các bệnh não gây động kinh đáp ứng với vitamin
DESCRIPTION
Các bệnh não gây động kinh đáp ứng với vitamin. Pierre Landrieu, Chuyên gia di truyền Thần kinh nhi, Trung tâm Bệnh viện–Đại học Nam Paris. Nhiễm khuẩn Dị tật não Tai biến mạch não Chấn thương Khối choán chỗ …. Các bệnh chuyển hóa di truyền. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Các bệnh não gây động kinh đáp ứng với vitamin
Pierre Landrieu,Chuyên gia di truyền Thần kinh nhi,
Trung tâm Bệnh viện–Đại học Nam Paris
• Nhiễm khuẩn• Dị tật não• Tai biến mạch não• Chấn thương• Khối choán chỗ• ….• Các bệnh chuyển hóa di truyền
Các bệnh ĐK khởi phát sớm Các nguyên nhân khác nhau
QuickTime™ et undécompresseur
sont requis pour visionner cette image.
Phóng lực trong cơn kéo dài
Dập tắt-bùng phát
Các bệnh não gây ĐK có tiên lượng xấu
nhưng:
Một số trong đó có thể được điều trị hiệu qủa
nếu bắt đầu sớm.
Việc chẩn đoán không quá khó!
« Các bệnh chuyển hóa » trong lâm sàng nhi khoa
Các bệnh do đột biến đơn gen
- marker sinh hóa trong các thể dịch (máu, nước tiểu, DNT..) hoặc trong mô (H-MRSpectro)
-và/hoặc marker enzym trong các tế bào có thể tiếp cận được (các bạch cầu, các nguyên bào sợi, gan, mô cơ..)
Các enzyme của quá trình chuyển hóa trung gian
- Apoenzyme (protein)
- Coenzyme (đồng yếu tố): hoạt hóa apoenzyme vận chuyển proton, electron, các gốc tự do khác nhau …
Coenzymevitamin
biến thể vitamin đồng yếu tố không phải vitamin (tổng hợp nội sinh)
Coenzyme = vitamin
Biotine (B7)
Coenzyme của carboxylasesAcetyl-CoA -, Pyruvate -, propionyl-CoA -, methylcrotonyl-CoA- … Carboxylase
Pyridoxine (B6): tiền chất của pyridoxal-P (coenzyme của transaminases, deaminases, decarboxylases..)
Ac panthotenic (B5): tiền chất của CoA (Coenzyme của acyl-transferases)
coenzyme = dẫn suất từ vitamin
Thiamine (B1): tiền chất của Thiamine-PP (coenzyme của décarboxylases)
Các đồng yếu tố dẫn suất từ các vitamin
Vitamin Các thể tự nhiên Các thể hoạt hóa
B1 Thiamine Thiamine-PP
B2 Riboflavine FAD Flavine Adénine Dinucléotide FMN Flavine MonoNucleotide
B3 (PP) Niacine, Nicotinamide NAD+, NADP+
B5 Panthotenic acid CoAB6 Pyridoxine,pyridoxal,pyridoxamine Pyridoxal-P (PLP)B7-B8 Biotine BiotineB9 Folic A axit folinic, FH4,
5-10CH2FH4, 5CH3FH4…
B12 Cobalamin, hydroxycobalamin AdenosylCobalamin, methylCobalamin
Coenzyme không phải vitamin
(octanoyl transférase, lipoïl synthase)Octanoïc acid + S Adénosyl Methionine
--> Lipoïc Acid
Coenzyme của: Pyruvate - , 3oxo-glutarate - , branched chain oxo-acid - DH, hệ thống giáng hóa Glycine
Các thể tổng hợp có bán trên thị trường
Các đồng yếu tố dẫn suất từ tổng hợp nội sinhTên Tiền chất Nhóm vận chuyểnATP, ADP, AMP Adenine, P -P
S-adenosyl Methionin Methionin, ATP -CH3
CoQ ubiquinone Mevalonic acid... electrons
Cytidine-PPP pyrimidine Diacylglycerols…
Glutathion Glutamic, cystein, glycine electrons
Heme Fe2+,porphyrin Electrons
Molybdenum cof GTP.. Oxygen atom
Nucleotidic sugars Saccharides, NTP monosaccharide
Tetrahydrobiopterin GTP… Electrons, oxygen atom
Các bệnh não đáp ứng với vitamin
1.các bệnh chuyển hóa với co giật là biểu hiện khởi đầu chính
2. các bệnh chuyển hóa với co giật là triệu chứng không thường xuyên
- Bệnh c.hóa trong giai đoạn mất cân bằng
- Bệnh c.hóa với nhiều triệu chứng TK
Các bệnh não gây ĐK khởi phát sớm
Các thể chính đáp ứng với vitamin
- các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 - các cơn co giật phụ thuộc pyridoxal-P- các cơn co giật đáp ứng với axit folinic- thiếu hụt Biotinidase
Thiếu hụt Biotinidase (BTD)Wolf, 1981
tỉ lệ mắc mới 1/61 000 lần sinh sống
Biocytin, biotin liên kết với lysin --> biotinhoạt hóa biotinidase
biotinidase
Biotin
holocarboxylase synthetaseapocarboxylases --> holocarboxylases
Acetyl-CoA carboxylase alpha/ beta (tổ�ng hợp Axit béo)
Methylcrotonyl-CoA carboxylase (dị hóa Leucine)
Propionyl-CoA carboxylase (dị hóa amino A, Axit béo)
Pyruvate carboxylase (neoglucogenesis)
--> « Các thiế)u hụt carboxylases »
Thiếu hụt Biotinidase Các triệu chứng lâm sàng
1. Khởi phát sớm, lứa tuổi nhũ nhi.
co giật không đáp ứng với các thuốc thông thường, giảm TL cơ, chậm phát triển tt-vđ, teo TK thị, điếc
Tổn thương da mạn tính: nổi ban, vẩy nến, rụng tóc
Hôn mê, tử vong
2. Khởi phát muộn (hoạt độ enzym >10%)
Thiếu hụt Biotinidase, 3 tháng tuổi
Các dấu hiệu không đặc hiệu :
chậm myelin hóa, teo não
Đa thiếu hụt carboxylase các dấu hiệu sinh hóa
(Sắc kí axit amin máu, nước tiểu; a. hữu cơ nước tiểu)
Nhiễm toan a.lactic, hạ đường huyết, tăng NH3 máu
Dẫn suất chuyển hóa của Leucine, Isoleucine, Axit béo: hydroxyvaleric a, hydroxyvaleric-carnitine
methylcrotonyl-glycine…propionic, 3-OH propionic acid,
methyl-citrate
Định lượng enzym dễ dàng (các bạch cầu, các nguyên bào sợi)
Biotineholocarboxylase synthetase
apocarboxylases --> holocarboxylases
CChẩn đoán phân biệt hẩn đoán phân biệt trong thiếu hụt biotinidase : trong thiếu hụt biotinidase : thiếu hụt men thiếu hụt men holocarboxylase synthase (holocarboxylase synthase (HCS)HCS)
< 1/200 000 trẻ sơ sinh sống< 1/200 000 trẻ sơ sinh sống
•các cơn co giật khởi phát sơ sinhcác cơn co giật khởi phát sơ sinh
•các bất thường sinh hóa giống nhaucác bất thường sinh hóa giống nhau
•đáp ứng với Biotine: kém hơnđáp ứng với Biotine: kém hơn
Các cơn co giậtphụ thuộc vitamin B6 (Mills et al 2006)
• 1/1 400 000 trẻ sinh sống (Holland)
• 1/3 : đẻ non, giả thiếu oxi sơ sinh, cử động thai bất thường
• các cơn co giật sơ sinh (90% < 28 ngày): co giật; giật rung, cơn mất
TL, co thắt ĐK, giật rung cơ.
• không đáp ứng với các thuốc kháng ĐK thông thường
(Phenobarbital, Diazepines, Hydantoine)
• các dấu hiệu RL TK thực vật
• ĐNĐ: nhịp Delta, dập tắt-bùng phát, loạn nhịp cao ĐT..
• CHT: không đặc hiệu…
Đột biến ALDH7A1(antiquitin)cơ chế của phụ thuộc vit B6
• Protein với hoạt độ AASA-DH (a-aminoadipic semi-aldehyde deshydrogenase) (dị hóa của lysine)
• Tích tụ:-aldehyde α-aminoadipic - pipecolic acid -piperidine-6 carboxylic acid (P6C, dẫn suất pipecolic A)
• P6C gây bất hoạt men Pyridoxal-Phosphate
Các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 chẩn đoán xác định
• Sắc kí: Pipecolic acid/ máu, nước tiểu, DNTsemi-aldehyde aminoadipic/ nước
tiểu. Điều trị thử
IV chậm: pyridoxine 100mg: cắt cơn trong vài phút (nguy cơ: gây mệt lả)đường uống(> 6 ngày): pyridoxine 15 mg/kg/ngày (+ axit folinicc 5mg/kg/j)
Các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 chẩn đoán phân biệt với các bệnh c.hóa bẩm sinh khác
kèm theo co giật nhậy cảm pyridoxin
- Thiếu hụt men phosphatase kiềm, trẻ nhũ nhiđột biến gene TNSALP (alkaline phosphatase mô không đặc hiệu) --> Bất thường của hệ xương và chuyển hóa phosphocalciTNSALP tương tác với chuyển hóa vit B6
- Ứ đọng men phosphatase kiềm – Hc chậm p.triển tt-vđ- đột biến gene PIGV: tổng hợp Glycerophosphatidylinositol (GPI) (biến đổi
sau dịch mã di truyền của protein)
- cơ chế?
• Nhậy cảm vớipyridoxin: bán phần và/hoặc tạm thời
Một số co giật sơ sinh
không nhậy cảm với pyridoxin
nhưng nhậy cảm với axit folinic
folic acidfolic acid --> --> THFTHF --> methylene-THF --> methylene-THF folate reductase, diHF reductasefolate reductase, diHF reductase
axit foliniccid (5-formyl THF) axit foliniccid (5-formyl THF) --> --> methylene-THF methylene-THF
Méthylene THF: chất cung cấp coenzyme méthyl -> tổng hợp puric/pyrimidic Méthylene THF: chất cung cấp coenzyme méthyl -> tổng hợp puric/pyrimidic bases, methionine, histidine, serine.. bases, methionine, histidine, serine..
axit folinic= thể hoạt hóa (methyl-) của Acid folic (vit B9)axit folinic= thể hoạt hóa (methyl-) của Acid folic (vit B9)
Các cơn co giật đáp ứng với folinic
• Khởi phát sơ sinh • Trạng thái ĐK, co giật đa dạng• ĐNĐ dập tắt-bùng phát, các gai đa ổ • Co cứng tiến triển, điếc, teo TK thị..• CHT: các dấu hiệu không đặc hiệu, teo não• Kháng các thuốc kháng ĐK
Nhậy cảm với axit folinic (5mg/kg/ngày uống)
Các cơn co giật đáp ứng với axit folinic
• Có cùng các marker sinh hóa với các
cơn co giật phụ thuộc vitamin B6
-aldehyde α-aminoadipic acid
-pipecolic acid
-piperidine-6 carboxylic acid (P6C, dẫn suất của
pipecolic a).
Các cơn co giật đáp ứng với axit folinic :cùng đột biến gene ALDH7A1- antiquitin
so với các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 (Gallagher 2009)
• cơ chế? chuyển hóa của folic acid bị ức chế bởi dẫn suất của pipecolate?
--> điều trị bệnh nhân có đột biến ALDH7A1: Pyridoxin + axit folinic (+ chế độ ăn ít lysine)
các cơn co giật phụ thuộc pyridoxal-P (Mills et al 2005)
• Sơ sinh (đẻ non)• Bệnh não, co giật, giật rung cơ (đôi khi trong tử cung)• Giả suy thai /Bệnh não thiếu oxi• Hạ đường huyết, nhiễm toan a.lactic• ĐNĐ Dập tắt-bùng phát• CHT: các dấu hiệu không đặc hiệu
Xác nhận chẩn đoán• Test Pyridoxal-P đường uống, 30mg/kg/ngày--> cắt
cơn giật
• Các hc RL chức năng enzyme
1.L-aminoacid decarboxylase thơm : DNT: tăng L-DOPA, 3metoxyTyrosine, giảm Homovanilic A, 5HIAA; nước tiểu: tăng Axit
Vanillactic. 2. Threonine dehydratase: tăng threonine nước tiểu
3. Phức hợp giáng hóa Glycine: tăng glycine máu, DNT
Gene PNPOpyridoxamine 5'-phosphate oxidase: tổng hợp Pyridoxal-P
QuickTime™ et undécompresseur
sont requis pour visionner cette image.
Các bệnh não đáp ứng với vitamin
1. các bệnh chuyển hóa với co giật là triệu chứng nổi bật
2. các bệnh chuyển hóa với co giật không thường xuyên
- Bệnh c.hóa trong giai đoạn mất cân bằng
- Bệnh c.hóa với các triệu chứng TK đa dạng
Brain Dev. 2011 Oct;33(9):790-5.
Epilepsy in children with Methylmalonic Acidemia: electroclinical features and prognosis. Ma X, Zhang Y, Yang Y, Liu X, Yang Z, Bao X, Qin J, Wu X.
….Conclusion: Epilepsy is a common manifestation of patients with MMA. Partial seizure is
more common than other seizure types.
Urine organic acid analysis should be performed for children with unknown cause of
epilepsy combined with other neurological manifestations, so as to promptly identify the
etiology and improve the prognosis.
Acta Paediatr Taiwan. 2003 Jul-Aug;44(4):246-8.
Maple syrup urine disease presenting with neonatal status epilepticus Wang IJ, Chu SY, Wang CY, Wang PJ, Hwu WL.
Điểm báo
Các thể đáp ứng với đồng yếu tố của các bệnh chuyển hóa
Dị hóa AminoAcid
Tên Protein chức năng đồng yếu tố (điều trị)
PhenylKetonuria (kinh điển)
PhenylKetonuria áp ứng với BH4
PHA,
PTPS, BCBD…
Phe Hydroxyl
BH4 tổng hợp
BH4
BH4
Ứ đọng leucin (MSUD) đáp ứng với thiamine
BCKDHB (E1B)DBT (E2)
TPP-decarboxdiOHlipoyl transacyl
B1B1
Homocystin-niệu+Giảm Methionin máu
MTHFR 5,10MTHF->5MTHF axit foliniccid
MéthylMalonic Ac AMethylMalonic Ac B
MMAAMMAB
B12 mt translocB12-> AdoCbl
B12B12
MéthylMalonic Ac + Homocystin-niệu
MMAC/HCMMAD/HC
B12 uptakeB12 chuyển hóa
B12B12
Các thể đáp ứng với Vitamin của các bệnh RL chuyển hóa
Acid B-oxydation axit béoTên Enzyme/gene chức năng đồng yếu tố
(điều trị)
Glutaric Ac type 1 GCDH glutarylCoA DH (lysine, OHlysine, tryptophan)
riboflavine
Đa thiếu hụt AcylCoA DH (glutaric Ac type 2)
ETF-QO flavoProt-Ubiq oxidoreductase
riboflavine
Bệnh hạch đáy đáp ứng với Biotin/thiamine (thể trẻ nhũ nhi)
Các bất thường lâm sàng : loạn TL cơ, co giật, thất điều,tăng TL cơ, chậm ph.triển tt-vđ,… tử vong
CHT: T2 tăng tín hiệu thể vân, cầu não, tiểu não
Đáp ứng với Biotin + Thiamine
Gene SLC19A3: chất vận chuyển thiamine xuyên màng
Các chất vận chuyển khác (?)
hầu hết các enzyme cần sử dụng
các đồng yếu tố
nhưng
hầu hết các bệnh RL chuyển hóa không
đáp ứng với điều trị bằng đồng yếu tố
tại sao?
Những giải thích cho sự không đáp ứng với đồng yếu tố trong bệnh RLCH (dù là vitamin hoặc tổng hợp nội sinh)
1. Đột biến của apoenzyme tác động đến sự ổn định protein, hoặc 1 domain chức năng không có tương quan với đồng yếu tố hầu hết các bệnh chuyển hóa…
2. Vitamin được hấp thụ không thể được chuyển đổi trong hoạt hóa đồng yếu tố v.d: trong thiếu hụt PANK2, panthotenate không thể được chuyển đổi trong CoA
3.Đột biến tác động đến các chuyển hóa chức năng khác hơn là quá trình tổng hợp đồng yếu tố, vd: thiếu hụt tổng hợp của Fer/ trung tâm S tác động đến Lipoïl synthase và nhiều chuyển hóa khác
4. Đồng yếu tố không thể được vận chuyển tới vị trí gây tác dụng,
v.d: chỉ định CoQ10 trong bệnh ti thể
Lâm sàng:
-trẻ nhũ nhi, bệnh đa hệ thống : Bệnh não (+/- co giật), tổn thương thận, bệnh cơ, bệnh cơ tim, các cơn ngừng thở…
-thất điều tiểu não với teo tiểu não rõ rệt
Chẩn đoán:
1.Đo hoạt độ enzyme của chuỗi hô hấp tế bào: Hoạt độ thấp CI+CII, CII+CIII.
2. Định lượng CoQ10 trong mô cơ
3. Phân tích DNA (giải trình tự gene)
--> điều trị bằng CoQ10 đường uống: ít tác dụng…
Thiếu hụt CoQ10 tiên phát do các đột biến trong chuỗi tổng hợpCác gene đột biến: COQ2, PDSS1, PDSS2, ADCK3/CABC1
QuickTime™ et undécompresseur
sont requis pour visionner cette image.
CoQ10 được tổng hợp bên trong ti thể từ dẫn suất của Mevalonic Acid
đôi khi bệnh nhi đáp ứng với vitamin mà chưa thể giải thích rõ ràng về mặt chuyển hóa
Các ví dụ: -Các co giật đáp ứng với PLP mà không liên quan tới PNPO gene
-Các co giật đáp ứng với biotine mà không liên quan tới chuyển hóa biotine
-Bệnh cơ tim Friedreich đáp ứng với CoQ10 không có giải thích rõ ràng…
Kết luận
các bệnh đáp ứng với vitamin
chắc chắn vẫn cần phải xác định thêm
trong bệnh não do RL chuyển hóa
→ cần thử điều trị bằng vitamin
trong các trường hợp nghi ngờ
Remerciements
Agnès Rötig (inserm U 783, CHU Necker Paris)
Nathalie Boddaert (Radiology, CHU Necker Paris)
Pham Thi Van Anh (Hanoï)