再発allについて...jco 37 (36): 3493-506, 2019 •ikzf1...

再発ALLについて神奈川県立こども医療センター

チームKCMC

血液・腫瘍科廣瀬綾菜、櫻井由香里

宮川直将、慶野大

1

第12回TCCSG勉強会①

本日の内容

1. 再発ALLの定義と分類、予後因子

2．再発ALL治療の歴史

3．孤立性髄外再燃の治療

Isolated CNS (ICNS) or testes(ITS)

4. Subgroupにおける治療

T-ALL,Ph1 positive,Infant-ALL

5．高リスクALLに対する新規治療

CAR-T, Blinatumomab, Clo-regimen, Bortezomib, INO,INO+HyperCVAD, INO+Blinatumomab

2

1日目

2日目

Attention!

• 本日示す内容は、今までのTCCSGの勉強会の趣旨である、

「この疾患が来たら早速明日からでも使用できる内容」

になっております。

しかし、再発ALL、という内容の性質上、

適応外薬や新規治療について満載ですので、

ご容赦くださいませ。

また、時間の都合上、講義時間内には触れられないスライド

については、本日は伏せさせていただきます。3

本日の内容







4

再発とは？

以前は…

➢AIEOP-BFM ALL 2017によれば…

★骨髄で25%以上の芽球

★芽球 5%～25%でClonal abnormalityが

FCM, Cytogenetics/FISH, PCRのいずれかの方法で確認できるなど

最近では…

☆Molecular non-response ；治療終了後にMRD-PCR＞5.0X10-4

☆Blinatumomab Tower 試験；Blast >5%が組み入れ基準

☆Fusion gene陽性でも治療介入する例もある

5

再発は臨床診断であり、臨床試験ごとに再発の定義は様々である

再発・難治性(relapse/refractory)ALLの頻度• Primary refractory 2.4% N Engl J Med 2012;366:1371-81.

• Relapse 20%

• 再発部位別：骨髄 70％, 髄外単独再発 20％、複合再発 10％

• 再発時期別： S2 50％、 S3/4、S1の順

6

J Clin Oncol 25 (36): 5800-7, 2007

ALLの再発様式

7

Blood Cancer Discov. 2020; 1(1): 96–111.

50％ 27％ 18％多くが初発時クローンに起源を持つ

8Blood Cancer Discov. 2020; 1(1): 96–111.

1. Second primary

2. Minor cloneがMajor cloneとして再発

3.1/3.2Major cloneがMajor cloneとして再発

4. 複数のsubcloneが再発

MAF; mutant allele frequencyMinor clone; <30% *MAF, Major Clone; ≧30% MAF

再発ALLの治療抵抗性と遺伝子

9

D. Bhojwani & Ching-Hon Pui :Lancet Oncology, 2013;14(6):e205-e217

DNA修復

リンパ球の成熟細胞周期

ヌクレオチド代謝

転写の制御クロマチンリモデリング

予後不良との関連• IKZF1とTP53 変異が予後不良

Krentz S. Leukemia 2013; 27: 295–304. Hof J. JCO 2011; 29: 3185–93.

• TP53変異/コピー数変化を第一再発患者の11％に認め、EFSが低い。（9％ vs 49％） Hof J. JCO 29 (23): 3185-93, 2011 Eckert C,. JCO 37 (36): 3493-506, 2019

• IKZF1 欠失はBFM2002で33％含まれており、予後不良。しかし、晩期骨髄再発では予後的意義を認めなかった。

Krentz S. Leukemia 27 (2): 295-304, 2013. Eckert C,. JCO 37 (36): 3493-506, 2019

• RAS経路の変異（KRAS,NRAS<FLT3,PTPN11)は初回再燃時に40％に認めたが、独立した予後因子ではない。 Irving J. Blood 124 (23): 3420-30, 2014

• 再発ALLの細胞はグルココルチコイドに対する耐性をもち、初回診断時と比較してIC50 が24-357倍高い。 Klumper E. Blood 1995; 86: 3861–8.

10

再発ALLの予後因子

•再発時期

•再発部位

•白血病細胞の免疫学的表現型(T/non-T)

11

J Clin Oncol 25 (36): 5800-7, 2007

再発時期の分類のまとめ

0 18 36 month

12

治療

Late IEMEarly IEM

Late BMEarly BM

Early BM & IEM Late BM & IEM

Very early BM & IEM

治療終了から6か月

診断

St.Jude

COG

BFMUKALL

IEM: isolated extramedullary relapse

BFM-S分類

• 欧州各国のリスク分類に採用（I-BFM）

• 本邦ALL-R08にも採用している

13

極早期；治療開始後 18 か月未満早期；治療終了後 6 か月まで晩期；治療終了後 6 か月以降

ALL-R 08 protocolBlood 101:3835-9, 2003.

UKALL R3リスク分類

• S3とS4と極早期髄外再発を合わせてHRと修正分類

• さらにIRをMRD(TP1)でSRとHRに層別化

14

Parker. Lancet. 2010; 376(9757): 2009–17.

HR

HR

St Jude 再発時期の分類Ko RH, J Clin Oncol 2010;28:648–654. Parker, Lancet Haematol 2019;6:e204–e216. Leukemia 2018;32:2316–2325、Parker, Lancet 2010;376:2009–2017.

Early relapse (ER)

• 診断から36か月以内のBM単独または複合再発

• 診断から18か月以内の髄外単独再発

Late relapse(LR)

• 診断から36か月以上のBM単独または複合再発

• 診断から18か月以上の髄外単独再発• LR of B-ALL or late isolated CNS relapses of T-ALL,

chemotherapy alone may be sufficientParker C, Lancet Haematol 2019;6:e204–e216.

15Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia, Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology

再発ALLにおける予後因子

MRDに始まりMRDに終わる

16

N = 9

N = 11

N = 25

AIEOPからの報告対象：S3, S4群再寛解導入レジメン＋移植

HR群でもMRD陰性なら移植で予後を改善しうる

Leukemia(2008) 22, 2193-20017

HR群におけるMRDの意義

MRD@寛解導入1サイクル後（TP1）

CR2における移植直前MRDの意義

• AIEOPからの報告

• 完全寛解で移植した

再発ALL119例のMRD解析

18

BJH 2018, 180, 680–93

移植前MRDが移植後再発の予測因子

本日の内容







19

1st Relapse B-ALL

20

Hunger S. Blood. 2020:doi: 10.1182/blood.2019004043.

21

COGSJCRH

NOPHO

ALL-REZ BFM

MRC UKALL

COPRALL

JPLSG

各国の臨床試験G

TrialYears ofAccrual

Patient Age(Years)

Number ofPatients

Outcomes

ALL-REZ-BFM 2002NCT00114348

2003-2012 1-18538(420 randomized)

5-yr EFS 60%; 5-yr OS69% (Prot II-IDA arm)

UKALL R3 NCT00967057

2003-2009 1-18239(216 randomized)

3-yr PFS 65%; 3-yr OS69% (mitoxantrone arm)

COG AALL0433 2007-2013 1-30275*(271 eligible)

3-yr EFS 64%; 3-yr OS 72%

COG AALL1331 NCT02101853

2014-2019 1-30220**(208 randomized)

2-yr DFS 59%; 2-yr OS79% (blinatumomab arm)

*Late isolated or combined marrow and very early isolated CNS

**Intermediate and high risk only

再発ALLに対するPhase III Trialsの比較

22


再発ALLを対象とした初めての多施設共同研究• ALL-REZ BFM 83

• 早期再発、晩期再発、髄外単独再発で層別化

✓CR rate 86.3%（早期再発 78.6%、晩期再発 97.4%）

✓8y-EFS 25%

✓早期骨髄再発は予後不良

23Henze G. Onkologie 9:92, 1986

再寛解導入レジメンの強化を計画

再寛解導入レジメンの確立

24

目的結果文献

REZ-BFM 85 HD-MTXの導入 6y-EFS 31% IDーMTXに対し優位性なし

Henze. G, et al Blood. 1991 Sep 1;78(5):1166-72.

REZ-BFM 87 CNS予防を強化 15y-OS 37%15y-EFS 30%

早期再発とT細胞性は予後不良

Einsiedel, et al: J Clin Oncol. 23:7942-7950.

REZ-BFM 90 R3（HD-AraC, VP-16）の導入

10y-OS 36%10y-EFS 30%

予後不良群には移植が必要

Tallen, et al. J Clin Oncol.28:2339-47

治療成績は改善せず

再寛解導入レジメンの確立

• ALL-REZ BFM 85

•HD-MTXの導入

• HD-MTXはID-MTXに対して優位性を示さず

• 2ndCR rate 92%, 6y-EFS 31%

✓BM再発治療中のCNS再発が19%

✓18ヵ月以内のBM再発とT細胞表現型が予後不良因子

25Henze. G, et al Blood. 1991 Sep 1;78(5):1166-72.

晩期再発、non-T 38%

早期再発、non-T 32%

極早期再発、or T 0%

Fengler R. Hamatol Bluttransfus 33: 511-515, 1990

骨髄早期再発 10%

骨髄晩期再発 30%

髄外単独再発 72%

6y-pEFS

6y-EFS

CNS予防の強化の必要性早期再発とT細胞性は予後不良

HD-MTX：12 g/m2, 4h静注ID-MTX：1 g/m2, 36h静注

ALL-REZ BFM 87

26

• 大規模コホート研究かつ長期• MTX 1 g/m2、36h静注を採用• CNS予防を強化各コースごとに髄注（CNS(+)：TIT、CNS(-)：IT-MTX） 1歳以上のCNS陽性患者は頭蓋照射 or CSIを施行

✓15y-OS 37%, 15y-EFS 30%✓早期再発とT細胞性は依然として予後不良

Hagen Graf Einsiedel, et al: J Clin Oncol 23:7942-7950.

ALL-REZ BFM 90

27Tallen et al. JCO.28:2339-47

Stackelberg A. Blood (2008) 111 (5): 2573–80.

A

PPG

• R３（HD-AraC, VP-6）の導入• A（早期骨髄[BM]再発）,

B（晩期BM再発）, C（孤立性髄外再発）,PPG(poor prognosis group）の４つに層別化

• MTX 5g/m2@24h静注 vs 1g/m2@36h静注→有意差なし

✓ 10y-EFS 30%, 10y-OS 36%✓ A＋PPG群は移植>化学療法（EFS 33% vs 20%）

→BFM85/87と比較してEFSは改善せず高リスク患者は移植が必要

寛解導入後MRDが最も強力な予後因子

28

ALL-REZ BFM 95/96目的：中間リスク群でHCTが必要な患者を識別するためのツールを開発する

MRD<10-3（n=46）10y-EFS 76%

MRD≧10-3（n=34）10y-EFS 18%

Eur J Cancer. 2013;49(6):1346-55

MRD<10-3（n=46）10y-OS 91%

MRD≧10-3（n=46）10y-OS 32%

寛解導入後MRD陽性患者の予後の改善

• ALL-REZ BFM2002

• 対象：S2

• MRD≧10-3にallo-HCT

• MRD＜10-3は化学療法のみ

S2群はMRD陽性でも移植で予後を改善できる

MRD＜10-3

Chemo群

MRD≧10-3

HCT群

8y-pEFS 8y-pOS

C Eckert, et al: J Clin Oncol(2013) 31:2736-2742.

MRD≧10-3

HCT群

MRD＜10-3

Chemo群

寛解導入療法後のMRD残存が予後と関連

ALL-REZ BFM 2002

対象：S3,S4

Protocol II-IDAのランダマイズ

→明らかな優位性は示せず

30

C Eckert et al. Leukemia (2015) 1648-55

Re-induction後MRD<10-3

DFS=58％

MRD≧10-3

DFS=26％S3,S4でMRD残存群には新規治療が必要

UKALL－R1

• 256人の再発ALL

• VCR, Epirubicin, ASP, DexのInduction ＋Consolidation(9週ごとに8回)

• 95%が1stCR, 5yEFS 41/56％（M/F)

31

部位と再発時期が強力な予後因子

BJH. 2000, 108, 531-543

5yEFS 7% (<2yのBM再発）

5yEFS 77％(>2.5y 髄外再発）

UKALL-R2• 全再発の150例に対して後方視的に検討

• R1と同じ治療で93％が2CRに到達

• 時期、部位、免疫学的表現型が予後因子

• S3/4は移植が必要

32

Roy A. Br J Haematol 130: 67-75, 2005.

S1

S2

S3/4

UKALL-R3

33Lancet 2010; 376: 2009–17

UKALL-R3

34Lancet 2010; 376: 2009–17

・寛解導入療法でのIDAとMITのランダマイズIDA<<MIT → 中間解析以降はMIT

・IR群の移植適応を寛解導入療法後のMRDで

MIT

IDA

MIT

IDA

35

UKALL-R3型寛解導入療法後のMRD >10-4を移植適応とすることの妥当性

Chemo群はIDA≒MIT

再寛解導入後のMRD0.01% 以上

でHCTを推奨

JPLSG IntReALL 2010 SR protocolより

36

Lancet Haematol 2019;6: e204–16

PFS

Low-MRD

High-MRD

2nd CR after induction: 96% (220/228)

IKZF1, NR3C1,PAX5はHigh-MRDと関連あり

MRD evaluated (192)HR HCT (92) 2nd CR (58)63%

HCT群 (110) nonHCT (14) TRM (13)

relapse (4) relapse (21)

LR HCT (11)

chemo群(82) TRM(1)

chemo(70) 2nd CR (49)70%

TRM(2)

relapse(19)

なぜ、UKALL R03でMITは勝ったのか？

37

アントラサイクリン系• ダウノルビシン• ドキソルビシン• エピルビシン• イダルビシン

≠ アントラキノン系• ミトキサントロン

MIT(+) IDA(-)✓ Imatinibとの相乗効果✓ RNAへの結合（RNA-adduct)✓ Rac1 GTPase阻害（kinase阻害活性）✓ Calcireticlinを介したICD（immunogenic cell death）

トポイソメラーゼII阻害作用を有する抗がん剤

ポドフィロトキシン• エトポシド

アラキノン骨格

アラキノン骨格

ミトキサントロンダウノルビシン

Med Res Rev.2016;36(2):248-99.

Cell Mol Immunol.2009;6(6):469-75.

38

UK R3と、BFM-REZ2002のどちらのRe-Inductionが良いか？

• I-BFM SG Resistant Disease 委員会（2009年）

• R3 のMIT 群(112名) vs REZ BFM 2002群(320 名)

→再発までの期間で補正した無増悪生存率を比較すると

R3 MIT群とREZ BFM群では有意な差は認められない。

再発プロトコールの結果は初発時治療プロトコールに影響を受ける

英国初発レジメン→再発時にREZ BFMレジメン？?

BFM初発レジメン→再発時にUKALR3レジメン？?

39

JPLSG IntReALL SR 2010 ver.3.0より引用

IntReALL 2010

• 寛解導入療法をランダム化

• 対象；SR群

• 目的；ALL-R3/ALL-REZ BFM2002治療標準レジメンの比較

40

寛解導入レジメン寛解導入期間化学療法のイメージ移植適応MRD(寛解導入後）

Arm A

REZ BFM

DEX, HD-MTX,AraC, VP-16,

(TIT)4 weeks 短期ブロック型 >10-3

Arm B

UKALL R3(MIT)

DEX, VCR, MIT, L-Asp

(MTX-IT)5 weeks 持続・反復型 >10-4

IntReALL

41

ALL-REZBFM

UKALL R3

Epratuzumab armは日本では不参加

Arm A

Arm B

POG8303

• 297人の治療後6ヶ月未満の骨髄再発患者に対し、4剤再寛解導入療法（PVDA：PSL, VCR, DNR, ASP）の有効性を検討

• 2ndCR rate 82%

42G R Buchanan Blood. 1988;72(4):1286-92.

POG8304

43Sadowitz PD: Blood 81: 602-9, 1993.

晩期骨髄再発の生存率を改善する試み

DOX/PSL(regimen1) vs Ara-C/VM-26(regimen2) →有意差なし

✓2ndCR-rate 97%✓4y-EFS 37±6%

初診時年齢＜10y, 再発時WBC＜5000/μL, 初回寛解期間≧54m が予後良好因子

SJCRH R11

44

晩期骨髄再発に対するintensive rotational combination chemotherapy の有効性対象：34人の小児および若年成人（4～23歳）

✓2nd CR-rate 97%✓5y-EFS 65％, 5y-OS 79％

Rivera GK. Blood 88: 831-7, 1996.

SJCRH R15

45

N Hijiya. Leukemia 18, 1581–6(2004)

寛解導入療法における低用量エトポシドの臨床効果を評価最初の1週間の投与でPB/BM-blastは有意に減少

✓5y-EFS 52.0％（晩期再発）、20.0％（早期再発）→結果は芳しくなかった

AALL01P2

• 124人の再発ALL患者

• 35day Re-induction後

Flow-MRD(0.01％)で層別化

✓CR2 rate

Early relapse :68%

Late relapse :96%

46

Early relapse (ER,n=69) Late relapse (LR,n=51)

←ALL patients

Elizabeth A: JCO 26:3971-8.

MRD≦0.01％

MRD＞0.01％

✓Block1後MRD ≦0.01% →1yEFS 80％

MRD≦0.01％

MRD＞0.01％

MRD≦0.01％

MRD＞0.01％

80％

58％

・MRDの有用性・T-ALL 5/7が非寛解→新規治療の必要性

COG study AALL1331

LR: late relapse and MRD negativeIR : late relapse and MRD positiveHR: early relapse

三重大学豊田秀実先生スライド

R3 MIT

47

AALL13311

R3 Mit

対象：早期再発のHR群および晩期再発でMRD陽性のIR群

2 MRD response <0.01%

AALL1331

49

Arm BBlina

Arm AR3

21％ 79 %

• 寛解導入後のHSCT前のconsolidation治療として,

Blinaは毒性が低く,MRD responseも良く,OS/DFSを改善させる

2 year DFS: Arm B: 59.3%

Arm A: 41.0%

2 year OS: Arm B: 79.4%

Arm A: 59.2%

AALL1331

Patrick A.et al Blood 2019 134 (Late breaking Abstracts)

日本の再発小児ALLの治療成績ALL08 protocolより

51

S2群の移植割合が高いにもかかわらず諸外国にまさる治療成績とはいえないCNS 単独再発群の成績が不良

ALL-R08-I/II

52

対象：Non-TのS2寛解導入療法終了後MRDにより移植適応を決定

日本における再発ALLの治療実態の把握

ALL-R08-II Non-T S2

arm-A化学療法±Rad

arm-BSCT±Rad

arm-A/B施設判断

53

ALL-R14再発および寛解導入不能小児ALL に対する前方視的観察研究および再発および寛解導入不能小児ALL 試料を用いた基礎研究

前方視的観察研究・全体、第一再発各リスク別、再発回数別2 年無イベント生存率(EFS)・再寛解導入率におけるクロファラビン使用のその他レジメンに対するオッズ比

再発および寛解導入不能ALL 試料を用いた基礎研究・in vitro 薬剤感受性試験のIC50 値と寛解率の関係

54

ALL-R19-BLIN小児の複数回再発・難治ALLに対する少量シタラビンとブリナツモマブによる寛解導入療法の第II相試験

キックオフミーティング＠JPLSG全体会議.2020.6.12

55

Short Break

• 次は、ALLの髄外再発について,またSubgroupの治療についてです。

• B-ALLに対する新規治療は2週目にご期待ください。

56

Isolated extramedullary relapse

CNS

Testis


⚫髄外再発は、中枢神経系 (CNS) → 精巣の順に多い。

⚫他には皮膚、肝臓、腎臓などにおける再発がある。

Bhojwani D. Lancet Oncol. 2013;14:e205-7.

16.0％

18.2％

24.5％

早期骨髄単独早期複合

晩期骨髄単独晩期複合

髄外単独

極早期骨髄T-ALL

孤立性髄外再発は、骨髄単独再発より経過が良好である

ALL-REZ BFM 90

G. Tallen, et al. JCO 28; 2339-, 2010

髄外単独再発でも微小な骨髄浸潤が存在する

⚫髄外単独再発と診断された 64例 (CNS 39例, Testis 21例, Other 4例)

→Submicroscopic BM involvement (≥10-4) 46例 (72%)(CNS 31例, Testis 12例, Other 3例)

Hagedorn N. Blood. 2007;110:4022-9.

60％

30%≥10-4

<10-4

P=.13

65%

24%

≥10-4

<10-4

P=.012

Submicroscopic BM involvement と EFS Submicroscopic BM involvement と relapse

微小な骨髄浸潤が多い方がEFSも再発率も悪い

↓

局所療法だけでなく、全身化学療法が必要

ALL-REZ BFM / COOPRALL

晩期髄外単独再発の治療方針

•局所 (CNS, testis) に対する治療強化(放射線照射 etc) + 全身化学療法が必須

• SCT の有効性は示されていない


CNS

Testis

Isolated central nervous system relapse (ICR)

⚫Isolated CNSの累積発生率: 1990年以降に治療された患者の0.6-5%Pui CH. Lancet Oncol. 2008;9:257-268.

⚫COGからの報告: ICR 5yの再発後生存Early (<18 months) : 43.5%Intermediate (18-36 months) : 68.0%Late (≥36 months) : 78.2%

Nguyen K. Leukemia. 2008;22:2142-50.

⚫ICR に対する標準治療は、systemic + intrathecal chemotherapy + Radiotherapy

Barredo JC. J Clin Oncol. 2006;24:3142-9.

POG 9412 study

中枢神経強化相

HR

LR

POG 94124y-EFSBCP-ALL 全体; 70.1%HR; 51.6%, LR; 77.7%

Barredo JC. J Clin Oncol. 2006;24:3142-9.

先行試験 POG 9061(LRでも24/15 GyのCSIを使用）4y-EFSBCP-ALL 全体; 71.1% High risk; 46.2%, Low risk; 83.3%

Ritchey AK. J Clin Oncol. 1999;17:3745-52.

COG 1996-2014年に治療された再発ALL 1967例iCNS 5y-OS 59% から 65%に改善 (p = 0.15)(1988-2002, Nguyen. Leukemia 2008)

Rheingold SR. J Clin Oncol. 2019;37.

Eapen M. Leukemia. 2008;22:281-6.

8y-LFS 66%

8y-LFS 58%

再発時期を問わず、CNS単独再発に対する2nd CR でのHLA-matched sibling HCT の優位性を認めなかった。

CNS単独再発に対するSCTの有用性

Lew G. Haematogica. 2020; doi: 10.3324/haematol.2019.237230.

AALL0433・Very early iCNS relapse (<18 months)3y-EFS 41.4%3y-OS 51.7%

HCT (+), n=73y-DFS 71.4%3y-OS 71.4%

HCT (-), n=213y-DFS 28.6%3y-OS 42.9%

Masurekar AN. PLoS One. 2014;9:e108107.

➢ Late ICR には、 24 Gy cranial +sysyemic + intrathecal chemotherapy

➢ Very early and Early ICRVery early と Early and late combined-CNS (MRD levels ≥ 10-4)

にはHCT を推奨

➢ HCT 群34例中、第2再発 9例 (26.5%)Non-HCT 群17例中、第2再発 13例 (76.5%)

CNS-Rに対するCAR-T

神経学的後遺症のある3名のCNS再発に対して、5週から7か月の間にCAR-Tを行った→ 1例はCRSを起こしたが、1年以上神経学的進行なし

Rubinstein JD. PBC. 2020:DOI: 10.1002/pbc.28199.

難治/再発性 EM B-ALL 7例に対するCAR-T中央値18か月で、6/7例が無病生存 (残りの1例は Alive with disease)

Rubinstein JD. BBMT. 2020:DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2020.07.036.

神経学的後遺症や頭蓋照射後のCNS再発症例に対する治療選択肢となる

How I treat relapsed isolated CNS


CAR-T ？

全脳全脊髄照射が全脳照射 (18Gy?) より優れているというエビデンスはない


CNS

Testis

Testicular relapse• 聖域とされていた精巣でも、大量MTX療法の導入後は再発リスクも低下し、精巣浸潤を有する初発ALLに対してかつてはルーチンに行われていた放射線照射も省略されるようになった。

• 孤発性の精巣再発は非常にまれ: 近年のALL治療を受けた男児のうちの0.5-2%とされる。

• 治療効果は再発時期に左右される:3yrEFS: 治療中再発約40％ ,晩期再発約85％

• 標準的アプローチとしては化学療法と局所放射線治療である。

• 局所療法として、放射線治療と精巣摘除術、どちらが適当かは明らかではない。

JPLSG ALL-R08

• 放射線治療を省略できるか？の検証試験

• N=40

• 孤発性の精巣浸潤病変を有する (要biopsy)

• 再発時18ヶ月~<30歳

• CR1 ≥18ヶ月

• 診断時にM1 marrow (<5% blasts)

• HD-MTX 5 g/m2と引き続く再寛解導入化学療法

• Induction後に精巣腫大が残れば biopsy

• Positiveの場合のみ放射線照射(24Gy bilateral)

COG AALL02P2

Barredo J. Pediatr Blood Cancer. 2018 May ; 65(5)

初回寛解導入療法後に良好な反応が得られた孤立性精巣再発の患者に対しては、放射線治療を省略ができる可能性がある？？

• Puiさんの疑問

• 6人の非照射患者は2回目の精巣再発のために再治療（同種造血細胞移植を含む）を必要としている。

• この研究は精巣照射の有無を比較するように設計されていないため、この介入が臨床転帰に及ぼす影響を評価することは困難である。

• MRDとの関係はどうなの？

• Induction後にbiopsy(無し)群でのoccult testicular leuemiaが評価されていない。

• 早期再発（<診断後18ヶ月）で放射線照射が必要かどうかは論じられていない。

Ching-Hon Pui. Pediatr Blood Cancer. 2018 May ; 65(5)

• N=7

• 再発ALLに対してallo-SCTを受けた96人の中で精巣単独再発した7人

• SCT前に1人(#3)は片側の精巣摘出術を、2人(#6,7)が局所照射を受けている。

• SCT後の局所療法は、既照射の場合は精巣摘除術を、それ以外は局所照射がなされている。

• 7人中5人が2回目のHSCTを受けずに長期生存している。

LETTER TO THE EDITOR

I solated testicular relapse after allo-SCT in boys with ALL : outcomewithout second transplant

Bone M arrow Transplantation (2010) 45, 397–399;doi:10.1038/bmt.2009.138; published online 22 June 2009

I solated testicular relapse (ITR ) of ALL after allo-SCT isan uncommon event and a significant managementdilemma. Case reports of therapy for ITR post-SCT arefew, and therapeutic options range from palliation tosecond transplantation (see online Supplementary Table 1).H ere we report the largest series to date of seven boys withITR post-SCT, treated at a single institution with systemicchemotherapy and without a second SCT. F ive of the sevenboys remain in remission. BM samples for two boys wereavailable during the entire course of their disease forcomparison of minimal residual disease (M RD ) before andafter SCT.A retrospective review of the management and outcomesof boys with ITR post-SCT identified from the SydneyChildren’s Hospital (SCH ) database from 1979 to 2008 wasundertaken. M RD analysis was performed on BM usingreal-time quantitative PCR detection of patient-specificrearrangements of I g heavy and kappa chain genes andT-cell receptor delta and gamma genes according toestablished methods.1

A total of 96 allo-SCTs for boys with ALL wereperformed, and seven (7.3% ) cases of ITR post-SCT wereidentified. The characteristics of these patients are detailedin Table 1. The median age at initial diagnosis was 3.2 years(range 2.1–8.6 years), and no patient had initial testicularinvolvement. A ll boys received standard therapy accordingto the era-specific national ALL study, except patient 4 whoinitially presented with a B-cell non-H odgkin’s lymphomaand subsequently had a BM relapse with ALL .A t first relapse, all the patients received systemicreinduction chemotherapy and those boys who hadtesticular involvement received local therapy with unilateralorchidectomy (patient 3) or radiation (patients 6 and 7).N one of the patients received testicular biopsies orprophylactic testicular radiation boosts as part of con-ditioning for SCT, and no patients experienced chronicGVHD .The median time to ITR post-SCT was 12 months (range

4–27 months), and all patients were offered therapy withcurative intent. Patient 1 received reinduction with pre-dnisolone, vindesine, daunorubicin, L-asparaginase andintrathecal M TX , followed by 18 months of cyclicalmaintenance consisting of prednisolone, vincristine,daunorubicin, mercaptopurine, cytarabine and oral andintrathecal M TX . Patient 2 received reinduction withprednisolone, teniposide, cytarabine and L-asparaginase

followed by 2 years of cyclical maintenance with predni-solone, vindesine, thioguanine, and oral and intrathecalM TX . Patient 3 received reinduction with idarubicin, M TXand L-asparaginase followed by an unspecified maintenanceprogramme. Patient 4 received reinduction with dexa-methasone, vincristine, daunorubicin, L-asparaginase, teni-poside, cytarabine and triple intrathecal therapy (M TX ,cytarabine and hydrocortisone), followed by 2 yearscyclical maintenance with dexamethasone, vindesine, thio-guanine, M TX , cytarabine, L-asparaginase, oral etoposide,CY and triple intrathecal therapy. Patient 6 did not receivereinduction therapy and had 2 years of cyclical main-tenance with dexamethasone, vincristine, mercaptopurine,oral and intrathecal M TX , thioguanine, CY , teniposide andcytarabine. Patients 5 and 7 received treatment accordingto arm 1 of protocol POG 8304,2 which consisted ofreinduction with prednisolone, vincristine and doxorubicin,followed by continuation therapy with cyclical mercapto-purine, M TX , prednisolone, vincristine, doxorubicin, CY ,and a late intensification phase using prednisolone,vincristine and doxorubicin. On this protocol, the centralnervous system chemoprophylaxis was with triple intra-thecal therapy and treatment was for a total of 88 weeks.Local therapy post-SCT was determined by any previouslocal therapy— orchidectomy was performed in those boyspreviously irradiated and radiation therapy administered tothe remainder. N one of the patients received a second SCT.The median survival post-ITR was 61 months (range23–209 months), and a time to ITR of greater than 12 monthsfrom SCT was associated with a favourable prognosis. Five(71% ) of the boys are currently alive, four are long-termsurvivors and one is in remission at the completion oftherapy. Two of the boys have died, both of whom had ITRless than 12 months after SCT— patients 1 and 3 suffered aBM relapse 28 and 11 months, respectively after ITR anddied of progressive disease. M RD data were available for themost recent two boys (patients 6 and 7) and is shown inFigure 1. Both boys had M RD detectable in the BM at thetime of marrow relapse, but not at the time of clinical ITR .A ttempted strategies to prevent testicular relapse post-SCT have included identification of residual leukaemiathrough bilateral testicular biopsies before transplant3 orthe inclusion of a testicular radiation boost duringconditioning.4 Pre-symptomatic testicular biopsy was pre-viously widely performed but has not been shown toimprove long-term survival.5 D iagnostic accuracy ofbiopsies can be improved by M RD testing of testiculartissue6 but is of limited value in the absence of routinetesticular sampling. The addition of a testicular radiationboost to conventional TBI-based conditioning, while

Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 397–399& 2010 Macmillan Publishers Limited All rights reserved 0268-3369/10 $32.00

www.nature.com/bmt

reducing the risk of testicular relapse, is accompanied bysignificant endocrine sequelae and would be an untargetedtherapy affecting all boys.Local therapy alone is insufficient for long-term survivalas without systemic therapy BM relapse will almostinevitably follow ITR . M anagement strategies which haveresulted in long-term survival of patients with ITR post-SCT have included orchidectomy or radiation with oralchemotherapy,7 local therapy with intensive systemicchemotherapy (as in this report) and second SCT.8 Thereported chemotherapy regimens are heterogeneous, andour institution has recently used the POG 8304 protocol2

with good results and minimal toxicity.

The testes have long been considered a ‘sanctuary site’for leukaemia, with the blood–testis interface providinga barrier to chemotherapy, and TBI not always effectivein preventing testicular relapse post-SCT. ITR is conven-tionally defined as testicular involvement with o 5%leukaemic blasts in the BM on light microscopic assessment.The advent of M RD techniques now permits detection ofsub-microscopic BM involvement in cases of apparent ITR ,and while M RD appears to be a prognostic factor inapparent isolated central nervous system relapses, its valuein testicular relapse remains to be determined.9 I n the twoboys reported here for whom M RD data was available, bothwere M RD negative in the BM at time of ITR post-SCT,supporting the concept of the testes as a sanctuary site andsuggesting that marrow M RD should be further studied as aprognostic factor in this patient population.

VA Bhadri1, M R M cGregor1, N C Venn2, N H ackenberg2,SJ Russell1, M D N orris2, M H aber2, R Sutton2 and

GM M arshall1,21Centre for Children’s Cancer and Blood Disorders, Sydney

Children’s H ospital, Sydney, Australia and2Children’s Cancer I nstitute Australia for M edical Research,

Sydney, AustraliaE-mail: gmarshall@ ccia.unsw.edu.au

Acknowledgements

This research was supported through grants from theNH&M RC and the Cancer Council of N SW . Standardisationand quality control of M RD testing was supported by the ESG-M RD-ALL . VB received a Fellowship from the Steven W alterFoundation. Children’s Cancer I nstitute Australia for M edicalResearch is affi liated with the U niversity of N ew South W alesand Sydney Children’s H ospital.

References

1 Sutton R , Bahar AY , K wan E, G iles JE, Venn NC, Tran S et al.Improving minimal residual disease detection in precursor B-ALL based on immunoglobulin-kappa and heavy-chain generearrangements. Leukemia 2008; 22: 2265–2267.

2 W offord M M , Smith SD , Shuster JJ, Johnson W , BuchananGR , W haram M D et al. Treatment of occult or late overttesticular relapse in children with acute lymphoblastic leukemia:a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1992; 10:624–630.

Table 1 Clinical characteristics of patients with isolated testicular relapse (ITR ) after SCT

Patient 1 2 3 4 5 6 7

Site of first relapse BM BM T+ CN S BM BM BM + T BM + CNS+ TCR1 duration (months) 24 32 28 11 30 24 27SCT M SD M SD M SD M SD M SD M SD UCBConditioning CY /TBI BU /CY /M el BU /CY BU /CY /Etop BU /CY /Etop TT/CY /TBI TT/CY /TBIGVHD (acute) N il G rade I G rade I N il G rade I G rade I I I G rade I ITime from SCT to ITR (months) 7 18 6 27 12 4 13Outcome post-ITR (months) 28 + 209 28 + 134 + 146 + 61 + 26

Abbreviations: CNS¼ central nervous systems; Etop ¼ etoposide; M el ¼ melphalan; M SD ¼ HLA-identical sibling donor; T ¼ testes; TT ¼ thiotepa;UCB ¼ unrelated cord blood.

Patient 6

log

10

MR

D

-4

-3

-2

-1

0

+ve

-ve

Patient 7

Years from presentation

log

10M

RD

0

-4

-3

-2

-1

+ve

-ve

1 2 30 54

1 4 50 2 3

Figure 1 M inimal residual disease (M RD ) wasmeasured at several stagesof therapy for patients 6 (a) and 7 (b). Both patients had a combinedrelapse involving BM and testes (black arrow) and had M RD detectable inthe marrow collected before SCT (white arrow). Both patients had anisolated testicular relapse post transplant with no detectable residualdisease in the marrow (striped arrow). Following treatment they remain inCR3 and M RD negative.

Letter to the Editor

398

BoneMarrow Transplantation

VA Bhadri J. Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 39-399

再発ALLのSubgroup

T-ALL

Ph+ALL

Infant ALL

78

Winter SS. JCO. 2018;36:2926–34.Dunsmore KP. JCO. 2020; PMID: 32813610

参考: 2019/1/17TCCSG勉強会小児ALL層別化治療の成り立ち

COG AALL0434

79

・T-ALL (初発・～31歳）

・T-ALL 1,562例

・HD-MTX or Capizzi

・NEL (IR&HR) ±

・CRT (IR&HR)

・Capizzi & NEL :5y-DFS 91％ (n=147)

・CNS再発がNEL (+) で有意に低い

→初発T-ALLにNELの有用性

RTC2 x 2

5yEFS 83.8%

5yOS 89.5%

再発時のT-ALLの特徴

• CCG1961プロトコールで治療した2078人の初発ALL患者

• T-ALLのほとんどが2年以内に再発

ME:WBC ≥ 200 x 109 /L

80

Pre-B ALL T ALL

Hastings C. BJH. 2015;168:533–46.

再発T-ALL

• 再発後の10y-OS <25％

• 再寛解率: 30-40%

• Curative treatment: 造血細胞移植が唯一

Molecular profiling

• 例）NUP214-ABL1, AGGF1–PDGFRβ fusion-positive T-ALLに対するTKI

• 例) ETP-ALLにおけるJAK-STAT系阻害薬の基礎的研究

Maude SL. Blood. 2015;125:1759-1767.

Zabriskie M. Haematologica. 2018;103:e87-e91.Tsurusaki Y. PBC. 2020;67:e28019.Clarke S. Leuk Res. 2011;35:e131-3.

Reimsmuller B. BJH. 2009;144:559-70.Raetz EA. Hematology. 2016;2016:580–8.

81

NEL monotherapy

Berg SL. J Clin Oncol. 2005;23:3376-82.

症例数 121 例 (R/R T-ALL&T-NHL, 11.5 years)

Response rate(CR/PR)

1st rel → 55%>2nd rel → 27%Rel with CNS(+) → 33%Extramedullary rel → 14%

Toxicities >Gr3 neurologic AE 18%

Deangelo DJ. Blood. 2007;109:5136-42.

症例数 39 例 (R/R-T-ALL;26, T-LBL;13, (成人))

Response rate CR+CRi: 31%CRp: 10%1y-OS: 28%

Toxicities ≥Gr3 myelosuppression, Gr4 CNS toxicitiy 82

⚫R/R T-ALL, LBLの21歳未満を対象

⚫Phase 4 study

⚫症例数: 28例 (T-ALL; 17, T-LBL; 11)

⚫CR+CR without full hematological recovery: 39.3%

⚫NEL治療後の造血細胞移植: 46%

⚫AEs/treatment-related AEs: 46%/21%

NEL monotherapy

Zwaan CM. BJH. 2017;179:284–93.

OS EFS

83

NEL+VP-16 +CY(NEC)

Commander LA. BJH. 2010;150:345–51.Luskin MR. BJH. 2016;174:332–4.

84

・R/R T-ALL/lymphoma (n=7, 2-19y)

・5/7 CR with NEC x1~2 cycles

・神経障害（感覚・運動） G2~3 4例→可逆性

・骨髄抑制

Cf. 成人R/R T-ALL/LBL (n=5, 50-63)・3/5 CR →SCT・TRM (n=2)感染症・神経筋障害→呼吸不全

COG AALL07P1

Horton TM. BJH. 2019;186:274–85.

• CR2 rates: 68% (T-ALL, 15/22)

• Induction後のMRDが予後予測因子

* 本邦適応外

85

初回再発ALLに対する*Bortezomib+4drug regimenの検討（phase2)

FCM-MRD <0.01%

Parker. Lancet. 2010;376:2009–17.

UKALL-R3

86

IDA<<MITT-ALLのみの解析は行われていないParker. Lancet. 2010;376:2009–17.

4-drug reinduction

PFS

OS

87

①VP16 (100 mg/m2) ↓

②FLU (30 mg/m2)↓

③NEL (650 mg/m2)

for 5 days

FLEND

Kumamoto T. IJH. 2020:PMID: 3276146288

How I treat relapsed T-ALL (改)


UKALL-R3 etc

NEL 併用療法

Bor * 併用療法

MRD ≥0.01%

* 本邦適応外

89


T-ALL

Ph+ALL

Infant ALL

90

Slayton W. PBC 2020:doi: 10.1002/pbc.28543.

Ph+ ALL の臨床試験

91

Ph+ ALL に対するTKI

Slayton W. PBC 2020:doi: 10.1002/pbc.28543. 92

Ph+ ALL再発時には変異解析を

• COG AALL0031

• 試験期間: 2002~2009年

• 1～21歳のPh+ ALL 93例

• 5y-EFS: 68%, 5y-OS: 81%

• 骨髄再発BCR-ABL1 遺伝子変異解析

9例中1例・・・H396P

• CNS 再発 1例・・・M244V

• 成人で報告されているよりも変異は少ないChang BH. BJH. 2012;157:507-10.

93

Ph+ ALL04 study のR/R Ph+ ALL 報告⚫19例 (再発 13例, 寛解導入不能 6例)

Kodama Y. PBC. 2017;64:e26423. 94

Dasatinib⚫Imatinib 抵抗性、不耐容性のCMLおよびPh+ ALLに対する治療効果。

Hochhaus A. Leukemia. 2008;22:1200-6. Guilhot F. Blood. 2007;109:4143-50. Cortes J. Leukemia. 2008;22:2176-83. Ottmann O. Blood. 2007;110:2309-15.

⚫小児症例に対しても第I相試験が行われ、成人と同様の安全性。

⚫成人で化学療法に併用する際の最大投与量は140 mg。

Aplenc R. J Clin Oncol. 2011;29:839-44.

Ravandi F. Blood. 2010;116:2070-7.

⚫小児で化学療法に併用する場合 60 mg/m2

(COG AALL0622)Slayton W. JCO. 2018;36:2306-14.

95

HyperCVAD + Dasatinib

Benjamini O. Am J Hematol. 2014;89:282-7.

• MD Anderson Cancer Center(Phase II, n=34, 10 ABL mutations)

• Relapse Ph+ ALL & CML-BC

• The overall response rate: 91%

• CR; 24/34 (71%)CRp; 7/34 (21%)

• 再発Ph+ ALL とCML-BC に対し、Dasa+ Hyper-CVAD の有用性を証明

・3-year OS 26% (Ph+ ALL)

96

ALL-Ph13 Dasatinib + Hyper CVAD

97

Jabbour E. Lancet Oncol. 2015;16:1547-55.

• 成人での報告

• Ph+ ALL 37例

• Frontline TherapyにPonatinib

98

選択基準以下の基準を全て満たす患者とする。(1) ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブなどの第2世代TKIに抵抗性または不耐容のCML患者、もしくは再発（分子遺伝学的再発・分子遺伝学的増悪を含む）または寛解導入不能または第2世代TKI不耐容のPh+ALL患者、またはT315I変異が証明されている患者。(2) 登録時年齢が3歳以上、15歳未満である患者。(3) 体表面積が0.6 m2以上である患者。(4) 診断時 ECOG performance statusスコアが0-2である患者。

99

Blinatumomab+TKI as consolidative therapy

King AC. Leuk Res. 2019;79:27-33.

blinatumomab + TKI が、Ph+ ALL 患者が CMR を達成または維持するための安全で効果的な強化戦略

100

relapse/refractoryPh+ ALL

Consider ABL gene mutation

testing

第2世代TKI + Chemotherapy

Clinical trial(PedPona19)

第2世代TKI 不耐容再発または寛解導入不能

T315I 変異 (+)

寛解導入不能

HCT

CR

CR

再発Ph+ ALL 治療戦略 (NCCN ガイドライン改)

T315I 変異 (-)

101


T-ALL

Ph+ALL

Infant ALL

102

Infant ALL

• 小児ALL の5％程度

• 生物学的特徴から大きく2病型に分類KMT2A (MLL) 遺伝子再構成陽性と陰性

• KMT2A 再構成陽性は乳児ALL での強力な予後不良因子

• 髄外浸潤 (肝脾腫, CNS etc) が多い

• 治療に伴い、Lineage switch を起こすこともある

103

JPLSG MLL-10LR：KMT2A-gHR: KMT2A-r

+診断時年齢180日未満 orCNS陽性(7日間のPSL pre-phase後, 8日目の評価)

IR：その他のKMT2A-r

Tomizawa D. Blood. 2020;doi: 10.1182/blood.2019004741.104104

JPLSG MLL-10 (初発 infant ALL)

Tomizawa D. Blood. 2020;doi: 10.1182/blood.2019004741.

• 寛解導入不能/再発時の

化学療法の記載はなし

105

Driessen EM. Leukemia. 2016;30:1184–7.106

・interfant-99 再発症例のまとめ（retrospective）・202/478 relapse

57% 診断から1年以内72% 骨髄単独再発

・再発治療は施設判断

再発時期再発部位

OS 25.6％

Relapsed; 34例, Induction failure; 5例

予後不良因子診断時3か月未満診断時CNS浸潤CRの期間 <12 monthsSecond-line therapy 後の非寛解

多変量解析では、Second-line therapy後の非寛解が独立した予後不良因子

Pediatr Blood Cancer.2009;52(7):808-13. 107

R/R Infant ALL

⚫R/R Infant ALL に対し、特有の再発レジメンはなし

⚫基本的には、1歳以上のALL と同様

⚫CR2 が得られれば、造血細胞移植適応

⚫新規薬剤の導入 (CD19 標的免疫治療, エピゲノム修飾薬 (Aza etc), bcl-2 阻害薬, Menin 阻害剤, etc)

⚫CR2 が得られない場合、CAR-T の適応も考慮

108

再発allについて...jco 37 (36): 3493-506, 2019 •ikzf1...

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