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瞻妄的評估與治療 林懋嘉 蔡慈貞

長庚紀念醫院 藥劑科

前言 瞻妄(delirium)是一種急性的症狀，和認知障礙

有關，各種年齡層都有可能發生，但特別容易發生於 65 歲以上的老年人。在臨床上，使用認知評估方法和過去病史作為瞻妄的診斷是相當必要的。瞻妄的致病機轉目前仍不明確，但加速形成瞻妄的原因卻很多樣，而且可作為大腦永久認知損傷的一種潛在標記。使用藥物來幫助鎮靜，緩解症狀，以及其他非藥物的處置，是目前的治療策略。本文主要介紹瞻妄的症狀與治療，以期能有更深一層的了解。

定義與分類

根據美國精神科醫學會(American psychiatric association)制定之診斷準則第四版(DSM-IV)，瞻妄的定義為 1： 1. 意識障礙(disturbance of consciousness)，伴

隨著注意力、持續度及轉移能力的降低。 2. 認知能力之變化(a change in cognition)或者發

生知覺障礙，例如記憶缺損，失去定向力，語言障礙等，無法以原有，已新形成，或正在發展中的失智症來做更好的解釋。

3. 障礙在短期內發展(常為數小時至數日)，且同一天的病程變化是波動的，症狀起伏不定。

4. 從病史，身體檢查，或實驗室數據之中可以得到足夠的證據顯示，造成瞻妄的原因包括有患有某種疾病，某種物質使用過量造成毒性，或是藥物的副作用等。

依瞻妄表現的精神活動可分為三種型態： 1. 過度活躍(hyperactivity)：情緒動作過度活躍，

伴隨情緒波動、激動和/或拒絕與醫療照顧合作。

2. 活動低落(hypo-activity)：情緒動作過度低落，伴隨近乎麻木的呆滯和懶散。

3. 混合過度活躍及活動低落 (mixed level of activity)：即使注意力和覺察力干擾，情緒動作表現仍正常。

病理生理學 雖有很多不同的致病機轉被提出作為造成瞻

妄的原因，但截至目前多數文獻認為，瞻妄並不是由單一機轉所造成，而是由多個致病機轉同時存在的情況下而發生的腦症候群2，包括有皮質(cortical)與皮質下(subcortical)功能產生病變、因神經發炎反應造成血腦障壁(blood-brain barrier)的通透性增加、乙醯膽鹼(acetylcholine)的缺乏、過多的多巴胺(dopamine)釋放、或體內血清素(serotonin)活性改變等等3，都可能造成瞻妄的發生。

流行病學

瞻妄較常出現在住院的老年人身上，根據過去研究，在社區老人盛行率約1-2%，隨年紀增長，大於85歲的社區老人，瞻妄盛行率高達14%。一般住院老人的瞻妄盛行率約11-42%，但住進加護病房的老人，其發生機率卻高達70-87%。4

臨床評估與診斷

瞻妄在臨床上並不容易被診斷出，以下有一些評量工具可以有助於瞻妄的評估、診斷與嚴重度評估 5。(表一) (一) 評估工具 1. 混 亂 評 估 方 法 (confusion assessment

method；CAM) 2. 混亂評估方法–加護病房版(CAM–ICU) (二) 診斷準則 1. 精神疾病診斷準則第四版 DSM-IV-delirium (三) 嚴重度量化評估 1. 瞻妄評估工具(Memorial Delirium Assessment

總 編：鄧新棠

主 編：李炳鈺

發行所：林口、高雄、基隆、台北、

桃園、雲林、嘉義‧長庚紀念醫院

藥劑部

一百零四年三月十五日出版

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一百零四年二十二卷一期 Vol.22 No.1 2015

Scale；MDAS) 2. 瞻妄評分量表–R98(Delirium Rating Scale–

R98)

表一 評估工具一覽表 評估工具 敘述 CAM 最普遍使用的工具。其內容包含以下四種：1.

急性發生且病程波動性、2.注意力不佳、3.缺乏組織性的思考、4.意識缺損。當具有 1+2 和3 或 4，就代表有瞻妄

CAM–ICU 適用於病人不需要外在物理性刺激就可以清醒的狀態，測量的項目也包含以上四項，但注意力這個項目是利用聽覺或視覺的測試來決定，因而可以在加護病房或是無法說話的病人身上應用

DSM-IV- delirium

瞻妄須符合以下四個部分 1. 意識障礙並且伴隨著注意力、持續度及轉移能力的降低 2. 認知能力之變化且無法以原有，已新形成，或正在發展中的失智症來做解釋 3. 障礙在短期內發展且同一天的病程變化是波動的，症狀起伏不定 4. 從病史，身體檢查，或實驗室數據之中可以得到足夠的證據顯示，造成瞻妄的原因包括有患有某種疾病，某種物質使用過量造成毒性，或是藥物的副作用等

MDAS 使用來評估瞻妄嚴重度的工具，總共有十項，每一項從 0 分到 3 分，最低分 0 分，滿分 30分

DRS–R98 總共 16 項，其中包含了 13 項嚴重度指標和 3項診斷性指標。分數從 0到 39 分，越高分表示越嚴重。瞻妄通常發生在分數大於 15 分的病人

另外避免在臨床診斷上有所混淆，還會評估一

些實驗室的數據和檢查，包括有生命徵象、紅血球沉降速度、電解質、腎功能、肝功能、甲狀腺檢測、病毒檢測、維他命 B12、葉酸、尿液分析、心電圖、腦電圖、腦部電腦斷層、胸部 X光、腰椎穿刺等等，來作為和其他疾病區分的依據 6。 誘導因子與危險因子 (causes and risk factors)

瞻妄的形成大多是合併多重因素所引起 7，這些原因大部分是可逆性的，如果能夠及早發現病因並且給予適當治療，症狀可獲得改善。否則病程可能持續惡化，甚至死亡。(表二) 瞻妄的處理與治療

瞻妄的處置有以下幾個大原則：(1)避免可能造成或惡化瞻妄的因子。(2)確定並治療病人本身存在的疾病。(3)提供支持性照護來預防身體功能和認知能力的損傷。(4)當病人出現危險或破壞性的行為時

必須先用藥物控制 2。瞻妄的處置流程可以參考圖一。

表二 誘導因子與危險因子 2

誘導因子 危險因子

疼痛

藥物引起的，特別是多重用藥(參考表三)

環境因子：壓力，環境改變，手術，麻醉，睡眠剝奪，發燒，體溫過低等

內分泌代謝方面：缺氧，高碳酸血症，低血鈉症，高血鈉症，酸中毒，鹼中毒，高血鈣症，低血鈣症，低血鎂症，尿毒症，肝衰竭，貧血，高血糖，低血糖，甲狀腺機能亢進或低下，維他命 B1缺乏，菸鹼酸缺乏，手術後等

神經系統方面：中風，癲癇，腦內出血，腦膜炎，高血壓腦病變，頭部創傷等

心臟血管肺部方面：心衰竭，心律不整，血氧過低，急性心肌梗塞等

其他方面：感染，尿液滯留，敗血症，酒精戒斷，安眠藥戒斷等

老年人

失智症

多重用藥

憂鬱

視覺損傷

聽覺損傷

血中鈉離子濃度不正常

酒精濫用

重症病人

男性

表三 易引發瞻妄的藥物 8

Common Medications Linked to Delirium

Analgesics NSAIDs, opioids

Cardiovascular agents antiarrhythmics, beta-blockers, clonidine, digoxin

Anticholinergics atropine, benztropine, trihexyphenidyl, scopolamine

Antimicrobials acyclovir, aminoglycosides, amphotericin B, cephalosporins, fluoroquinolones, linezolid, macrolides, penicillin, sulfonamides

Antidepressants mirtazapine, SSRIs, TCAs

Anticonvulsants carbamazepine, phenytoin, valproate

Sedatives benzodiazepines, barbiturates

Gastrointestinal agents antiemetics, H2 -receptor antagonists

Corticosteroids hydrocortisone, prednisone, methylprednisone, dexamethasone

Skeletal muscle relaxants baclofen, cyclobenzaprine

Dopamine agonists amantadine, bromocriptine, levodopa, selegiline

Antihistamines diphenhydramine, hydroxyzine

非藥物的治療包括有：周遭環境的支持性照

護，例如用時鐘、日曆等物品增加定向感、增進並協助下床活動或輪椅使用，減少白天臥床時間、安排熟悉且固定的照顧者、維持每日固定的常規活

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動，並避免不必要的環境刺激如噪音、評估視覺、聽覺、溝通障礙等問題，使用眼鏡及助聽器，以促進有效溝通、提供夜間適當休息及睡眠等等9。

圖一 瞻妄的處置流程 2

藥物的治療主要是改善瞻妄的精神症狀(如焦躁、不安、激動、注意力差、意識起伏混亂、出現幻覺、有自傷行為等)，若不嚴重，一般以觀察為原則，倘若症狀嚴重到足以干擾醫療行為的進行以及造成自我傷害的危險時，可給予抗精神病藥物10，予以症狀治療，常見藥物治療分類見表四。緊急必要時，可暫時身體約束，但期間盡量不要太長。

最常用的抗精神病藥物以haloperidol為首選，劑量為0.5-1.0mg bid，口服或者肌肉注射，靜脈注射的副作用太大，非必要少用，須緩慢推進注射，期間要注意心跳與血壓變化、錐體外路徑副作用(EPS)、QT-interval prolongation、 torsades de pointes等等，所以盡量低劑量使用2,10。另外新一代的抗精神病藥物也可以使用(如quetiapine 25mg bid、risperidone 0.5mg bid、olanzapine 2.5-5.0mg qd等)，效果和低劑量的Haloperidol相當，且副作用較小2,10。抗精神病藥物可以改善症狀和縮短發作時間，但無法降低死亡率10。

一般不使用benzodiazepines給瞻妄患者，因反而使患者意識更混亂，情況更難評估，甚至瞻妄病程延長。所以只有用在酒精戒斷或是安眠藥物戒斷所引起的瞻妄病人身上(如lorazepam 0.5-1.0mg 口服，每四小時一次)2,10。

表四 治療瞻妄的藥物2

分類及藥物 劑量 副作用 說明

Antipsychotic

Haloperidol 0.5–1.0 mg 口服BID, with

additional doses every 4 hr as

needed (peak effect, 4–6 hr)

0.5–1.0 mg 肌肉注射; observe

after 30–60 min and repeat if

needed (peak effect,

20–40 min)

1.若劑量＞3mg/day，注意

EPS 副作用

2.注意心電圖是否有

prolonged corrected QT

interval 3.避免使用於戒斷症狀、肝功

能不全及抗精神病藥物惡性

症候群的病人

1.首選藥物

2.避免靜脈注射因為作用時間短，

副作用大

Atypical

antipsychotic

Risperidone

Olanzapine

Quetiapine

0.5 mg BID

2.5–5.0 mg QD

25 mg BID

1.和 haloperidol相比 EPS 副

作用比較少一些

2.注意心電圖是否有

prolonged corrected QT

interval

1.只有在少量研究使用

2.失智的老年人會增加死亡率

Benzodiazepine

Lorazepam 0.5–1.0 mg 口服, with additional

doses every 4 hr as needed

Paradoxical excitation(似是而

非的興奮)、呼吸抑制、過度

鎮靜

1.二線用藥

2.在臨床試驗會延長並惡化瞻妄的

症狀

3.只保守的用於本身有鎮靜及酒精

戒斷、巴金森氏症及本身有抗精神

病藥物惡性症候群的病人

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預後與結論 瞻妄的死亡率約占10-30%，若瞻妄發生在老

年的住院病人，其死亡率、得到失智症的機率及送進安養中心的機率都會大幅增加11，另有研究顯示，發生瞻妄的住院病人一年後送進安養中心或死亡的比例高達83%，表示瞻妄的預後並不好11。往後期望能透過醫療人員與照護者對瞻妄評估與治療的再教育訓練，以及民眾對瞻妄的認識，進而改善瞻妄的預後，降低死亡率，並尋求更好的預防策略。

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N-acetylcysteine在精神疾病的治療證據及其重要機轉 梁晏寧 林雅恩

高雄長庚紀念醫院藥劑部

前言 N-acetylcysteine (NAC)的作用機轉

NAC在過去 30幾年來都作為 GSH的前驅物，而應用於 acetaminophen 過量的解毒劑、預防顯影劑腎病變、cyclophosphamide 所致的出血性膀胱炎等適應症 (1, 2)，並廣泛用於祛痰。近年來隨著對 NAC 的更多了解，使臨床的應用更為廣泛，其機轉簡述如下。 一、在氧化平衡的作用

NAC 用於恢復 GSH 的濃度是確定的(圖一)。GSH 是主要的內源性抗氧化劑，以直接和間接方式清除氧化物來維持細胞內的氧化平衡。GSH 被分 解 成 cysteine– glycine dipeptide 和glutamate，dipeptide 再被水解成 cysteine 和glycine。因此，這三個胺基酸對神經元的 GSH 合成很重要。NAC 的角色即是在生成 GSH 時提供cysteine，此外也被證明還可直接清除氧化物。可惜單獨口服 GSH不能完全恢復細胞中 GSH濃度，因它會迅速在肝及小腸中水解，且通過血腦障壁的穿透力差。口服 NAC 卻可使血中 cysteine 的濃度增加，最終使 GSH增加。（已在動物實驗中證明可

成功穿越血腦障壁並提高腦中 GSH濃度），因而與精神病相關的機轉（改善腦中的 GSH 及其他氧化還原轉換作用）也被證實 (3, 4)。 二、與發炎介質的相互作用

NAC已被證實具有抗發炎特性，例如，可降低血液透析患者的 IL(interleukin)-6 濃度。重要的發炎介質包含 IL-6，IL-1 和 TNF (tumor necrosis factor)，已知與精神疾病的基本病理生理學有潛在相關，例如憂鬱症、雙極性情感疾病（躁鬱症）、和思覺失調症。因此，利用 NAC降低發炎的特性，成為輔助治療精神疾病症狀的重要依據 (3, 4)。

三、神經傳導物質的調節作用

對 Glutamate及 Dopamine：除了對氧化平衡的影響，經由 cysteine- glutamate antiporter 的角色在神經元內和細胞外調節 cysteine，cysteine 又直接調節細胞外的 glutamate。GSH已被證明能增強 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 接 受 體 ( 是glutamate受體的其中一種)，而改變神經元的 GSH濃度，除了改變 glutamate 的量，還直接影響glutamate的功能。除此之外，在動物試驗中 NAC

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也發現能增加 dopamine的釋放。

N-acetylcysteine在精神疾病的臨床應用 NAC 運用在精神疾病的治療已有越來越多的

文獻發表(3-9)，以下將重點探討並整理如表一 一、成癮(Addiction)

近年數個小型的開放性試驗(或隨機對照的開放性試驗)及案例報告，其研究結果顯示可減少大麻、尼古丁、古柯鹼使用者的依賴。亦有顯著減少病態賭博行為(pathological gambling)的報告，對於成癮的輔助治療，研究劑量在1200-3600 mg/d，在此劑量下具良好的耐受性和安全性（副作用多為輕微的腸胃症狀）。

圖一 N-acetylcysteine (NAC)的作用機制（3） 從上到下的作用依次為：

1.調節神經傳遞物質（Neurotransmitter Modulation）--調節 cysteine-glutamate

antiporter，促進囊泡 dopamine的釋放

2.抗發炎作用（Reduced Inflammatory Cytokines）及間接促進細胞的存活和生

長因子合成，增加神經軸突 (Neurite sprouting)生長

3.保護細胞免於「氧化壓力」的損傷（Protection from Oxidative Stress）

BDNF=腦源性神經營養因子; IL =白細胞介素; NADP=菸鹼醯胺腺嘌呤二核

苷酸磷酸; NADPH= NADP 的還原形式; TNF=腫瘤壞死因子

二、強迫症 (Obsessive–compulsive disorder)及相關疾患

成癮和強迫症的致病機轉上有相似之處，研究指出強迫症患者的大腦（尤其是前扣帶皮層，anterior cingulate cortex，這是一個以控制目標導

向行為為主的區域) 出現整體氧化壓力（Oxidative Stress）的變化。強迫症目前雖僅有 1例以 3000 mg NAC 治療 13 週的研究(同時併用標準的第一線治療藥物，SSRI)，但相較先前僅用 SSRI 時，症狀得到顯著改善。另外，在一個針對拔毛症(trichotillomania and grooming disorders, TTM)的50 人雙盲安慰劑對照試驗中，分別給予 1200 mg NAC或安慰劑治療 6週，接著再追加 6週 2400 mg的 NAC或安慰劑。NAC治療組能顯著改善拔毛症狀。除了 TTM，在其他的強迫疾病，包括咬指甲和病態性搔抓症的小型安慰劑對照研究中，以1800-2000 mg/d 的劑量使這些強迫行為完全緩解或改善。 三、思覺失調症(Schizophrenia)

Dopamine 傳導異常多年來一直是研究思覺失調症最重要的基礎，雖然已知其它重要的神經傳導物質包括: GABA(γ-aminobutyric acid), serotonin, acetylcholine, glutamate, noradrenaline 亦有相關。尤其是 glutamate代謝的異常，導致 glutamate在大腦前額葉皮質區濃度下降已被報告，目前已知是認知缺損的重要成因之一。若能藉由 NAC 增加cysteine，進一步調節 glutamate，使 glutamate順利結合到 NMDA 接受體，就能雙管齊下一次解決思覺失調症患者的大腦氧化壓力(目前已有許多證據提出)及 glutamate功能失調的問題。在一個 140位受試者的隨機雙盲安慰劑對照試驗中，接受 2000 mg/d NAC作為輔助治療的結果，顯著改善主要出現在「負性症狀」（例如：情感淡漠、無動機、社交退縮等），同時也改善藥物副作用最常出現的靜坐不能。特別值得注意的是，參與的受試者都是困難治療的個案，平均罹病時間為 12年，超過 60％的病人已 經使 用了最 後一線 的 治療藥物clozapine。而在副作用方面，NAC 和安慰劑組沒有統計上的差異。然而，改善作用也在停用 NAC一個月後消失。而在後續進行的質性分析中，NAC組在認知功能，自我照顧，社交功能，和情緒穩定度上皆有改善 (5)。另外，一個 11位受試者的小型雙盲交叉試驗，以 8週治療（NAC亦為 2000 mg/d）的結果顯示，受試者的負性症狀也得到顯著改善，且血中的 GSH濃度提昇（這是其中一個評估指標） (3)。 四、雙極性情感疾病(Bipolar disorder)

雙極性情感疾病的致病機轉在腦細胞氧化代謝狀態的改變類似於思覺失調症，這些變化特別是出現在躁症發作時。在一個 76 位受試者進行 6 個月的雙盲隨機安慰劑對照試驗（以 2000 mg/d 的NAC 或安慰劑治療），結果顯示多數量表的分數有

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顯著改善(6)。此外，對雙極性情感疾病而言，鬱期發作（bipolar depression）時的治療方針不同於單極性憂鬱症，有時在臨床上相當棘手，在 2011 年發表的一項 149位受試者的開放性試驗中，結果發現以精神病藥物加上 2000 mg/d的 NAC治療 8週後，不論在下降憂鬱指數的評分、增加各種生活機能與生活品質的評分指數上，皆達統計上的意義。其機轉正是以 NAC 增加血中 GSH 濃度以調節cytokine 與 glutamate 之神經傳導，並促進神經增生(neurogenesis) (7)。 五、自閉症(Autism)

從先前的研究即發現自閉症患者的體內容易缺乏 NAC，而 NAC 參與 glutamate 的調控。一般在臨床上最常處方非典型抗精神病藥物來治療易

怒，躁動不安等情形，對兒童來說同樣容易造成體重增加、運動障礙及代謝症候群等副作用，根據一個 12 週的雙盲隨機對照之先驅研究，追蹤結果顯示(僅 31位病童)，單單使用 NAC（劑量由 900 mg/d起始，每隔 4週調升 900 mg/d 至 2700 mg/d）便能改善自閉症患者的易怒及重複行為，儘管幅度沒有抗精神病藥物那麼大 (8)，而 NAC 的副作用，最多造成輕微的腸胃不適，例如便秘、噁心、腹瀉或者食慾降低而已。另一 2013 年發表的研究發現，透過 NAC 與 risperidone的合併治療，與安慰劑組相較，補充 NAC組症狀改善較明顯 (1200 mg，為期 8週) (9)。

表一 N-acetylcysteine (NAC) 在治療精神疾病的臨床發現（3） 研究作者 疾病 個案數 每日劑量

（mg）

研究設計 評估結果 研究發現

Gray et al.

Marijuana addiction

24 2400 4-wk open-label trial Marijuana Craving Questionnaire Improvement in 3 of the 4 domains of the scale

LaRowe et al

Cocaine addiction

13 2400 Crossover design treatment for 2 d in each arm (NAC and placebo)

CSSA, self-reported cocaine use, reported cravings, routine blood tests

Significant decrease in craving, withdrawal and self-reported use in NAC but not placebo group (no betweengroup differences)

Grant et al.

Pathological gambling

29 O/L 16 random

1800† 8-wk O/L study followed by a 6-wk double-blind, placebo controlled trial (in responders only)

Y-BOCS adapted for Pathological Gambling (PGYBOCS), G-SAS, CGI Improvement and Severity scales, Sheehan Disability Scale, HAM-D, HAM-A, Quality of Life Inventory

Decreased PG-YBOCS scores during O/L phase. 16 of original 27 were classified as responders, 13 of whom continued to double-blind phase. There was an increased number of continued response in the NAC group and trends toward significance in the PG-YBOCS and G-SAS scales.

Lafleur et al

OCD 1 3000† 13 wk Y-BOCS and HAM-D Improvements between baseline and end point on Y-BOCS and HAM-D

Grant et al.

TTM 50 1200– 2400

12-wk double-blind, placebo-controlled trial

MGH-HPS, CGI, PITS, Sheehan Disability Scale, Quality of Life Scale, HAM-A and HAM-D

Significant improvements in MGH-HPS, PITS, CGI severity scale scores in the NAC group compared with placebo

Berk et al.

Nail biting 3 2000 6 mo Self-reported behaviour Complete abstinence of symptoms that continued after 1-month washout period

Berk et al.

Schizophrenia 140 2000 6-mo double-blind placebo-controlled trial

PANSS, CGI, GAF, SOFAS, BAS, Simpson–Angus Scale and the Abnormal Involuntary Movements Scale

Improvements seen in negative symptoms based on PANSS; improvements also seen on CGI and BAS. Improvements were lost at the 1-month follow-up visit.

Lavoie et al.

Schizophrenia 11 2000 8-wk double-blind crossover design

Mismatched negativity and plasma glutathione concentration

Significant improvements in mismatch negativity in NAC group. Plasma glutathione levels were increased following NAC treatment.

Berk et al.

Bipolar disorder

76 2000 6-mo double-blind placebo-controlled trial

MADRS, Bipolar Depression Rating Scale, Young Mania Rating Scale, CGI-bipolar version, GAF, SOFAS, SLICE/LIFE, LIFE-RIFT, and the Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire

Positive results showed improvements on most rating scales (including primary outcome measure MADRS) in NAC group compared with placebo group

結論

NAC 雖然有希望成為幾種重要精神疾病的治療用藥，可惜目前的研究結果多只有初步數據，且

皆從小型開放性試驗(或隨機對照開放性試驗)、雙盲對照試驗、或案例報告而來，案例數至多僅百餘人 ， 若 依 新 版 的 Oxford Centre for

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Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence (表二 )，或美國醫療照護研究機構(AHCPR) 之證據分級，表一及參考文獻所列的試驗結果在證據等級上都不高，至多屬於 Level 3, （ eg, Randomized Controlled Pilot Trial, double-blind randomized placebo-controlled trial）。主要原因是 NAC 缺乏特異性。在精神病理生理學方面的理論，「氧化壓力」(oxidative stress)只是一個非特異性的發現 (例如與發炎、glutamate及 dopamine功能失調有關)，與其他疾病的治療或生物標記有廣泛重疊。而目前精神疾病的診斷仍是以唯象醫學(phenomenologically based)為依據，無法從任何實驗室的檢驗數據去佐證，而在現今講求實證的治療上，也並未有哪一類藥物被歸類於這一種，繼而反映了這些研究的內在限制(intrinsic limitation)。精神疾病各有許多潛在的病理生理路徑，NAC能發揮效益的角色也不同，例如在成癮疾病，藉由 NAC 調節 glutamate 是重要的機轉，

glutamate 也是腦中存在最豐富的神經傳遞物質。在思覺失調症和情感障礙這兩類疾病中，NAC則是間接調整了 glutamate 與 dopamine 和 serotonin之間的平衡，而降低了細胞的氧化壓力及發炎反應。近年研究也發現非典型抗精神病藥物(atypical antipsychotics)與抗發炎、增加腦源性神經營養因子(BDNF)的新證據，與 NAC的角色可說是是殊途同歸。而發炎反應不僅與過去所知的、如思覺失調症相關，現在已知憂鬱症的致病機轉也牽涉其中，而受到了相當大的關注，依此推測 NAC 的治療也可發揮作用。NAC的安全性、良好耐受性、便宜易取得，固然增加它的未來發展性，但 NAC 在各種疾病的精確劑量還有待更明確的研究；即使 NAC的耐受性是良好的，但目前尚缺乏長期使用的經驗與證據。可以確定的是，未來輔以更多生物標記及神經影像學的研究成果，來證實 NAC 在精神疾病的治療潛力，將是指日可期的。

表二、牛津實證醫學中心證據等級表(Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence)

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低劑量 escitalopram

引發心臟 QT間期延長之案例報告 林雅恩1

曾秉濤2

高雄長庚紀念醫院 1藥劑部

2精神科

資料來源：長庚藥物安全簡訊 Vol.9(9)

前言 QT 間期延長（QTc-prolongation）(*註 1)是

一個可能導致後續致命性心室心律不整的重要臨床症狀。其危險因子包括：心臟疾患、鉀或鎂等電解值異常、使用之藥物（如：macrolide 及fluoroquinolone 類抗生素、抗心律不整藥物、多種精神藥物）等。精神藥物中包括 antipsychotics和 antidepressants（特別是 TCA）皆有相關報告，且多與劑量相關[1,13] [Table 1]。與 TCA相較 ， selective serotonin reuptake inhibitors（SSRIs）過量使用下也極少造成嚴重 QT 間期延長；然而美國 FDA曾在 2011年對 citalopram提出警訊，每日超過 40mg 時可能導致 QT 間期延長、甚至發生 torsade de pointes（TdP）[6,8-12]。Escitalopram是最後上市的 SSRI，為 citalopram的 S 反式異構物，有良好的治療效果及藥物耐受性。文獻回顧報告僅在高劑量（190 mg/day）使用下發生 QT 間期延長等心臟副作用；本案例報告一低劑量（5 mg/day）使用者，罕見地在治療兩天後發生 QT 間期延長，停藥後 QT波恢復正常

案例報告

一位過去無心臟病史、亦無一等親心臟病家族史的 42歲躁鬱症女性患者，過去兩年在門診以quetiapine 及 valproate 治療其症狀。在 2009 年曾 有 健 檢 報 告 顯 示 其 心 電 圖

（Electrocardiography；ECG）檢查正常，其中QTc= 452 milliseconds（ms）。病人於 2010 年11月因症狀惡化而入院調整藥物（主述近兩週焦慮難耐、坐立不安、且身體有不自主運動）。初入院因明顯的肢體僵硬不靈活而停用情緒穩定劑及抗精神病藥物，僅留用 lorazepam（4 mg/day）及 clonazepam（4 mg/day）。入院第五天時由常規 ECG檢查顯示 QTc正常（446 ms），入院第七天因自殺意圖強烈開始使用 escitalopram 5mg/day，並考慮電痙孿治療。然而病人使用escitalopram兩天後，在電痙孿前的常規 ECG 檢查發現：QTc延長至 503 ms，心跳速率 103次／min ， 但 未 有 任 何 不 適。 三 天後 即 停 用escitalopram，停用六天後 QTc回復至 441 ms，至出院前 QTc皆維持在基準範圍內。個案於不良反應事件發生前並沒有任何心血管病史，住院期間其血液、生化檢驗（包括血鉀、血鎂濃度）皆在正常範圍內，chest X-ray，甲狀腺功能，autoimmune profiles 等檢查皆無異常發現。

討論

1. Escitalopram 可能藉由抑制 rectifying potassium channels，導致心肌細胞膜的過極化。依近年文獻指出，每日服用 escitalopram超過20mg可能造成QT間隔延長，具有導致心律不整之風險，且此風險與治療劑量有正相關[2-5]

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一百零四年二十二卷一期 Vol.22 No.1 2015

[Table 1]。爰此，2013年6月，衛生署蒐集國內外相關文獻，再評估 escitalopram之風險與效益後，建議應於中文仿單加警訊：每日劑量不得超過20mg，不得用於先天性QT過長症候群，或QT間隔延長病人。65歲以上老年人、肝功能有問題、併用會導致QT間隔延長延長藥物如：omeprazole或 cimetidine的病人，建議每日最大劑量為10mg，且須定期檢測血液電解質濃度。並應積極監測有較高TdP風險患者的心電圖。

2. 使用精神藥物而導致QT間期延長的時間並不一致，短則在使用數小時至數天後發生[Table 1]，若病人正在使用可能造成QT間期延長的藥物，臨床上應特別觀察病人是否有新發生的心悸或暈倒，一旦發生，應立即執行心電圖檢查及進

一步處置。 3. 此案例提醒了當開始使用一種新的精神

藥物，即使是低劑量使用的SSRI，常規進行心電圖檢查有其重要性，或者可因偵測出無症狀的QT間期延長而及時調整劑量或停藥[14，*註2]。目前精神科團隊已將心電圖檢查列為住院照護的標準流程。

*註1：正常的QTc：男性＜430 ms，女性＜450 ms，若QTc ＞500 ms為明顯延長，是發生嚴重心律不整，如TdP的危險因子 *註 2：此案例報告已接受刊登於General Hospital Psychiatry 2012 (34) [14]，是第一例報告低劑量Escitalopram發生 QT 間期延長的案例

Table 1 Summary of case reports of adverse effects related to escitalopram or citalopram

Case no. Dosage Cardiovascular side effect Other side effects Onset

Citalopram 11 60–5200 mg

Prolonged QTc (10/11)

TdP (3/11)

Vf (1/11)

Tachycardia (4/11)

Nystagmus (1/11)

Seizure (4/11)

Rhabdomyolysis (2/11)

1–32 h

Escitalopram 4 5–400 mg

Prolonged QTc (3/4)

Bradycardia (3/4)

Tachycardia (1/4)

Prolonged QTc

Not reported 45 min–12 h

Escitalopram Our case 5 mg Not reported 48 h

Vf indicates ventricular fibrillation

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一百零四年二十二卷一期 Vol.22 No.1 2015

疑似 Allopurinol引起

DRESS和 Acute Renal Failure之

案例報告 陳育仁

基隆長庚紀念醫院藥劑科

資料來源：長庚藥物安全簡訊 Vol.9(11) 前言

藥物疹合併嗜伊紅血症及全身性症狀(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)簡稱 DRESS 為一種罕見、具有潛在威脅生命，多數由藥品所造成的過敏反應。此反應通常包含藥物疹，血液異常(包括嗜伊紅性白血球增加、非典型淋巴球增生)，淋巴結腫大，內臟器官受影響(包含肝臟、腎臟、肺臟)。DRESS 的特徵為較長的潛伏期，大部份在投與藥品 2 至 8週後，產生上述症狀。Allopurinol 亦是最常被文獻提及導致的藥品之一，在藥物基因體方面，帶有 HLA-B*5801 基 因 的 臺 灣 族 群 ， 在 與 Allopurinol 所導致的嚴重皮膚不良反應包括 DRESS，具有很強的關聯性。

案例報告

本案例為 91 歲女性，身高 157 公分，體重73.8 公斤，過去病史有完全性房室傳導阻滯、高膽固醇血症、惡性高血壓性心臟病併充血性心臟衰竭、心房顫動、心臟肥大、糖尿病、股骨閉鎖性骨折、貧血、腎實質病變分別於林口院區及基隆院區門診追蹤。2012年 11月 12日病人至基隆院區急診主訴右小腿紅腫，檢驗結果顯示白血球異常增多、肌酸酐(creatinine)3.6mg/dl 最後診斷為右小腿蜂窩性組織炎，因病情須要於 11 月 13日住院進一步檢查治療，11 月 15 日因尿酸值12.5mg/dl 醫師考量病人有痛風病史，開立 allopurinol 100mg/tab 1pc qd 並同時檢驗HLA-B*5801基因，11月 19日檢驗結果顯示病人具有 HLA-B*5801 基因，此基因與 allopurinol 發生 SJS/TEN 有高度相關性 (OR=394),隨後allopurinol 停止使用。11 月 19、22 日檢驗尿酸值分別為 9.4 及 7.6mg/dl，11 月 26 日病況穩定出院改門診追蹤。11 月 28 日回林口門診，醫師針對高尿酸開立 allopurinol 100mg/tab 1pc qd並開立連續處方 3 個月。2013 年 1 月 29 日至基隆院區急診，病人來診為過敏反應，服藥後輕度呼吸窘迫，全身紅疹癢，雙眼及嘴唇腫，大約 4至 5 日前。肌酸酐(creatinine)由 2.2mg/dl 昇至

5.97mg/dl，ALT：274U/L、AST:304U/L、合併嗜伊紅血症，根據林口門診用藥史服用 allopurinol已達 1 個月。隨後照會皮膚科，最後診斷:Drug Eruption，Suspect DRESS，R/O allopurinol 相關。 1 月 31 日轉入病房治療，後續給與 antihistamines 和症狀治療，2月 1日病人臉部及肩膀腫脹狀況已改善，但全身紅疹未改善而加入 prednisolone 2pc bid，晚上因發燒與寒颤，X光片呈現肺部浸潤，懷疑敗血症開立 ceftriaxone，2 月 4 日已無發燒 2 天，紅疹及肩膀腫脹狀況改善。2 月 7 日因肝臟及腎臟功能已逐漸回復，X光片正常，因病情改善，辦理出院改門診追蹤。檢驗數據如表一，住院期間用藥如表二。

討論

會造成 allopurinol 過敏症狀的危險因子包括女性、年齡、腎功能不全、有無使用利尿劑、最近是否有使用 allopurinol、某些種族方面是否帶有HLA-B*5801基因型。1-5至於allopurinol的劑量與allopurinol過敏症狀的相關性目前未有一致的定論。1,6在腎功能不全的病人使用allopurinol須調降劑量，依據先前使用較大劑量 allopurinol (每日大於等於 300毫克 )的病人而進展成allopurinol過敏症狀的一篇觀察性研究認為：活性代謝物oxypurinol會明顯地在腎功能不全的病人體內減少排除，因而建議allopurinol劑量須根據肌酸酐清除率來決定，目前並沒有確定的證據說明根據肌酸酐清除率來調整allopurinol劑量的方式，會降低allopurinol過敏症狀的發生機率。7

病人因 DRESS 而造成的急性肝炎，及早停用可疑藥品是目前治療的主流，至於類固醇使用對於此藥物型肝炎未證明其效益，是否使用專家也未有共識。生化檢驗值須持續追蹤。若腎臟已受影響(肌酸酐大於基礎濃度的150%同時併存蛋白尿或血尿)使用中到高劑量的全身性類固醇(例如0.5到2mg/kg/每日的 prednisolone 或與其相等劑量的類固醇)，直到臨床改善及相關檢驗數值趨近正常，隨後逐漸調低劑量約需8至12週的時間，若快速調低劑量會增加復發的風險。使用全

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一百零四年二十二卷一期 Vol.22 No.1 2015

身性類固醇在 DRESS 的評估從未在隨機試驗中出現，但在專家見解確是普遍的共識，尤其有侵犯到腎臟、肺臟。至於最佳的劑量與使用期間尚未有定論。大多數病人在停用疑似藥品後數週到數月後會完全復原，但 DRESS 後遺症的盛行率目前未知。8

本 院 曾 在 100 年 8 月 公 告 針 對 帶 有 HLA-B*5801 基因的病人，同時開立 allopurinol予以電腦醫囑提示。此案例因開立 allopurinol 及開立檢驗 HLA-B*5801 基因分屬於不同院區，因此開立 allopurinol 院區未有其他 HLA-B*5801 基因陽性電腦醫囑提示顯現，為確保病人相關跨

院區用藥安全，已請資管部同仁協助建立跨院區此電腦醫囑提示，確保病人用藥安全。

結論

Allopurinol 相關的 DRESS 雖罕見但其潛在致命及後遺症不容小覷，且 DRESS 潛伏期較長，開立 allopurinol 時除注意可能造成 DRESS 相關危險因子外，針對首次使用allopurinol預開立連續處方時宜審慎評估並衛教病人及家屬若有相關DRESS症狀宜儘速回診，HLA-B*5801基因檢測亦可考量入臨床決策，建構以病人為中心更安全的用藥機制。

表一 檢驗數據

項目 參考值 單位 8/28 11/12 11/15 11/19 11/22 1/29 2/1 2/4

Sugar 70-100 mg/dL 125 (H)

Glucose(AC) 70-105 mg/dL 111(H)

Hb-A1c 4.6~5.6,5.7~6.4:May Pre-DM

% 6.3

Calcium 7.9-9.9 mg/dL 9.5

BUN (B) 6-21 mg/dL 130 (H) 121 (H) 107 (H)

Creatinine(B) F0.44~1.03 mg/dL 2.27 (H) 3.60 (H) 2.82 (H) 2.54 (H) 2.24 (H) 5.97 (H) 4.14 (H) 4.05 (H)

Total Bilirubin 0-1.3 mg/dL 0.3 0.1

AST/GOT 0-34 U/L 24 304 (H) 118 (H)

ALT/GPT 0-36 U/L 16 274 (H) 237 (H) 193 (H)

ALK-P 28~94 U/L 44 119 116

Na 134-148 mEq/L 143.3 143.0

K 3.6-5 mEq/L 3.65 5.39 (H) 4.76

CK 15-130 U/L 40

IgE <90 IU/mL 2.30

γ-GT 0-26 U/L 65 (H)

Uric Acid (B) < 8 mg/dL 11.0 (H) 12.5 (H) 9.4 (H) 7.6 9.0 (H)

Albumin 3.5-5.5 g/d 4.0 2.8

HDL-C F:≧50 mg/dL 41

Triglyceride <150 mg/dL 195 (H)

LDL-C(direct) <100(Desirable) mg/dL 88.1

Fe F40-150 ug/dL 60

TIBC 250-400 ug/dL 279

WBC F3.5-11 1000/uL 6.3 11.5 (H) 10.4 8.1 5.7 12.3 (H) 10.3 11.3 (H)

RBC F4.0-5.2 million/uL 3.13 2.93 2.60 2.95 3.42 3.40 2.69

Hemoglobin F12-16 g/dL 9.4 8.6 7.7 8.7 10.2 10.3 8.3 8.3

Hematocrit F36-46 % 28.7 26.0 23.3 27.2 31.6 30.6 24.8 25.2

MCV 80-100 fL 91.7 88.7 89.6 92.2 92.4 90.0 92.2

MCH 26-34 pg/Cell 30.0 29.4 29.6 29.5 29.8 30.3 30.9

MCHC 31-37 g/dL 32.8 33.1 33.0 32 32.3 33.7 33.5

RDW 11.5-14.5 % 14.5 14.8 (H) 15.1 (H) 15.1 (H) 15.0 (H) 16.4 (H) 17.3 (H)

Platelets 150-400 1000/uL 257 412 (H) 405 (H) 360 315 284 233 228

Nucleated RBC 0 /100 WBC 0.2 (H)

Segment 42-74 % 90.0 (H) 80.2 (H) 80.3 (H) 66.5 46.5 68.9 56.0

Lymphocyte 20-56 % 5.0 15.6 14.8 23.9 8.5 18.5 14.0

Monocyte 0-12 % 5.0 3.6 3.4 6.1 3.0 3.7 9.0

Eosinophil 0-5 % 0.0 0.4 1.0 2.6 40.0 (H) 8.7 (H) 20.0 (H)

Basophil 0-1 % 0.0 0.2 0.5 0.9 0.5 0.2 1.0

Abs Eosin Count 50-350 /uL 4880 (H)

C3 73 - 134 mg/dL 104.00

C4 18.2-45.5 mg/dL 18.80

ANA ≦ 1:80

1:80 (HOMOGENEOUS)

MYCO-IgG Pos>320 U/mL Negative 34.6

HSV-1 IgG >1.1 Pos INDEX Positive >58.4

HSV-2 IgG >1.1 Pos INDEX Negative < 0.5

HSV-IgM > 1.1 Pos Negative < 0.5

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表二 用藥記錄

藥名 用法

2012 2013

11/13 11/14 11/15 11/16 11/17 11/19 11/20 11/23 11/24 (出院)

11/28 *30天 (連 3)

11/30 *7天

12/7 *7天

12/14 *7天

12/28 *14天

1/11 *28天 (連 2)

1/29 ER

1/31 2/1 2/2

Oxacillin 500mg/vial 4PC Q6H ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

Acetaminophen 500mg/tab 1PC Q6H ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ DC ˇ

(1# BID)

ˇ (1#

BID)

ˇ (1#

BID) ˇ

Magnesium oxide 250mg/tab 1PC TID ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

Sennoside A+B calcium

12mg/tab 2PC HS ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

Ambroxol HCl 30mg/tab 1PC TID ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ DC

Multivitamines tab 1PC BID ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

Diphenidol 25mg/tab 1PC QID ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

Piracetam 1200mg/f.c tab 1PC BID ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

Cobamamide 250mcg/tab 1PC BID ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

Folic acid 5mg/tab 0.5PC QD ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

Vitamin B6 50mg/tab 1PC QD ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ(0.5# QD)

Rosuvastatin 10mg/tab 0.5PC QOD ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

FUROSEMIDE 40MG/TAB 1PC BID ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

(1# QD)

ˇ (1# QD)

ˇ (1# QD)

Lercanidipine 10mg/tab 2PC QD ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

(1# QD)

ˇ (1# QD)

ˇ (1# QD)

Aspirin 100mg/cap 1PC QD ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

Allopurinol 100mg/tab 1PC QD ˇ ˇ ˇ DC ˇ

FUROSEMIDE

20mg/2ml/amp 1PC QD ˇ ˇ

ˇ(1# STAT)

Clonazepam 0.5mg/tab 1PC QN ˇ ˇ ˇ ˇ

Ultracet tab 1PC BID ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ

(1# QID)

Dicloxacillin sodium

250mg/cap 2PC Q6H ˇ ˇ ˇ ˇ

Alprazolam 0.5mg/tab 1PC HS ˇ

Kosonin syrup 10ML QID ˇ ˇ ˇ

Cotrimoxazole tab 1PC BID ˇ ˇ

Dexchlorpheniramin

2mg/tab 1PC QID ˇ

Methylprednisolone

40mg/vial 0.5PC Q8H ˇ

Clobetasol propionate

foaming soln

0.05%,2.5mL/bot

QS BID ˇ

Mometasone furoate cream

0.1% 5gm/tube 1QS BID ˇ

Fexofenadine 180mg/tab 1PC QD ˇ ˇ ˇ

Prednisolone 5mg/tab 2PC BID ˇ ˇ

Ceftriaxone

1GM/vial(Sandoz) 1PC Q12H ˇ ˇ

Cimetidine 200mg/tab 1PC TID ˇ

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