 6 (5.9) 1 (1.0) 皮下出血 6 (5.9) 5 (4.9) 高血圧 5 (4.9) 1 (1.0) 注射部位小水疱 5 (4.9) 5 (4.9) 末梢性浮腫 5 (4.9) 5 (4.9) そう痒症 4 (3.9) 3 (2.9) 注射部位出血 4 (3.9) 4 (3.9) 紅斑 3 (2.9) 1 (1.0) 白内障 3 (2.9) 0 (0.0) 皮下血腫 3 (2.9) 2 (2.0) 便秘 3 (2.9) 0 (0.0) 腱鞘炎 3 (2.9) 0 (0.0)

引用：総括報告書［AK160-III-1 試験 (5.3.5.2-1)］の表 12.2-7 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum

a) 比較的よく見られた有害事象：被験者の 2.0%以上に発現したすべての有害事象を示した。また副

作用の発現割合も併せて示した

外国の CCH 併合について、全期間で比較的よく見られた有害事象のうち主なもの（発現割

合 25%以上）は、局所腫脹 (64.2%) 、挫傷 (54.9%) 、注射部位疼痛 (40.9%) 、四肢痛 (38.4%) 、圧痛 (29.5%) 、注射部位内出血 (28.0%) であった。主な副作用（発現割合 25%以上）も同様

に、局所腫脹 (63.9%) 、挫傷 (54.4%) 、注射部位疼痛 (40.6%) 、四肢痛 (36.2%) 、圧痛 (28.7%) 、注射部位内出血 (27.7%) であった。これらは多くが治療肢に発現したものであり、重症度は大

半が軽度または中等度であった。治療期間で見られた主な有害事象および主な副作用も全期間

と同様に、局所腫脹（有害事象 64.1%、副作用 63.9%）、挫傷（有害事象 54.8%、副作用 54.4%）、

注射部位疼痛（有害事象 40.8%、副作用 40.5%）、四肢痛（有害事象 36.9%、副作用 35.7%）、


圧痛（有害事象 28.7%、副作用 28.0%）、注射部位内出血（有害事象 28.0%、副作用 27.7%）で

あった。治療後観察期間で比較的よく見られた有害事象（発現割合 2.0%以上）は、デュピュイ

トラン拘縮 (3.0%) 、四肢痛 (2.3%) であった（表 5-7、CTD 2.7.4.2.1.1.2 項の表 2-15、表 2-16および表 2-17）。

表 5-7 比較的よく見られた有害事象 a)および副作用の発現割合− CCH 併合の全期間

CCH 0.58 mg

(N=1082) 基本語, N (%) 有害事象副作用 1件以上の有害事象が発現した被験者数 (%) 1064 (98.3) 1051 (97.1)

局所腫脹 695 (64.2) 691 (63.9) 挫傷 594 (54.9) 589 (54.4) 注射部位疼痛 442 (40.9) 439 (40.6) 四肢痛 415 (38.4) 392 (36.2) 圧痛 319 (29.5) 310 (28.7) 注射部位内出血 303 (28.0) 300 (27.7) 注射部位腫脹 263 (24.3) 261 (24.1) 斑状出血 196 (18.1) 194 (17.9) 末梢性浮腫 189 (17.5) 186 (17.2) 裂傷 142 (13.1) 120 (11.1) そう痒症 138 (12.8) 136 (12.6) リンパ節症 121 (11.2) 120 (11.1) 血性水疱 97 (9.0) 97 (9.0) 腋窩痛 73 (6.7) 72 (6.7) 注射部位出血 65 (6.0) 63 (5.8) 血腫 60 (5.5) 56 (5.2) 関節痛 58 (5.4) 39 (3.6) 注射部位そう痒感 57 (5.3) 57 (5.3) 紅斑 53 (4.9) 43 (4.0) 注射部位小水疱 48 (4.4) 48 (4.4) 鼻咽頭炎 44 (4.1) 3 (0.3) リンパ節痛 41 (3.8) 40 (3.7) 疼痛 41 (3.8) 37 (3.4) デュプイトラン拘縮 38 (3.5) 13 (1.2) 注射部位血腫 38 (3.5) 38 (3.5) 腫脹 35 (3.2) 33 (3.0) 関節腫脹 34 (3.1) 31 (2.9) 頭痛 33 (3.0) 21 (1.9) 上気道感染 31 (2.9) 2 (0.2) 錯感覚 30 (2.8) 24 (2.2) 浮動性めまい 30 (2.8) 17 (1.6) 浮腫 28 (2.6) 26 (2.4) 水疱 26 (2.4) 25 (2.3) 高血圧 24 (2.2) 4 (0.4) 感覚鈍麻 22 (2.0) 18 (1.7)

引用：ISS (5.3.5.3-2) の Table 14.2.6 および Table 14.2.11 CCH：Collagenase Clostridium histolyticum

a) 比較的よく見られた有害事象：被験者の 2.0%以上に発現した有害事象を示した。また副作用の発

現割合も併せて示した


以上のとおり、AK160-III-1 試験と CCH 併合の全期間および治療期間で見られた有害事象お

よび副作用は、多くが治療肢に発現したもので、重症度は大半が軽度または中等度であった。

また、事象の内容に国内外で大きな違いは認められなかった。なお、本剤が投与された被験者を対象に、先行試験の終了から 4 年間（先行試験の初回投与

から 5 年後まで）、治験薬の非投与下で再発および安全性を検討した外国の AUX-CC-860 試験

では、市販の本剤が投与されるまでの期間に有害事象が発現した割合は 54.3%（350/644 例）

であった。このうち、主な有害事象（発現割合 2.0%以上）は、変形性関節症 (4.7%) 、白内障 (3.9%) 、高血圧 (3.3%) 、心房細動 (3.0%) 、高コレステロール血症 (2.2%) 、基底細胞癌 (2.0%) であった。

本剤投与後の再発に対して再治療を行った外国の AUX-CC-862 試験では、52 例に本剤が合

計 72 回投与された。全期間の有害事象の発現割合は 88.5%（46/52 例）であった。主な有害事

象（発現割合 25%以上）は、局所腫脹 (59.6%) 、挫傷 (44.2%) 、四肢痛 (30.8%) であり、CCH併合の被験者（再発前の初回治療時）で主に見られた有害事象と同様の事象であった。

5.4.1.1.1 副作用の詳細な解析

国内外ともに高頻度で認められた有害事象は、治療肢に発現し、本剤の薬理作用や本剤治療

に必要な指の伸展処置によって生じたと考えられるものであった。発現割合の高かった有害事

象のほとんどが副作用であったこと、ならびに、副作用のほとんどが治療期間に発現していた

ことから、本剤の安全性のより詳細な検討には治療期間に発現した副作用が適していると判断

した。以下のとおり、AK160-III-1 試験および CCH 併合の治療期間で比較的よく見られた副作

用（発現割合 2.0%以上）について、発現日別の発現割合、ならびに投与回数別の発現割合、持

続期間および重症度の解析を行った。

[1] 発現日別の副作用発現割合国内外ともに、副作用の大半は投与日または伸展処置日に発現しており、伸展処置日の

翌日以降に発現した副作用は少なかった（CTD 2.7.4.2.1.1.3.1 項）。

[2] 投与回数別の副作用発現割合 AK160-III-1 試験では、1 回から 5 回までの投与を通して副作用全体の発現割合は類似し

ており、投与回数の増加に伴い発現割合が上昇する副作用は認められなかった（CTD 2.7.4.2.1.1.3.2.1 項）。また、AK160-III-1 試験と同様に CCH 併合においても、1 回から 8 回の投与を通して副作

用全体の発現割合は類似していた。そう痒症および注射部位そう痒感を除き、投与回数の

増加に伴い発現割合が上昇する副作用は認められなかった（CTD 2.7.4.2.1.1.3.2.2 項）。

[3] 投与回数別の副作用持続期間国内外ともに、投与回数の増加に伴い副作用の持続期間が延長する傾向は認められな

かった。この傾向は、CCH 併合で本剤の投与回数の増加に伴って発現割合が上昇したそう

痒症および注射部位そう痒感についても同様であり、投与回数の増加に伴う持続期間の延

長は認められなかった。投与回数別の副作用持続期間の平均値が 30 日を超える副作用はほ

とんどなく、多くの副作用が本剤の次回投与までに回復した（CTD 2.7.4.2.1.1.3.3 項）。


[4] 投与回数別の副作用重症度

国内外ともに、投与回数の増加に伴う副作用の重症化傾向は認められなかった。この傾

向は、CCH 併合で本剤の投与回数の増加に伴って発現割合が上昇したそう痒症および注射

部位そう痒感についても同様であり、投与回数の増加に伴う副作用の重症化傾向は認めら

れなかった（CTD 2.7.4.2.1.1.3.4 項）。以上のとおり、国内外で比較的よく見られた副作用（発現割合 2.0%以上）は、その多くが

治療肢に認められ、また、多くが本剤投与日または伸展処置日に発現し、投与 30 日後までに

回復した。これらの事象は、本剤投与に伴う穿刺、本剤の薬理作用による局所反応、および投

与翌日の伸展処置に関連する局所の反応によるものと考えた。CCH 併合で投与回数の増加に伴

いそう痒症および注射部位そう痒感の発現割合が増加したことを除いて、投与回数の増加に伴

う発現割合の増加は認められなかった。いずれの事象も投与回数の増加に伴い持続期間の延長、

および重症化の傾向は見られなかった。なお、そう痒症および注射部位そう痒感についても、

投与回数の増加に伴う持続期間の延長や重症化の傾向は認められなかった。

5.4.1.2 死亡

AK160-III-1 試験での死亡例は 2 例（胃癌 1 例、肺の悪性新生物 1 例）であった。死亡に至っ

た日は、投与終了日からそれぞれ約 2 ヵ月後および約 10 ヵ月後であった。2 例とも治験薬との

因果関係は否定された（CTD 2.7.4.2.1.2.1 項）。 CCH 併合では、試験期間中に死亡が 4 例認められた。死亡に至った有害事象は、AUX-CC-856

試験での心筋梗塞 1 例および急性心筋梗塞 1 例、AUX-CC-854 試験での急性心筋梗塞 1 例、

DUPY-202 試験での末梢動脈狭窄 1 例であった。これら 4 例は本剤の最終投与 5 ヵ月後以降に

死亡した。正式なデータベース外では、死亡が 3 例（DUPY-101 試験での肺線維症 1 例および

大動脈瘤破裂 1 例、DUPY-202 試験での肝癌 1 例）認められた。死亡日は、肺線維症が最終投

与約 1 年後、大動脈瘤破裂が約 2 ヵ月後、肝癌が不明であった。すべて治験薬との因果関係は

否定された（CTD 2.7.4.7.4 項の表 7-7 および表 7-8）。

5.4.1.3 その他の重篤な有害事象

AK160-III-1 試験の全期間で、死亡以外の重篤な有害事象が 102 例のうち 12 例 (11.8%) に認

められた。その内訳は、白内障 3 例、穿孔性十二指腸潰瘍 1 例、腸閉塞 1 例、感染性胸水 1 例、

胆管結石 1 例、脊椎分離 1 例、特発性血小板減少性紫斑病 1 例、気胸 1 例、心筋梗塞 1 例、く

も膜下出血 1 例、結腸癌 1 例であり、治療手に発現した事象はなかった。すべてが治療後観察

期間に発現しており、治験薬と因果関係なしと判定された（CTD 2.7.4.2.1.3.1 項）。 CCH 併合の全期間で、死亡以外の重篤な有害事象が 1082 例のうち 88 例 (8.1%) に認められ

た。3 例以上の被験者に見られた重篤な有害事象は、心房細動 6 例、肺炎 5 例、心筋梗塞 4 例、

前立腺癌 4 例、デュピュイトラン拘縮手術 4 例、腱断裂 3 例、深部静脈血栓症 3 例、胸痛 3 例

であった。重篤な副作用が 11 例 (1.0%) に認められた。重篤な副作用の内訳は、腱断裂 3 例、

心房細動 1 例、肺腺癌 1 例、靱帯断裂 1 例、複合性局所疼痛症候群 1 例、感覚障害 1 例、デュ

ピュイトラン拘縮 1 例、指変形 1 例、腱炎 1 例、深部静脈血栓症 1 例であり、大半が治療手に

おける事象であった（CTD 2.7.4.2.1.3.2.2 項）。


以上のとおり、国内外で重篤な有害事象の発現割合に大きな違いは認められなかった。また、

重篤な有害事象の種類について、国内外ともに特定の器官別大分類に偏って発現する傾向は認

められなかった。CCH 併合では重篤な副作用の大半が治療手における事象であった。

AK160-III-1 試験では治療手における事象も含めて重篤な副作用は見られなかった。なお、DB 併合で、治療手以外の部位における重篤な有害事象は両投与群で同程度に認めら

れたが、治療手における重篤な有害事象は本剤群で認められた（CTD 2.7.4.2.1.3.2.1 項）。

5.4.2 その他の重要な有害事象（投与中止を要した有害事象）

AK160-III-1 試験で投与中止を要した有害事象は 102 例のうち胃癌の 1 例 (1.0%) で、治験薬

との因果関係は否定された（CTD 2.7.4.2.1.4.1 項）。 CCH 併合で、投与中止を要した有害事象は 1082 例のうち 9 例 (0.8%) に認められた。それ

らの内訳は、末梢動脈狭窄 1 例、遠隔転移を伴う前立腺癌および前立腺癌 1 例、消化器癌 1 例、

膵癌 1 例、肺の悪性新生物 1 例、注射部位疼痛 1 例、浮動性めまい 1 例、複合性局所疼痛症候

群 1 例、心筋梗塞 1 例であった。このうち、治験薬との因果関係が否定されなかった事象は、

注射部位疼痛、浮動性めまい、複合性局所疼痛症候群であった（CTD 2.7.4.2.1.4.2 項、CTD 2.7.4.7.6 項の表 7-17）。

以上のとおり、国内外ともに投与中止を要した有害事象は少なく、2 例以上に見られた事象

はなかった。

5.4.3 特筆すべき有害事象

5.4.3.1 腱や靭帯の断裂または損傷

本剤はコラーゲン加水分解作用を有することから、腱や靭帯などのコラーゲン含有組織へ

誤って投与すると、腱や靭帯の断裂または損傷が発現するおそれがある。 CCH 併合 1082 例において、腱断裂、靭帯断裂の重篤な副作用がそれぞれ 3 例および 1 例に

認められ、これらはすべて小指に発現した（CTD 5.3.5.3-2 項の表 14.5.2）。外国での臨床試験

では、腱断裂が 2 例報告された段階で、小指 PIP 関節への投与方法を見直し、治験実施計画書

を改訂した。改訂前に行われた合計 734 回の投与で前述の腱断裂 2 例および靭帯断裂 1 例（報

告は改訂後であった）が発現したが、改訂後に行われた合計 1896 回の投与で腱断裂が 1 例発

現したのみであった。さらに、このような外国の状況を踏まえて計画、実施した国内の

AK160-III-1 試験では、腱や靭帯の断裂または損傷は認められなかった。以上の経緯に加え、外国の市販後においても腱断裂や靭帯損傷の重篤な副作用が報告されて

いることも考慮し、本承認申請においては、「腱や靭帯の断裂または損傷」を安全性検討事項

の重要な特定されたリスクとし、添付文書（案）では、以下の注意喚起を記載することとした。 • 本剤の投与は、本疾患に関する十分な知識と治療経験を有し、講習を受け、本剤の安全

性および有効性を十分理解し、本剤による治療方法に関し精通した医師が行うこと • デュピュイトラン拘縮の原因となっている触知可能な拘縮索のみに投与すること • 注射針を穿刺する深さや部位に注意すること • 治療した指に異常が認められた場合は、直ちに受診するように患者に指導すること

また、追加のリスク最小化活動として、制限された医師による本剤の使用を徹底することと

した。


5.4.3.2 局所反応

「5.4.1.1 項」に示したとおり、国内外ともに、本剤を投与された大半の被験者の治療肢に局

所反応の有害事象が認められた。この局所反応は、本剤投与時の穿刺に起因する反応、

Clostridium histolyticum 由来のコラゲナーゼ自体または分解されて生じたコラーゲン断片に起

因する反応であると考えられる（CTD 2.6.2.6.1 項）。 AK160-III-1試験では重度の事象は認められなかったが、CCH併合では重度の四肢痛 (2.4%) 、

注射部位疼痛 (2.3%) 、局所腫脹 (2.2%) 、挫傷 (1.8%) などが認められた（CTD 2.7.4.2.1.1.1項の表 2-9、CTD 2.7.4.2.1.1.2 項の表 2-15）。さらに、外国の市販後において重篤な末梢性浮腫、

注射部位疼痛、注射部位血腫などが報告されている。したがって、本承認申請において、「局

所反応」を安全性検討事項の重要な特定されたリスクとし、添付文書によりこれらの事象につ

いて情報提供を実施することとした。

5.4.3.3 皮膚裂傷

皮膚に拘縮索が癒着している患者では、本剤の薬理作用および指の伸展処置により皮膚裂傷

の発現リスクが高くなる可能性がある。AK160-III-1 試験では、比較的よく見られた有害事象

（発現割合 2.0%以上）のうち、注射部位裂傷 (15.7%) 、裂傷 (8.8%) が認められた（表 5-6）。また、CCH 併合では、比較的よく見られた有害事象（発現割合 2.0%以上）のうち、裂傷 (13.1%) が認められた（表 5-7）。AK160-III-1 試験では重度の事象は認められなかったが、CCH 併合

では重度の裂傷 (0.5%) が認められた（CTD 2.7.4.2.1.1.1 項の表 2-9、CTD 2.7.4.2.1.1.2 項の表

2-15）。さらに、外国の市販後において重篤な裂傷が報告されている。したがって、本承認申

請において、「皮膚裂傷」を安全性検討事項の重要な特定されたリスクとした。添付文書（案）

では、「皮膚と拘縮索が癒着していない箇所に投与する」旨を記載することとした。

5.4.3.4 血液凝固障害患者または抗凝固療法の併用患者における注射部位出血

国内外の試験において、本剤投与により、注射部位内出血、挫傷、注射部位血腫、斑状出血

などの出血に関連する有害事象が多く認められた（表 5-6、表 5-7）。そのため、血液凝固障

害患者または抗凝固療法の併用患者には、出血が助長される可能性があることから本剤を慎重

に使用する必要があると考えられた。国内外の試験では、本剤を投与する前後 7 日以内に抗血

小板薬および抗凝固薬を投与しないこととし、低用量のアスピリン（150 mg/日以下）に限って

使用可能とした。「5.4.5.4.2 項」に示したとおり、低用量アスピリンの使用が本剤の安全性に

影響を及ぼす可能性は低いと考えられたが、それ以外の抗血小板薬および抗凝固薬の併用につ

いての安全性は不明である。以上のとおり、本承認申請において、「血液凝固障害患者または抗凝固療法の併用患者にお

ける注射部位出血」を安全性検討事項の重要な潜在的リスクとした。添付文書（案）では、「血

液凝固障害のある患者、抗血小板薬（150 mg/日以下のアスピリンを除く）または抗凝固薬を投

与中の患者には慎重に投与する」旨を記載することとした。


5.4.3.5 指神経の損傷

本疾患の罹患部位は正常とは異なる解剖学的状態を呈することが多く、拘縮索が神経血管束

を巻き込んでいる場合もある。投与の際の注射針刺入時の物理的な侵襲や、コラーゲン含有組

織である神経への本剤の作用により、指神経の損傷が発現する可能性がある。国内外の試験で

は指神経の損傷が認められていないが、外国の市販後において神経損傷および末梢神経損傷が

報告されている。したがって、本承認申請においては、「指神経の損傷」を安全性検討事項の

重要な潜在的リスクとし、市販後で指神経の損傷の発現状況について広く情報を収集すること

とした。

5.4.4 臨床検査値の評価

国内外の試験で、臨床検査値のベースラインから最終評価時への変化、および治験依頼者が

規定した臨床的に重要な臨床検査値の異常に該当する被験者の割合により、臨床検査値への本

剤の影響を検討した。 AK160-III-1 試験および外国試験の CCH 併合において、臨床検査値のベースラインからの最

終評価時の変化は小さかったこと、および臨床的に重要な臨床検査値異常を示した被験者の割

合は低かったことから、臨床的に問題となる傾向は認められなかった（CTD 2.7.4.3 項）。

5.4.5 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目

5.4.5.1 バイタルサイン

国内外の試験で、バイタルサインのベースラインから最終評価時への変化、および治験依頼

者が規定した臨床的に重要なバイタルサインの異常に該当する被験者の割合により、バイタル

サインへの本剤の影響を検討した。 AK160-III-1 試験および CCH 併合において、バイタルサインのベースラインからの最終評価

時の変化は小さかった。 AK160-III-1 試験において、本剤投与後に認められた臨床的に重要なバイタルサイン異常の

ほとんどは一過性の異常であった。DB 併合において、臨床的に重要なバイタルサイン異常を

示した被験者の割合は本剤群およびプラセボ群で同程度であり、さらに、CCH 併合で臨床的に

重要なバイタルサイン異常を示した被験者の割合は、DB 併合の本剤群またはプラセボ群で臨

床的に重要なバイタルサイン異常を示した被験者の割合と同程度であった。したがって、本剤のバイタルサインへの影響は小さく臨床的に問題となる傾向は認められな

かった（CTD 2.7.4.4.1 項）。

5.4.5.2 握力

国内外の試験で、握力のベースラインから最終評価時への変化を評価した。AK160-III-1 試

験および CCH 併合において、最初に治療した手および続いて治療した反対側の手の握力は、

ベースラインと最終評価時でほとんど変わらず、握力が低下する傾向は認められなかった

（CTD 2.7.4.4.2 項）。本疾患に対する手術では、術後に握力の低下を認めることがあるが、本

剤による治療は握力に悪影響を及ぼさなかった。


5.4.5.3 免疫原性

本薬は異種タンパクであることから、本剤を投与した患者において免疫反応を引き起こす可

能性がある。そこで、抗体産生が本剤の安全性に与える影響について詳細に検討するために、

抗薬剤抗体、抗薬剤抗体価と副作用発現との関係、重度の全身性過敏症またはアナフィラキ

シー、MMP との交差反応性に関連する有害事象、ならびに投与後の長期的な免疫原性および

再治療後の免疫原性について検討した。

5.4.5.3.1 抗薬剤抗体

国内の AK160-III-1 試験では、本剤初回投与 30 日後の抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の

陽性率はそれぞれ 89.1%および 80.2%であり、多くの被験者に抗薬剤抗体の産生が認められた。

3回目投与以降では、すべての被験者で抗AUX-I抗体および抗AUX-II抗体の両方が陽性であっ

た。外国試験では、本剤初回投与 30 日後の抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の陽性率はそ

れぞれ 91.6%および 85.7%であり、国内試験と同様に、多くの被験者に抗薬剤抗体の産生が認

められた。4 回目投与以降では、すべての被験者で抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の両方

が陽性であった。国内外ともに、それらの抗体価は本剤の投与回数の増加と共に上昇した。国

内外で、抗薬剤抗体の陽性率および抗体価の経時的推移に大きな差は認められなかった。外国試験の AUX-CC-860 試験において、追跡 5 年後の来院時に抗体陰性となった割合は、投

与回数が 1 回の場合は、抗 AUX-I 抗体が 14.6%および抗 AUX-II 抗体が 15.2%であった。投与

回数が 2 回の場合は、それぞれ 1.3%および 0%であった。投与回数が 3 回以上の場合は、とも

に 0%であり、本剤の初回投与から 5 年を経ても抗薬剤抗体が陰性化する被験者は少なかった

（3.3.1 項）。

5.4.5.3.2 抗薬剤抗体価と副作用発現との関係

抗薬剤抗体価が本剤の投与回数の増加とともに上昇したことから、投与回数増加と副作用発

現割合、副作用持続期間および副作用重症度の各関係について検討した。検討対象とする副作

用は、2.0%以上の発現割合を示した副作用とした。その結果、「5.4.1.1.1 項」に示したとおり、投与回数増加に伴いそう痒症や注射部位そう痒

感の発現割合が増加するものの、検討した副作用について、持続期間の延長および重症化の傾

向は認められなかった。投与回数増加に伴って発現割合が増加したそう痒症および注射部位そ

う痒感についても、投与回数の増加に伴う持続期間の延長や重症化の傾向は認められなかった。

したがって、抗薬剤抗体価の上昇に伴い本剤のリスクが増大する可能性は低いと考えられた。

5.4.5.3.3 アナフィラキシー

本薬は異種タンパクであるため、免疫介在性反応の発現が予測される。これにより、全身性

の重度の過敏反応であるアナフィラキシーが発現するおそれがある。本申請用法・用量で実施

された国内外試験においては、重度の全身性過敏症やアナフィラキシーなどの重大なアレル

ギー反応は発現しなかったが、本申請とは異なる用法・用量［同じ手の 2 関節の拘縮索それぞ

れに本申請用量（1 関節当たり 0.58 mg）を同時に投与］で実施された外国の臨床試験（参考資

料 AUX-CC-867 試験）で、本剤投与後のアナフィラキシー反応 (Serious allergic reaction-possible anaphylaxis) が 1 例報告された。当該被験者は、アナフィラキシー反応を発現する約 5 年前に


本剤の臨床試験で本剤 0.58 mg の投与を受けていた（CTD 2.7.4.4.3.2 項）。したがって、本承

認申請において、「アナフィラキシー」を安全性検討事項の重要な特定されたリスクとし、添

付文書（案）では、「観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処

置を行う」旨を記載することとした。

5.4.5.3.4 抗薬剤抗体との交差反応

「5.4.5.3.1 項」に示したとおり、国内外の試験では多くの被験者で抗薬剤抗体の産生が認め

られ、それらは長期にわたり高値で持続した。抗薬剤抗体が、併用される医薬品と交差反応し

た場合、併用される医薬品の効果減弱または蕁麻疹、そう痒症などのアレルギー反応が発現す

るリスクが考えられる。しかし、本邦において販売されているペプチド医薬品・タンパク質医

薬品のうち、抗薬剤抗体と交差反応する可能性があるものは知られていない。また、本薬とヒトの内因性 MMP のアミノ酸配列が一部類似しているため、理論上、本剤の

投与により産生された抗薬剤抗体が内因性 MMP に対して交差反応性を示し内因性 MMP を阻

害する可能性がある。内因性 MMP の阻害が原因で生じる有害事象として、筋骨格症候群が報

告されている 82,83)。また、筋骨格症候群以外にも、抗薬剤抗体と内因性 MMP との交差反応に

よって自己免疫疾患が発現または悪化するリスクが考えられる。このリスクについて検討する

ために、抗薬剤抗体とヒトの内因性 MMP の交差反応性を評価した。抗薬剤抗体が陽性を示し

た検体のうち、国内の AK160-III-1 試験で採取した 379 検体、外国の AUX-CC-860 試験で採取

した 71 検体および AUX-CC-862 試験で採取した 299 検体のいずれにおいても、MMP との交差

反応は認められなかった（CTD 2.7.2.4.3 項）。また、MMP 交差反応性が疑われる有害事象（筋

骨格症候群および自己免疫疾患）の発現状況を確認した結果、AK160-III-1 試験および CCH 併

合において、それらの発現は認められなかった（CTD 2.7.4.4.3.3 項）。以上のとおり、抗薬剤抗体と交差反応する可能性があるペプチド医薬品・タンパク質医薬品

は知られていない。また、国内外の試験で筋骨格症候群および自己免疫疾患の発現または悪化

は認められず、抗薬剤抗体と内因性 MMP との交差反応性は示されなかった。しかしながら、

本剤投与による抗薬剤抗体との交差反応が生じる可能性を完全には否定できないため、本承認

申請において、「抗薬剤抗体との交差反応」を安全性検討事項の重要な潜在的リスクとした。

本リスクについては、市販後の抗薬剤抗体の交差反応の発現状況について広く情報を収集する

こととした。

5.4.5.3.5 投与後の長期的な免疫原性および再治療後の免疫原性

外国のAUX-CC-860試験では、本剤が投与された被験者を対象に先行試験の終了から4年間、

本剤の非投与下で追跡観察を行った。AUX-CC-862 試験では、本剤による治療後の拘縮の再発

に対して再治療を行った。AUX-CC-860 試験では抗薬剤抗体が長期にわたり高値で持続したに

もかかわらず、抗薬剤抗体に起因した有害事象は報告されなかった。AUX-CC-862 試験ではほ

とんどの被験者が本剤による再治療前から抗薬剤抗体が陽性であり、投与と共に抗体価が上昇

したものの、抗薬剤抗体に起因した有害事象は報告されなかった。したがって、抗薬剤抗体に

起因した安全性の新たな問題は長期的にも、また、再治療後にも認められなかった（CTD 2.7.4.4.3.4 項）。


5.4.5.4 部分集団及び特別な状況下における安全性

5.4.5.4.1 内因性要因

本剤の安全性に対する内因性要因の影響を検討するため、AK160-III-1 試験および CCH 併合

で、比較的よく見られた有害事象の発現割合を年齢カテゴリ別、性別、体重カテゴリ別、BMIカテゴリ別、糖尿病歴別に集計した。国内外ともに年齢、性別、体重、BMI、糖尿病歴で有害

事象の発現割合に違いは認められなかった。したがって、本剤の安全性はこれら内因性要因の

影響を受ける可能性は低いと考えられた（CTD 2.7.4.5.1 項）。

5.4.5.4.2 外因性要因

本剤による治療は出血性の副作用のリスクがあることから、国内外の試験では低用量アスピ

リン（150 mg/日以下）を除く抗血小板薬および抗凝固薬は、本剤の投与前後 7 日間は併用禁止

とした。併用を許容した低用量アスピリン（150 mg/日以下）の本剤の安全性に対する影響を検

討するため、AK160-III-1 試験および CCH 併合で、比較的よく見られた有害事象の発現割合を

低用量アスピリンの使用有無別に集計した。国内外ともに、アスピリン使用の影響を受ける可

能性のある注射部位内出血、挫傷、注射部位血腫などの発現割合は、低用量アスピリン使用例

と非使用例で大きく異ならなかった（CTD 2.7.4.5.2 項）。したがって、低用量アスピリンの使

用は本剤治療に問題ないと考えられた。

5.4.5.5 薬物相互作用

本薬は高分子でありチトクロム P450 や他の薬物代謝酵素の基質とはならないと考えられる

こと、本剤投与後に定量可能な全身曝露は生じないことから、本剤の薬物動態学的相互作用の

試験は実施しなかった（3.1.5 項）。

5.4.5.6 妊娠及び授乳時の使用

妊婦を対象とした本剤の臨床試験は実施されていないため、妊婦に対する本剤の投与経験が

なく、妊婦や胎児に対する本剤の安全性が確立されていない。ヒトを対象とした薬物動態試験

では、拘縮索への本剤投与後、定量可能な本剤の全身曝露は生じないことが確かめられた（3.1.1項）。ラットを用いた生殖発生毒性試験で本薬を最大 2240 U（U/kg 換算で本剤の臨床用量の

約 50 倍）静脈内投与した結果、生殖能力、胚および胎児発生への悪影響は認められなかった

（CTD 2.4.4.5.1 項および 2.4.4.5.2 項）。本剤投与後にほぼすべての被験者で抗薬剤抗体が検出

されたが、胎児の発育に対する抗薬剤抗体の影響は不明である。したがって、添付文書（案）

では、「妊婦または妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい」旨を記載

することとした。本剤がヒトの母乳中に移行するかどうか不明であるため、添付文書（案）では、「授乳婦へ

の投与は避けることが望ましい」旨を記載することとした。

5.4.5.7 その他の特殊集団における安全性

本剤の定量可能な全身曝露は生じないため、肝機能障害または腎機能障害を有する患者に対

しては本剤の安全性は影響を受けないものと考えた。


「5.4.5.4.1 項」に記載したとおり、本剤の安全性は年齢の影響を受けにくいと考えられたた

め、高齢者においても問題なく使用できると考えられる。本剤の小児に対する投与経験はなく、安全性は確立していない。したがって、添付文書（案）

では、「本剤の小児に対する安全性は確立していない」旨を記載することとした。

5.4.5.8 過量投与

本剤を過量投与した場合の影響は不明であるが、推奨用量を投与した場合よりも局所反応が

増強する可能性がある。

5.4.5.9 薬物乱用

身体的依存性および精神的依存性については評価していないものの、本剤の全身曝露は生じ

ず、中枢神経系に分布しないと予想されることから、本剤の投与が身体的依存性や精神的依存

性を誘発する可能性はないと予測される。

5.4.5.10 離脱症状及び反跳現象

離脱症状および反跳現象について検討する試験は行われていない。

5.4.5.11 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害

国内外の試験で、本剤により治療した手における腫脹や疼痛が発現すること、また、本剤投

与後に浮動性めまい、頭痛などが発現することが報告されているため（表 5-6、表 5-7）、自

動車運転および機械操作に影響を及ぼす可能性がある。したがって、添付文書（案）では、「自

動車の運転など、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明す

る」旨を記載することとした。

5.4.5.12 投与量と有害事象の関連性

外国で用量反応関係を検討する目的で実施した DUPY-202 試験において、単回投与後の有害

事象発現割合は、2500 U 群が 77.8%（14/18 例）、5000 U 群が 81.8%（18/22 例）、10,000 U (0.58 mg) 群が 91.3%（21/23 例）、プラセボ群が 64.7%（11/17 例）であり、発現割合に明確な用量依存

性は認められなかった。有害事象*1 のほとんどが、全身障害および投与局所様態、皮膚および

皮下組織障害（器官別大分類）であった。いずれの群においてもほとんどの有害事象の重症度

が軽度または中等度であり、重度の有害事象は、2500 U 群の気胸 1 例、5000 U 群の注射部位

出血 1 例、10,000 U (0.58 mg) 群の関節痛 1 例であった。因果関係が否定できない重度の有害

事象は 5000 U 群の注射部位出血のみであった。因果関係が否定できない重篤な有害事象はな

かった（CTD 2.7.6.2.4 項）。このように、有害事象の発現割合に明確な用量依存性は認められ

ず、最高用量の 10,000 U (0.58 mg) 群において他の用量群と比べて有害事象の明らかな重症化

傾向は認められなかったことから、本剤 0.58 mg は本疾患患者に対し十分に忍容性が確保され

る用量と考えた。 *1 MedDRA/J version 8.0


5.4.5.13 伸展処置の実施時期別の安全性

同じ手の 2 関節の拘縮索に本剤を同時に投与した外国の AUX-CC-867 試験において、投与

24、48 または 72 時間後に伸展処置を実施し、伸展処置の実施時期が安全性に及ぼす影響を検

討した。本剤を投与したすべての被験者において、投与日から投与 61 日目までの有害事象および副

作用発現割合は、95.9%（686/715 例）および 95.1%（680/715 例）であった（CTD 2.7.6.15.4.2.1項の表 15.4-1）。伸展処置の実施時期別の副作用発現割合は、投与 24 時間後に伸展処置を実施

した被験者では 93.7%（251/268 例）、投与 48 時間後では 97.7%（292/299 例）、72 時間後で

は 93.0%（147/158 例）であり、伸展処置の実施時期によらず同程度であった。本剤を投与し

たすべての被験者において発現割合が 10%以上であった副作用*1（末梢性浮腫、挫傷、四肢痛、

裂傷、そう痒症、注射部位疼痛、リンパ節症および血性水疱）について、伸展処置の実施時期

別の発現割合を比較すると、これらの副作用の発現割合は伸展処置の実施時期によらず同程度

であり、特筆すべき差異は見られなかった（CTD 2.7.4.2.1.8 項の表 2-28）。このように、伸展

処置の実施時期を投与 24、48 または 72 時間後としても、本剤の安全性に問題は認められなかっ

た。 *1 MedDRA/J version 15.1

5.5 市販後データ

本剤は、「触知可能な拘縮索を有するデュピュイトラン拘縮の成人患者の治療」の適応で 2010年 2 月 2 日（国際誕生日）に米国で最初の承認を取得し、2010 年 3 月から販売された。さらに、

本剤は、治療開始時に触知可能なプラークおよび 30°以上の湾曲変形を有する成人男性ペイロ

ニー病の適応症について 2013 年 12 月 6 日に米国で承認を取得した。 2014 年 2 月 27 日時点において、デュピュイトラン拘縮の治療薬として 19 ヵ国、ペイロニー

病の治療薬として 1 ヵ国で販売されている。以下、2010 年 2 月 2 日から 2014 年 2 月 27 日まで

の期間に集積された情報に基づき記載する。当該期間内に、デュピュイトラン拘縮の治療として本剤の投与を受けた患者は約 60,000 人と

推定される。このうち、PSUR 6 の対象期間（2013 年 8 月 28 日から 2014 年 2 月 27 日まで）に、

本剤の投与を受けた患者は約 13,000 人と推定される。ペイロニー病の治療として本剤の投与を

受けた患者は、2014 年 2 月 27 日時点において、米国での承認取得からの時間が短いため、投

与に関する情報が限られていることから推定不能である。当該期間内に、安全性の理由による市販承認の取消しまたは中止の行政措置はなかった。ま

た、2012 年 8 月 23 日の欧州医薬品評価委員会 (Committee for Medicinal Products for Human Use) による結論に基づき、承認事項に関係する重要な変更 (Type II) によって、リンパ管炎 (Lymphangitis) が製品特性概要 (Summary of Product Characteristics) 、患者向けの説明書 (Patient Information Leaflet) および中核データシート (Core Data Sheet) に追加された。さらに、

欧州では、2013 年 10 月 25 日に、欧州医薬品庁 (European Medicines Agency) の指導により本

剤が追加監視の対象品目リストに含まれたことに基づき、2013 年 11 月 15 日に、本剤の欧州添

付文書において、追加監視を保証し副作用報告を奨励するよう black symbol が追記された。当該期間内に 2333 件の副作用報告があった。このうち、重篤な副作用は 149 件、非重篤な

副作用は 2184 件であり、死亡が 1 例報告された。また、最新の PSUR 6 では、調査期間に 228


件の副作用報告があった。このうち、重篤な副作用は 11 件、非重篤な副作用は 217 件であっ

た。 [1] 死亡以外の重篤な副作用

報告件数が多かった重篤な副作用は、腱断裂（45 件）と裂傷（15 件）であった。これら

以外の重篤な副作用はいずれも 3 件以下であった。また、PSUR 6 の調査期間において、報

告件数が多かった重篤な副作用は、腱断裂（5 件）であった。 PSUR 6 の調査期間で報告件数が多かった腱断裂は、臨床試験においても本剤の重篤な有

害事象として報告されており、新たな安全性のリスクは見い出されなかった。 [2] 非重篤な副作用

最も報告件数が多かった非重篤な副作用は、裂傷（272 件）であり、次いで末梢性浮腫

（188 件）、挫傷（181 件）、薬効欠如（179 件）、四肢痛（108 件）、腫脹（79 件）、注

射部位血腫（62 件）、リンパ節症（62 件）、注射部位疼痛（57 件）、血腫（56 件）、注

射部位腫脹（50 件）であった。市販後に報告された非重篤な副作用の多くは、臨床試験に

おける有害事象と同様、注射部位を含めた局所反応に該当する事象であった（CTD 2.7.4.6.2項）。

5.6 安全性のまとめ

触知可能な拘縮索を有するデュピュイトラン拘縮患者を対象とした国内試験および外国試

験より安全性について以下の結論を得た。 • 国内外の試験で比較的よく見られた有害事象は多くが治療肢に発現したものであり、重

症度は大半が軽度または中等度であった。副作用については、多くの事象が投与日また

は伸展処置日に発現し、投与 30 日後までに回復した。 • 国内外の試験で死亡に至った有害事象は、すべて治験薬との因果関係は否定された。 • 重篤な有害事象について、事象の発現割合に国内外で特に差異はなく、事象の種類は国

内外ともに特定の器官別大分類に偏って発現する傾向は認められなかった。外国試験で

は重篤な副作用の大半が治療手における事象であった。国内試験では治療手における事

象も含めて重篤な副作用は見られなかった。 • 外国試験で腱断裂、靭帯断裂の重篤な副作用がそれぞれ 3 例および 1 例に認められた。

国内試験では腱や靭帯の断裂または損傷は認められなかった。 • 本剤の投与後に多くの被験者で抗薬剤抗体が検出されたが、本申請用法・用量において

は重度の全身性過敏症またはアナフィラキシーは認められなかった。非臨床および臨床試験成績より、本剤の重要な特定されたリスクは、「腱や靭帯の断裂また

は損傷」、「局所反応」、「皮膚裂傷」および「アナフィラキシー」、重要な潜在的リスクは、

「指神経の損傷」、「抗薬剤抗体との交差反応」および「血液凝固障害患者または抗凝固療法

の併用患者における注射部位出血」と考えた。本剤の重要な特定されたリスクや重要な潜在的

リスクとして挙げた事象に対し、添付文書などの資材による注意喚起、本剤を使用する医師の

制限などにより、触知可能な拘縮索を有するデュピュイトラン拘縮患者への本剤治療は十分に

忍容性が確保できると考えた。


6. ベネフィットとリスクに関する結論

6.1 緒言

本疾患は、主にコラーゲンで構成される拘縮索が手掌部の皮下に形成されることにより、手

指の関節を正常に伸展できなくなる疾患である。本邦では本疾患に対する治療法は手術に限ら

れている。しかし、手術療法は高侵襲で難易度が高い手術手技が必要とされ、手術時合併症が

発生すること、負担の大きい後療法が必要となること、および拘縮が再発することが問題であ

る。本剤は、2 種類の Clostridium histolyticum 由来コラゲナーゼの混合物である本薬を有効成分と

して含有する凍結乾燥注射製剤である。本薬は生理条件下でコラーゲンの 3 重らせん領域を加

水分解する酵素であることから、拘縮索内に本剤を注入することで拘縮索を破断できる。した

がって、本剤は本疾患を治療できる初めての薬剤である。本剤は 2010 年に米国で本疾患に対

する適応を取得して以降、現在までに世界 30 ヵ国以上において承認、約 20 ヵ国で販売されて

おり、手術と同程度の有効性および手術よりも低い侵襲性により、本疾患に対する新たな治療

法として受け入れられている。以下に、本剤による治療のベネフィット、リスクおよび予想される位置付けをまとめた。

6.2 ベネフィット

[1] デュピュイトラン拘縮に対する治療効果が高い国内の AK160-III-1 試験で最終投与後に主要関節が臨床的成功に至った被験者の割合は

85.7%であり、本剤の有効性が確認された。外国の AUX-CC-857 試験および AUX-CC-859試験で最終投与後に主要関節が臨床的成功に至った被験者の割合は、本剤群でそれぞれ

64.0%および 44.4%、プラセボ群でそれぞれ 6.8%および 4.8%であり、両試験ともプラセボ

に対する本剤の優越性が検証された（いずれも p < 0.001）。関節種類別では、3 試験とも

主要 MP 関節より主要 PIP 関節の成績が劣っていたものの、この傾向は文献で報告されて

いる本疾患に対する手術成績と一致しており、本剤の治療効果は手術と同程度であった40,46)。これら国内外の 3 試験で、本剤を投与された被験者が臨床的成功に至るまでの平均投与

回数は、主要 MP 関節でそれぞれ 1.2 回、1.6 回および 1.4 回、主要 PIP 関節でそれぞれ 1.2回、1.3 回および 1.7 回であり、関節の種類にかかわらず 1～2 回の投与回数で本剤の治療

効果が得られた。本剤の有効性は、年齢、性別、体重、BMI、糖尿病歴の影響を受けず、ベースライン時

の拘縮重症度にかかわらず一貫して拘縮の著明な改善が認められた。さらに、主要関節以

外の関節においても治療効果は一貫していた。手術時の合併症として屈曲制限が認められることがあるが、本剤は、屈曲角度に悪影響

を与えずに伸展不足角度を減少させた。その結果、本剤投与後の可動域は、3 試験いずれ

においても著明に拡大した。被験者自身の満足度評価においても、試験終了時に「非常に満足」または「やや満足」

と評価した被験者の割合は高かった（国内試験の初回投与 360 日後、外国試験の初回投与

90 日後、ともに約 90%）。


[2] 手術と比べて侵襲性が低い治療法である本疾患に対する手術の代表的な術式である腱膜切除術では、手掌を切開し、深部まで及

ぶ拘縮索を切除するため、大きな侵襲を伴う。一方、本剤による治療は、拘縮索への注射

と指の伸展処置のみの治療法である。したがって、本剤治療は、手術と比べて侵襲性が低

く、患者への負担が小さい治療法である。

[3] 手術で必要とされる難易度の高い手技が不要である本疾患の治療対象部位の構造は微細で複雑であり、かつ、正常な手の解剖学的な状態と

異なるため、手術時の組織剥離には、難易度の高い手技が必要とされる。特に、神経血管

束が拘縮索に巻き込まれて通常の位置に存在しない場合、拘縮が複数の拘縮索により生じ

ている場合、難易度はさらに高くなる。一方、本剤による治療は、拘縮索への注射と指の

伸展処置のみである。本剤治療には専門性や治療手順の習得が必要となるものの、手術で

必要とされる難易度の高い手技は不要である。

[4] 手術と比べて手の機能に大きな影響を及ぼす合併症が少ない手術では、構造が複雑な罹患部位に侵襲が加わることにより様々な種類の手術時合併症

が発現する。特に、神経損傷、動脈損傷、皮膚壊死、一過性神経麻痺、CRPS、関節拘縮お

よび屈曲制限といった手の機能に大きな影響を及ぼす手術時合併症がある程度の頻度で生

じることが問題となっている（1.1.3 項の表 1-3 参照）。これに対し、国内外の臨床試験で本剤投与後に認められた副作用の多くは、治療肢の局

所反応（注射部位疼痛、注射部位腫脹など）であり、それらの大半が軽度または中等度か

つ一過性の事象であった。外国試験では、本剤 0.58 mg が投与された 1082 例において、手

の機能に影響するおそれがある重篤な副作用として、腱断裂 3 例、靭帯断裂 1 例、CRPS 1例、感覚障害 1 例、デュピュイトラン拘縮 1 例、指変形 1 例、腱炎 1 例が認められたが、

いずれの発現割合も 0.1%～0.3%と極めて低かった。国内試験では手の機能に影響するおそ

れがある重篤な副作用は認められなかった。したがって、本剤による治療は、手術と比べて手の機能に大きな影響を及ぼす合併症の

発現割合は極めて低いと考えられる。

[5] 手術で必要とされるような負担の大きい後療法が不要である手術後は、数週間、圧迫包帯や副木で手を終日固定するため、その間は手の使用が制限

されて日常生活に不便が生じる。終日の副木固定が不要となった後は、数ヵ月間、就寝時

に副木を装着する必要がある。さらに、術後早期からリハビリテーションが開始されるが、

創が治癒していない数週間は痛みや不快感を伴う。創の治癒後も術後数ヵ月にわたって患

者に負荷がかかるリハビリテーションが毎日行われる。このように手術では患者にとって

負担の大きい後療法が必要である。一方、本剤による治療の場合、後療法は自宅での指の

曲げ伸ばし運動と就寝時の副木装着が数ヵ月間推奨されるのみで、手術で必要とされるよ

うな負担の大きい後療法は不要である。

[6] 手術と比べて拘縮の再発率が同程度である


手術では、再発率が 2%～60%（平均 33%）と報告されている 3)。一方、本剤により臨床

的成功に至った関節の約 1 年後の再発率は、国内試験で 13.7% 、再発を調査した外国試験

で 0.0%～7.1%と大きな違いはなかった。また、外国で長期にわたり再発を追跡した

AUX-CC-860 試験では、臨床的成功から 2 年後に 19.6%、3 年後に 35.2%、4 年後に 42.4%、

5 年後に 46.7%の再発率を示した。再発の定義や追跡期間が一様ではないため、再発率を本

剤と手術で一概に比較することは難しいものの、これらの成績から、本剤治療後の再発率

が手術後の再発率を著しく上回るものではないと考えられた。本剤による治療が手術に比

べて明らかに低侵襲な治療法であることを踏まえると、本剤治療は価値ある治療法と考え

られる。

6.3 リスク

[1] 腱や靱帯の断裂または損傷本剤はコラーゲン加水分解作用を有することから、腱や靭帯などのコラーゲン含有組織

へ誤って投与すると、腱断裂や靭帯損傷が発現するおそれがある。国内試験では腱断裂や

靭帯損傷は認められなかったが、外国試験では腱断裂、靭帯断裂の重篤な副作用が 1082 例

中にそれぞれ 3 例および 1 例認められた。さらに、外国で市販後に腱断裂や靭帯損傷の重

篤な副作用が報告されている。これらの事象については、本疾患に関する知識および治療

経験を有し、講習を受け、本剤の有効性、安全性および治療方法を理解した医師に本剤の

使用を制限することで、十分にリスクは最小化できると考えられる。

[2] 投与部位に関連する有害事象（局所反応、皮膚裂傷および指神経の損傷）国内外の臨床試験において、本剤を投与された大半の被験者の治療肢に注射部位疼痛、

注射部位腫脹などの局所反応が認められた。この局所反応は、本剤投与時の穿刺に起因す

る反応、本剤または本剤により分解されて生じたコラーゲン断片に起因する反応であると

考えられる。「6.2 項の[4]」で述べたとおり、それらの大半が軽度または中等度かつ一過性

の事象であるため、添付文書により情報提供を実施することで対応可能と考えた。皮膚に拘縮索が癒着している箇所に本剤を投与した場合は、癒着していない箇所に投与

した場合に比べ、本剤の薬理作用および指の伸展処置により皮膚裂傷の発現リスクが高く

なる可能性が考えられる。皮膚裂傷は、国内外の臨床試験で認められたが、重症度はほと

んどが軽度または中等度であり、多くの事象が短期間で回復した。一方、外国の市販後に

おいては重篤な裂傷が報告されており、重度の場合は縫合や植皮が必要となる可能性があ

る。したがって、皮膚損傷の発現のリスクを低減するために、皮膚と拘縮索が癒着してい

ない箇所に投与するよう注意喚起する必要があると考えた。また、本疾患の罹患部位の状態、投与の際の注射針刺入時の物理的な侵襲およびコラー

ゲン含有組織である神経への本剤の作用により、指神経の損傷が発現する可能性がある。

市販後で指神経の損傷の発現状況について広く情報を収集する必要があると考えた。

[3] アナフィラキシー本申請用法・用量を用いた国内外の臨床試験で重度の全身性過敏症やアナフィラキシー

などの重大なアレルギー反応は認められなかったが、本申請とは用法・用量の異なる外国

試験エラー! 参照元が見つかりません。において、アナフィラキシー反応が 1 例に認められた。本薬は


異種タンパクであるため本剤を投与した患者において免疫介在性反応やアナフィラキシー

を引き起こす可能性がある。アナフィラキシーについては、観察を十分に行い、異常があ

らわれた場合には投与を中止し適切な処置を行うことを注意喚起することが必要と考えた。 *1 同じ手の 2 ヵ所の拘縮索にそれぞれ本剤 0.58 mg を同時に投与する試験（AUX-CC-867 試験）

[4] 抗薬剤抗体との交差反応

国内外の試験では多くの被験者で抗薬剤抗体の産生が認められ、それらは長期にわたり

高値で持続した。抗薬剤抗体が併用される医薬品と交差反応した場合、併用される医薬品

の効果減弱またはアレルギー反応が発現するリスクが考えられるが、交差反応する可能性

のあるペプチド医薬品・タンパク質医薬品は現時点で知られていない。また、本薬はヒト

の内因性 MMP とアミノ酸配列が一部類似しているため、本剤の投与により産生された抗

薬剤抗体がヒトの内因性 MMP と交差反応する可能性がある。そこで、MMP 阻害に関連す

る有害事象を調査したところ、国内外の臨床試験で筋骨格症候群および自己免疫疾患の発

現または悪化は認められなかった。さらに、本剤が投与された被験者から採取した血清検

体を用いて抗薬剤抗体と MMP との交差反応性を検討したところ、いずれの検体でも交差

反応は認められなかった。しかしながら、本剤に対する抗体による交差反応が生じる可能

性を完全には否定できない。したがって、本リスクについては、市販後に広く情報を収集

する必要があると考えた。

[5] 血液凝固障害患者または抗凝固療法の併用患者における注射部位出血国内外の臨床試験において、本剤投与により注射部位内出血、挫傷、注射部位血腫、斑

状出血などの出血に関連する有害事象が多く認められた。本剤による治療は出血性の副作

用のリスクがあることから、血液凝固障害のある患者、または抗凝固療法を併用している

患者には本剤を慎重に使用する必要があると考えられた。なお、国内外の臨床試験におい

て、本剤の安全性は低用量アスピリンの影響を受けにくく、その使用は本剤治療に問題な

いと考えられたことから、慎重投与の対象から低用量アスピリンは除外した。

6.4 予想される本剤の位置付け

本疾患に対する治療法は、本邦ではこれまで手術のみであった。本剤による治療は、コラー

ゲン分子を加水分解し拘縮索を破断することで、本疾患の罹患関節の屈曲拘縮を矯正する、初

めての薬物療法となる。本剤を投与された多くの被験者において本疾患の矯正効果が得られた。この効果は、文献で

報告されている本疾患に対する手術成績と同程度であった。また、本剤投与による効果は、関

節の種類や拘縮重症度にかかわらず幅広い背景の患者で認められた。本剤の投与時に多く認められた有害事象は治療肢の局所反応であり、その大半が軽度または

中等度で、次回の投与までに回復した。「6.3 項」に挙げたリスクについては、使用する医師

の制限を行うこと、医療従事者に添付文書や説明資材などで注意喚起を行うことでリスクを最

小限に留めることができると考えられた。本剤による治療は拘縮索への注射と伸展処置のみであり、手術に比べて侵襲性が低く、手術

ほど難易度の高い治療ではないことから、手術時に問題とされる手の機能に影響を及ぼす合併

症の発現割合は低く安全性は高い。また、本剤治療の後療法では、手術で必要とされるような


負担の大きい後療法が不要であり、手術に比べて後療法が簡便であると考えられる。これらの

ことから、本剤による治療は、手術における「高い侵襲性」、「難易度が高い手術手技」、「手

術時合併症」および「負担の大きい後療法」という問題点を克服できるものと考える。本剤の再発率は手術と同様であるものの、本剤治療は手術に比べて明らかに低侵襲で患者に

対する負担が小さい治療法である。本剤治療後は、日常生活での手の使用は制限されないため、

手の使用が数週間制限される手術に比べて、早期から手を使用できることが推察される。手術

では、治療が必要な程度に拘縮が進行していても、全身状態から手術が適さない場合や患者自

身が手術を躊躇する場合がある。そのような治療を受けられなかった患者に対しても本剤は治

療機会を提供できると考える。以上のことから、本剤は、触知可能な拘縮索を有するデュピュイトラン拘縮患者に対する初

めての薬物療法として新たな治療の選択肢と成り得ると考えた。本剤の治療法は幅広い背景の

患者で屈曲拘縮を改善することができ、その効果は手術と同程度でありながらも、手術に比べ

て低侵襲で安全性が高いと考えた。臨床現場においては、個々の患者の罹患手や全身の状態を

考慮して患者ごとに適した治療方法が選択されるべきであるが、本剤による治療は本疾患にお

いて大多数の患者に対して第一に選択され得る治療法と考えた。


7. 参考文献

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第2 部（モジュール 2）：ctd...

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