外科的侵襲による血中fibrinogen量の変動, 並に血清 title...
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Title
外科的侵襲による血中Fibrinogen量の変動, 並に血清Fibrinolytic Activity, Fibrinogenolytic Activityの変動 : 及び人精製plasminのFibrinolytic ActivityとFibrinogenolyticActivityの差異についての臨床的研究
Author(s) 近藤, 孝
Citation 日本外科宝函 (1961), 30(2): 373-385
Issue Date 1961-03-01
URL http://hdl.handle.net/2433/207214
Right
Type Departmental Bulletin Paper
Textversion publisher
Kyoto University
外科的侵襲による血中 Fibrinogen量の変動，並に血清
Fibrinolytic Activity, Fibrinogenolytic Activityの変
動：及び人精製 plasminの FibrinolyticActivityと
Fibrinogenolytic Activityの差異についての臨床的研究
東邦大学医学部第2外科教室（指導・粟津三郎教授）
j丘 藤 孝
〔原稿受付昭和35年12月1日受付〕
CLINICAL STUDIES ON THE INFLUENCES OF TH.E SURGI-CAL PROCEDURE UPON THE PLASMA FIBRINOGEN, FIBRI-NOLJTIC ACTIVITY AND FIBRINOGENOLYTIC ACTIVITY, AND ON THE DIFFERENCES BETWEEN FIBRI.NOL YTIC ACTIVITY AND FIBRINOGENOLYTIC ACTIVITY OF HUMAN PURIFIED PLASMIN
TAKASHI KONDO
Dept. of 2nd. Surgery., School of Medicin, Toho University (Director~ Prof. SABURO AwAzL: 1
373
Bleecj.ing tendency, i. e. endless bleεding, has been reportεd occationally after
extracorporeal circulation. The increasing tendenc~· of plasmin activit：－’ seemes to
be concerned with a cause of this phenomenon. On the other hand, the decrease
or instability 。fbood clotting fact01;s seem加 beoccured.
Autj1er has studied upon the changes of fibrinogen, fibrinolytic activity and
fibrinog明olyticactivit~· pre-and post operatively and both activity of human puri-
fied pla~min by auther’s new methqd.
1) Fibrinolytic activit~· was examined H’ measuring of clotted fibrin 24 hours
after adding thrombin into the sample. Fi~rinogenolytic activit>・ was studied by meas-
uring clotted fibrin one hour after adding thrombin into 24 hours incubated sample.
2) Fibrinogen has tendency t9 decrease after surgical procedure. 3) Both of fibrinol~廿c and fibrinogenolytic activity in sermn have tendency
to incr~se after operation.
4) Fibrinolytic and fibrinogenolytic activit＞’ in euglobulin have shown increa-
sing t印 dencyafter surgery but later se2mes to be stronger, _than former.
5) In human pur泊 eelplasmin, fibrinolytic activity is strong~r than fibrinoge-
nolytic activity.
6) Fibrinogenolysi日 isoccured in human blood after surgical operation. Futher
374- 日本外科宝函第30巻第2号
studies, however, should be done on the theory that this fibrinogenolysis will be
caused by plasmin just like fibrinol¥si日．
第 I章緒 言
第 1章実験方法
a 1 Fibrinolytic Activityの測定法
呂
b ! Fibrinog-enolytic Acli¥・ityの測定法
c) Kjeldahl法
di 乾燥重量法
eJ 血F中 Fibrinog-enの定量法
f) 血清中 Plasmininhibitor除去法
g) 牛 Fibrinogen液の製作法
第3章実験成績
I)＇血中 Fibrinogen量
2) 血清中の FibrinolyticActivity
第 1章緒
－ Eヨ
最近，麻酔学の急速なる発展とF 全身管理の知識の
発展はp 今迄不可能と認められていた外科的疾患並
に， l吋Fトf内功｛岱にIi；ても手術を可能となさしめた．叉
それにr：；エいy 各種の人工臓器の研究の必要性に迫ら
* L，その改良p 使用方法p 新しい各種人工臓器の発達
も急速に進歩している．現在人工心肺装置p 人工腎臓
が比較的多く使用さ れているが3 それに伴L、P 大量の
保存
が3 その際に所謂P Endless bleeding と云はれる様
な出血傾向の発現が認められp その処置には多くの臨
床家U：非常な閃却を感じている．これにほ使用される
大量の抗凝固剤’の影響もあるがp H('!Klri111こ対する拾
抗性物質としては， Protam inが発見されているが，
それによって も処置されない出血傾向a，活性化され
たFibrinolysisによるものと認められP その現象の発
現L hypo自brinogenemiaとの関係がなかなか密接
であることがのべられている1)2河川. Fibrinoly~is が
起ること はp 1887勾Greenが発見し， Dasl1い），〉；，大
出J（［を起させた犬につき実験をiit.・, Greenののへた
現象を確認してP Fibrinolysisの存在するこ とをのべ
てP その名称を使用することとなった．叉：IIυtawity
it，交遜事故で突然死亡した場合p 心臓内の血液はp
流動性であることを発見しp その場合の血液は Fibr-
inogenを殆ど有しないしP 又正常人の Fibrino問 n&
次
3) 血清 Euglobulinによる FibrinolyticAc-
tivitv
4) 血清中 FibrinogoenlyticActivity
5) 血清 Euglobulinによる Fibrinogenolytic
Adi、itγ6) 胃癌患者の FibrinolyticActivity
7) 胃癌患者の日brinogenolyticActi¥・ity
8) 人精製 Plasminの FibrinolyticActi¥・ity
及び FibrinogenolyticActivity
第4章考 笑
第 5章紡 語
び Fibrinを溶解することを発見した6>_ Tilletと
Garnerば， beta hemolytic streptococciの培養液
が Fibrinを溶解することを知り，その原因となる物
質を Fibrinolysinと名づけたが，現在は所謂Fibri・
nolysinは他の2菱自も溶解し，まぎらはしいのでp多
くは Plasminと名づけられている7）別9l_ 又， :llae・
far laneとBiggs8＞はp 手術患者について，術前，術
後の Fibrinolysisの変化をしらべた結果p 手術後に
一過性に強い Fibrinolysisを示すことをのベ，手術
のみならず， 術前の恐怖感p 前麻酔p 麻酔の影響も
Fibrinolyisに関係し， Alarmreactionのl部分とし
てP 血中の Proteolyticsystemの活性化が起るとの
べた Tagnon2＞は，犬に出血性 Shockをあたへて』
Fibrinolysisの起ることをのべている.Coon1"1等；；，
胃癌患者に Fibrinolysisを認め，大量輸血，特に心
停1l:J〕阪には，止血甚だlll"(-!Eなる出血状態とな；），
Prothrombinの活性度はp 低下し， Fibrinogenの減
少を伴うのて， Fibrinogenの静注を推奨している．
叉 Fantieと Simonは篭気刺戟による全身痩筆によ
づても Fibrinolysisぷ起るとのべている. Bidwell111
は論文中 Plas minは Fibrinのみでなく， Fibrino-
genにも作用しp ともに溶解さすが， Fibrinにより強
く作用するとのベたぷ，同様のことは＇.＼ Ilillertz121::
よっても認められている．豊田p 塩川13）は過激なる肉
体労働も Fibrinolysis を起すと云っている． ~lac
far lanes＞はi精神の不－＆＿：が， Fi brinol ysisの原因t
外科的侵襲による血中 Fibrinogen量の変動 375
なることをのべたがp これの原因はp Adrenalinの分
泌によるものであろうと考へられており p Adrenalin
は invitro’C, Plasmaに混ずる場合にはp Fibrino-
lysisを起さないがp 生体に注射された時は，正常に
於てもp 或は叉p Adison氏病の患者に於ても同様に
Fibrinolysisを起す事が認められている14l_ Fibrino-
Jysisの起ることは多くの学者により認められている
がp その原因は色々考へられる＿ IW，精神的緊張，物
理的刺俄，化学的刺戟，体液に影響ある様な処置，薬
物の影響，或はー－；・；1；：こは生理的現象と考へられる様な
時にすら Fibrinolysisl士認められP 恐らくは所謂p
生体の Alar川 reactionの結果p 生体中のProtenase
が活性化されるP 即. Plasminが活性化されるものと
思はれる. Astrup等は15ll6ll7lPlasmin系v:情成につ
いて， i欠の如き模型図を記載している．
Inhibitor : Fibrin
I i Fibrinoger l
Plasminog、erト→ Pia：創11in→！Prcthror】↑Activation Haemcglobi
Spc伽 n巴us i Gelatin Chloroform I Casein
Trypsin ¥ Insulin
Tissue activator
Activat::ir in Urine
Activator in Blood, Milk etc.
: Spontanεus ~
Lyscト JStreptok inase －一歩 ！Kinase 1. “ A .. Kinase in Blood Proativator in
I Tissuekinase Blood. :¥!ilk '.'tl'
Antily~okinase
l 1
この中 Plasminogenは血衆中に常に存在し，直接
これは FibrinolyticActivityを示さないが，前述し
た如く p Proacti＼’a torが， Lysokinaseにより Acti-
vateされて Activatorとなり，叉 Tissueactivator
が血中に流出し， Plasminoger】が Plasminに活性
化されて Fibrinolysisを示す様になると考えられて
いる．然し， TissueLysokinaseは恐らし細胞中の
l¥Iicruscm に含有されていると考えられている (\•
tolyrnkinaseが流出したものであり p この Cytolyso-
kinase.は，肺，子宮p 前立腺， リンパ組織に多く合
1有されている．前述した如し所謂， 'U本に Alarm
reaction;O：起るならば，その結果として，副腎よ りの
Adrenal~n ご生成，＃．出，及びその他の自律神経系p
，内分i必系の変，· ，•；：こ よ り ， Tissue Lysokinaseが血中
に排出されP Proactivatorが Activatorに変化し，
それが Plasminogenを活性化して Plasminに変化3
せる GeneralProcessと称すべきものと，手術侵豊島
により破壊された細胞及び組織よりの Cytolysokina-
se, Tissu巴 Lysokinase により Proactivator が
activatorに変化しp Plasminog~n を Plasminに変
化さすLocalProcess及び， Spontaneouslyに Plas-
minog・enが Plasmin bこ変化する過程が加ってp Fi-
brinolysisという現象を示すものと考えられる15)16)17).
Fibrinolytic Activityの測定法はp 色々考えられ
ている．即．稀；釈法として， Ma~farlane の法， 並にそσ：変法18）＇と Ungerの法p 一定量の Fibrin塊を溶
解するに要する時間で測定する方法としてP Loomis
及び Lewisの方法6）＇‘ En且，lcbu_linlysisTimeによる
方法19)20
用する方法6），等あつた治；P Astrupはp牛Fibrinogen
を使用L, Fibrin Plateを作り， それに検体をのせ
てP 溶解一面積を測定してP Fibrinolytic Activityを
測定する Fibrinplate methca21i22i23iを考案したが，
なかなか要を得た もの と考へた．然し実際、には溶解面
積の測定に甚だ困難を感ずるしp 又時に溶解面積がp
非常に不整形をしめすことがしばしば認められた．
Fibrinolysisの活性度が高い時には，血中Fibrinogen
が減少していることが認められているが， これは，
Fibrinogenの生成が阻害された為か，或はFibrincg-
enが消費された為か，或は，生体中に必て何等かσ：現象により溶解された ものか，或はこれ等の ものが一緒
に関係するも σ7 か考へられる：）~ ， PlasminボFibrii:c-
genを溶解するという司z実，l'!D,Fibrinogenolysisと
いう現象を考へて， FibrinogenolyticA仁川 it~· 江測
定の必要性に迫られ， FibrinolysisとFibringornol-
ysisの測定法を考案して，術前，術後IT, Fibrinol-
ytic Acti ity, Fibrinogenolytic ActiYity， 及 び
人精製 Plasminの FibrinolyticActivity と Fi・
brinogenolytic Activityを検討したのでp ここに報
告する．
Plasminの性質6l2•1 2!i )
血清中に含有さ れ る j什、治f~WIJ Globulinで，生食
水に溶解しp 透析不可能なる李白性白蛋白分解酵母と
でF Euglobulinに属しP Minimum solbilityはpH.5.5
附近である．至適pH.は7.4で， 55°C20分の力「温で完全
に破壊される．等電点， 7.1で， 分子量p 107,000位と
されている． 基質と しては；；とのものがあげられてい
る．
376 日本外科宝函第30巻第2号
1) Fibrinogen 7) ~－Lactoglobulin
2) Fibrin 8) Ac-Globulin
3) Prothrombin 9) Azocoll
4) Haemo耳lobin 10) LEe
5) Gelatin 11) TaMe
6) Casein 12) BaMe
第 2章実験方法
Plasmin Activityの測定法は各種記載されている
がp 私はp Macfarlaneの変法18>,Loomisの方法y
L刊’isの方法， Viscosimetoryによる方法6>,heated
plat巴， methoa21i22＞等を試みたが， Macfarlaneの変法
it，被検Plasma中の Fibrinogenを使用しp 且孫釈
により Plasminも稀釈されるので一考を要するもの
と思う. Loomis I~ ぴLewi3 の方法はp 精製 Plasmin
の様に高単位のものでは充分に使用し1:lたぷp 実際に
被検血清では記載されている様に行かず長時間を要し
た.Viscosimetory の方；J;:；，高木17）等が用いたのp
:,r,u：こ（‘asPinをf走用していら. heated plate method
は牛 Fibinogenを使用しp Fibrin Plateを作り，加
温して，含有されるPlasmin系のEnzymeをinactive
にして使用する為lこp理想的であると思はれる.1;,;rrn定
にあたり，その溶解面積を求むるのに甚だ困難を感じ
た.heated plate methodに暗示を得てp Fibrinが
Plasm inに溶解されてp 溶解性の蛋白様物質，或はp
Polypeptide に ~j ilffされ，これ等の物質は，鴻紙にて
鴻過可能で， Fibrinは滞f:!¥I.：こ残存するのさ， l定量
の Fibrinogenをとり p それに険休を混じ， Throm-
binをfJIJへてFibrinを析出せしめ， 1定時開放置後に，
残存せる Fibrinを定量すれU, PlasminのAdivily
を定量し得るものと ijへた．上記の如き方法である
とp Fibrinogenolysisの測定は不可能である．然し
私の写楽せる方法であると p Fibrinogenと検体の混
合物を 1定時開放置後p Thrombinを加へて Fibrin
を析出せしめてそれを定量することにより p Fibrino・
genolysisの定量も行はれると：＞て，次に述べる方
法を実験方法として採用した．この際にp 在、がれ弘：！仕
る牛 Fibrinogen体ぉ 37℃． 24時間放置するとp
自然に， Fibrinを析出してくる事がしばしばあった
ので， Heparinを少量添加した. Heparinによってそ
の様なl：単害はとりのぞかれた． 叉 Fibrinogenより
Fibrinを折出さす九二（‘aionを使用しなかったのは，
（‘a ionは Plasminに拾抗的に働くとされている11）為
で，私はp 持田製の Thrombinを用いた. Heparin
添加J,Thrombin添加はp Fibrin定量の際にp Kiel-
dahl j去を用いる時には， 窒素含有物として注意せね
ばならぬことは云うまでもない．そこで実際問題とし
て簡便であるしp 窒素含有物を添加する為にpFibrin
の定量には， 乾燥重量法3)26）を用いる方がよりよい方
法と考へている．
a 1 Fibrinolytic Activityの測定法6)21）初
あらかじめピーカーに生食水と， pH: 7.4に調整せ
る燐酸緩衝液を9:1の割に混合せる溶液にトルオール
少量加えp 溶液を精tたせる試験管に 20ccあて分注す
る．被検液， O.ZccとHeparin液 (1000/cc単位） 1滴
！不JO.Diecり 牛 Fibrinogen液 1定量（ 5～7略）を添
加L，よく混和後にp Thrombin液（100/cc単位）を
0.4cc添加しP よく混和後に37c. 24時間放置後p 残存
せる Fibrinを澱紙にて滅過し， 20～30ccの生食水に
て洗機しp 鴻紙上に残存せる Fibrin塊を別の乾燥I
紙にて母液を充分に吸収せしめてP Kjeldahl法p或
l土，重量法により定量して術前値と術後値を比較しp
百分率で示して Fibrinolytic.Acti、ilyとして示す
か，或は使用せる基質に対ーする溶解量を百分率で示L
Tご．
b ・, Fibrinogenolytic Activityの測定法6)21)23)
前述した FibrinolyticActh・ity測定と同様に行う
が，前者にて lj；・：主将1tfド， Fibrino邑・enを混和すると直
ちに Thrombinを加えて， Fibrinを析出せしめたが1
Fibrinogenolytic Adivit~· の汲1定にあたっては，検体と Fibrinogen液を混和後＇ 37°C. 24時間放置後にp
Thrombinを前者同隊に混和し，再び37c1時開放置
後に析出せる Fibrinを前者同様に定量する. R~ちFibrinを析出させて24時間37°（に放置するかp Fibri・
no genのままで検体を作用させP その後にThrombin
を加えて， 1時間筏に充分残存 FibrinogenをFibrin
に変化させて，定量するかの差のみである．
c 1 Kjeldahl i去~7)
先述した様にして得られた Fibrin塊をp Kjeldahl
の小酸化コルベンに浪硫酸p 酸化促進剤とともに入
れ，それに少量の窒素を含有しない蒸溜水を加えてy
Preg 1-Parnasの湿性酸化装置で充分に酸化せしめy
それを Parnasの微量用蒸溜装置を用いてP 蒸溜しp
Tashiroの試薬を試示薬として micro-Buretteで定量
して室町ぷ：a：を算出しp そ,jLIこ6.'.C5を乗じ Fibrin.量t
する．
d・ 車E燥重量法3）お）
外科的侵襲による血中 Fibrinogen量の変動
前述した様にして得られた Fibrin塊を，予め秤量
せるカパーグラスにのせ， 95c～100℃に，，：;i;Jfii'.iせる乾
燥祷にて， 24時間乾燥させP そのft_, デシケーター
中にて冷える迄放置しp トーションバラ ンスにて正確
に定量する．カパーグラスの重量を引けば求むる Fi-
brin量である．
el 血綬中 Fibrin の定量27） ~8)
抗凝固剤として蕗酸カリ塩を，血液 Iccにつき2皿g
の割に添加する様にして血液5ccを採血し，溶血を起
こさせぬ様に遠沈して血祭を分臨する. i欠には生食水
20ccを試験管にとり，それに新知血祭I.Occ加へP これ
に， 2.5g/dlの CaCl2液l.Occ追加し，よく混和して少
量のトルオールを加へ＇ 37 c, 1時間放置する．その
後に乾燥鴻紙で泌過しp 約 20～30ccの生食水で洗糠
しp 鴻紙上に浅存せる Fibrinを他の乾燥減紙で母液
を充分に吸収させて， Kjeldahl2去で Fibrinを定量し
た．
f) 血清中Plasmininhibitor除去法6)19)
血清I.Occ を蒸溜水で20倍に稀釈し，こ ~ l』こF 0.5 %
酪酸を滴下p 硝子電極pHメーターにより正確にpH.5.2
とする．すると白濁を生ずる．これを3000r. p. m. JO
分間遠沈し，沈査を生食水 l.Occを加へ溶解す，上清
中は主としてF Albuminを含有しPその中にInhibitor
が含まれる．沈澱物はGlobulinでP この中にPlasmin
が含有されている．
g> 牛 Fibrinogen~穫の作製29)
抗凝固剤として 2.s＂＇＂＇の 蔭酸カリ液を牛血液に 1/10
の割に加へて採血した牛血液を， 3000r.p.m.で20分
遠沈し，血祭を分離しp その血祭をp Seegersの方法
により，エーテルp ドライアイスで急激に凍結凝固せ
しめP 冷蔵庫に保存しp 徐々に融解させp 氷塊の存在
せる内に2000r.p.m. 20分遠沈しp 上清を捨てる．食
塩，氷塊による寒剤で冷却しp 氷片を認める生食水
を，前述の沈澱物に約3f{f量加へP ガラス俸で溶解さ
せ，冷却しつ》 3000r.p.m. 1分間遠沈しp 沈澱物を
上記と問機に洗糠すること 5回，最後に遠沈して得た
沈澱物は， ti~ Fibrinogenであ之、．これを小試験管に
分注し，冷却し，凍結保存する．使用時はI :JO Cに｝JIJ
温せる生食水に溶解しP 3000r.p.m. 1分間遠沈しp 沈
澱物を除去して使用する．
第 3章実験成績
lJ 術前術後の人血中 Fibrinogen量
術前，術後の恵、者血液を前述の如く加確酸カリ血と
377
して採血し，血殺を分離して， Kjeldahl法によ り定
量した．
術前値は最高 921.6田g/dl.；段低p 242.lmg/dlで平均
表 1 血中 Fibrinogen:ill:
｜術前｜
624.8mg/dl
2
3
577.9
285.1
476.4
702.9
562.3
273.4
921.6
437.4
242.l
367.l
398.3
378.8
437.4
534.9
4－FUFO勺
daununu’且つ’uq
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A宮
戸
b
1
1
1
1
1
1
前
図 1
50
株1
后
20
10
100
90
80
70
6
50
40
30 100
術後
492.0mg/dl
367.l
253.8
*492.0
476.4
523.3
70.3
367.l
304.6
*335.8
*484.2
’515.5 312.4
339.7
ホ609.2
。。。
。
。
． ．
－
． ' ．
減（
． ．
。
40
30
20
2
続1
后
図
10
めらt.る．
3J 術前術後の Inhibitor除去せる検体による
Fibrinolytic Activityの測定
前述せる被検J（［［清中の PlasminInhibitor除去法に
より得た検体乱実験方法aとcの方法を用いて測定
した．その結果は表3に示す如くであってp l定量の
牛 Fibrinogen液に検体を加へ，残存せる Fibrin量
で示した. 14例中 4例は，術後値が術前値に比べ増加
。白
zes骨
骨
． 。
、，
100
90
80
70
50'
co
501.4略／diとなった．術後値は， 最高609.2mg/dl.最低
70.3田g/dlで，平均382.9ιng/cllとなり p 15例中P 5例
iと，術後かえって増加したものもあったがp IO例は減
少している．これより手術の為に各種 Stressfこより
血中 Fibrinog;enは減少の傾向がみられに， 実測値を
表示すれば表 lの如くであって，これを｜対；J；寸れIi,
図 1の如くとなる．術前値を民準としてP 術後値を百
分率で示すと 3 図 Iの点図表の如くなら．このことは
各研究者の結果と同様の傾向を認めた．
術前術後に於ける血清中の Fibrinolytic
Activityの測定
前述した実験方法の a及びcにより測定した． 表2
はその結果を表示したもので， 1定量の牛bFibrino-
gen lこ州実1:"1:.:111を加へp 試験管中に残存せる Fibrn量
の，術前p 術後f直を比較したもので， 19例中p 術後か
へって日brinolyticAet l\ · it~· の減少したものが 5 例
あったが， ！4j91Jは FibrinolyticActiYit、はJ自大して
いる．即ち l定量の牛 Fibi・i'nogenを基質と して残存
Fibrin量は， 術前に比べて減少していることを示し
ている．図2は，線グラフに示した ものと，術後残存
せる Fibrin量をp 術前値のそれと比較しp 百分率を
点グラフで示したものでjうる．これ等をみると， ＂':hi青
中の FibrinolyticAcli、ityは増大しているものと認
第2号第30巻
In宮
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3
心
J
8
5
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－
一tA
にU
A宮
内
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清一術－
血
一
一伽丁「
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－
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－
－
ー
術
一
前山
一
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
術
一泊
一1
2
3
4
5
6
7
8
9
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
引一
一
379 外科的侵襲による血中 Fibrinogen量の変動
術前術後の FibrinogenolyticActivity 表43 図
後
*3.59
ホ2.68
*2.88
3.00
2.64
2.52
*0.25
1.28
0.58
3.69
3.69
3.28
3.03
2.13
1.07
*2.34
術斗
目Jj術
2.97
2.18
2.69
3.09
2.69
2.73
0.18
2.33
1.89
3.85
4.43
4.43
3.11
2.34
1.07
1.92
一1
2
3
4
5
6
7
8
9
0
1
2
3
4
5
6
KH
一
0000
． ．．．．．
10
30
100
90
20
10
80
70
ω
術
ii
・＂＇・i’
可i
2
待1
た検体をp実験方法bとcによ り定量した．表5は， l
定量のFibrinogen液に検体を加え，残存せる Fibri-
no gen量の術前術後値を示したものであって， 15例
中， 4例は不変でI 11例は術後FibrinogenolyticAc-
ti,・ityの増大を示している． ょの検休で；；：， f.j:f（えに
。
60
40
‘－
。
． ．
． ．
40
50
20
10
90
80
70
100
30
4
街
后
図
。
円5
街
4A刑
5
しp Fibrinolytic Activityが減少した.2例は変動
を認めず＇ 8例は術後 FibrinolyticActivityが増大
した事を示している． 図 31土，線グラフ及び，術前の
検体により残存 Fibrin量を基準として術後の検体に
よる残存 Fibrin量を，百分率で示したものが点グラ
フでありp 100以下は，術後FibrinolyticActivityの
増大を示している．これ等によると，やはり術後 Fi-
brinolytic Activityが増大していると恩はれる．
4J 術前術後に於ける血清中の Fibrinogenolytic
Activityの測定
先述せる実験方法の bとclこより測定した．表4は
1定量の牛 Fibrinogen液に被検血清を加へて残存せ
るFibrinogen量の実測値を表示したものでP 16例
中，術後かえって FibrinogenolyticActivityが減少
したものが 5例，変動のなかったもの 1例，術後増大
したものが10例であった．図41主p これを線グラフ，
並に，術前血清により残存せる Fibrinogen量を基準
として，術後血清によ り残存せるFibrinogen量を百
分率で示した点グラフである.lln. 100以下は Fibrト
nogenolytic Activityの増大を示す． これ等をみる
とP 術後は血清中の FibrinogenolyticAdi、ilyは構
大するものと恩ばれる．
51 術前術後の血清中PlasminIn hi bi tor除去せる
せる検体による Fibrinogenoly tic Activityの
。
；則足
先述せる血清中 PlasminInhibitor降、よ法により得
;:stiO 白木外科宝函第30巻第2号
表5 ネl'i前術後の Inhibitor除去血清の
:¥o.
2
3
~
5
6
7
8
9
ム。11
12
13
14
15
F ho4I
b料
品 3H’l
2
。
Fi birr.ogenolytic Activity
術 目日 術一一一 一一
1.05 2.78
3.24 2.78
3.06 3.06
3.18 3.15
3.09 3.00
3.09 3.09
1.73 1.46
2.24 2.16
2.24 1.19
3.53 3.53
3.85 3.77
3.94 3.53
1.92 1.17
0.85 0.53
0.64 0.64
図 5
30
街 20
后 10
10
． ． ． 80
10, ． 自
＠
も日
M
後
Fibrinogenolytic Acti、itrC';i吠少したものは沼めな
かった．図引おそれを線グラフP 並に術前検休によ
る残存 Fibrinogen量を J,L準としてP ｛中［｛主1""11へによる
残存 Fibrinogenill：を百分率で示した点ゲラフであっ
てF 100以下it p 術後 FibrinogenolyticA山、ityの
増大を示すものである． これ等を見ると p 術後l士，
Inhibitorを除去せる検体に於ては明らかに Fibrinか
genolytic Activityは増強しているものと思はれる．
61 胃癌患者の術前，術後のFibrinolytic Activity
の測定
検作は Inhibitor除去せる検体て，測定は実験方法
表6 胃癌患者の術前術後の Fibrinolytic
＼。
2
3
4
5
6
7
8
Adi¥・ityの変動
1 術 前
3~.9°o
32.9
6.2
術後
86.7%
6.2
32目7
32.9 ! 60.0
32.9 53.3
C -4.5) I 21.2
13.6 I 27.0
18.2 I 9.1
平均｜ 24.4 37.8
ぷ50
40
30
20
．．．．
図
． ．
6
%． ． ． 50
40
． 30 ．． 20
10 ． ． aとdにより測定した．基質としてf!!.'.用せる牛 Fibl'
inog:en量を基準としてP術前術後のPlasminInhibit-
01'みよ樹木により溶解された千 Fibrinogen量を古分
率で示したものが表6である．この中 1例はy残舟Fi-－
br‘in fd:
あつた．又 l問（士山伐 FibrinolyticActivityが非常
にJ竹大したものもあ J げごうH 術前値は平均 2l.4 °oで荷f交のそlli:, 37.8%であった.Rn. nri査は Fibrirtoly・
tic Al'Li¥・ityは泊強している．これを点グラフで示し
たものが図 6である．目以！占缶では術前においてすで
に24.4%で示される如き FibrinolyticActivityを三
してし、る．
71 胃癌患者の術前p 術後の Fibrinogenolytic
381 外科的侵襲による血中 Fibrinogen量の変動
図8 胃癌患者の体J前術後の Fibrinolytic
Activity及び FibrinogenolyticActivity
の変動（平均）
Fibrinolytic Adi、itv．－．
Fibrinogenolytic Activity
40 0・・・・・・O
P
／
% 50
30
20
Activityの測定
検体怯 PlasminInhibitorを除去せるもので，実
験方法bとdにより測定した．術市I術後の検体により
溶解された Fribrinogen量を，基震として使用せる
牛Fibrinogen量を基準として百分率で示すと表7の
如くとなる．その平均値を求めると，術前値は 26.3匁，
となり，術後値は 40.6%と増大している．これを点グ
ラフで示すと，図 7の如くなる．この場合も術前すで
にFibrinog・enolyticActivityを示し＇26.3%の値を
もっていた．実験6及び7を比較する為にその平均値
を線グラフに示すとP 図8の如くであって，術前p 術
後とも FibrinogenolyticActivityの方がFibrinoly『
tic Activityより強力であり，叉どちらも術後増強さ
れることを示すものである．;
胃癌患者の術前術後の Fibrinogeno・
lytic Activityの変動
10 表 7
2
7
8
平均｜
dにより測定した．
人Plasminは3 持田製薬研究室で製作せるものでg
Loomisの変法により，クロロホルム処理は行はずp
活性化は Varidaseによ り行い，特に Varidase除去
は行つてないが， 混入せる Varidaseの量でp Loo-
后月サ
。後
50.0%
50.0
37.5
43.7
43.5
33.4
33.4
33.0
40.6
術IJU
12.5%
37.5
12.5
37,5
31.3
33.4
19.3
4.7
術
9 図
一 hbrvnoI,Uc.A制、-----Fゐ叫ω句叫ん句
、5
26.3
、‘色、一、、、、、
＼ 、、、、、‘ 、、、、、、、、
、、、、、‘ 、ーー
4
,, ;:)
1
‘ι
・－－
・－．
7 図
． ． ． ． so
40
＼、
5
4 ． 30
20
~002 0.001軍也0.005 且01r.n 0.05 ( l
3
2.
。
10
。l
人精製 Plasminの FibrinolyticActivityと
Fibl"inogenolytic Activityの測定
牛 Fibrniogen液を基質として，実験方法 a.b.と
． ．
－
10
。8
382 日本外科宝函第30巻第2号
表9 人精製 Plasminの FibrinolyticActivityと Fibrino広enolyticActivity
牛 Fibrinogenによ る基質の量
単位値 4.~；－m;- - I :.s；；一一一（一五五一F. L.＿~－~土一 円 l F. ~~ L. _ F・L I F. G. L.
宕叩
80
70
60
50
40
JO
20
10
O.J
0.05
0.02
0.01
0.005
0.002
0.001
全溶 ｜ 全溶 ｜
グ i
3.65 I
2.68 '
//
2.45
0.98
F. L. Fibrinolysis
F. G. L. Fibrinogenolysis
図 10
ー←Fit?rinolytlcActiVi ty
全
•••· Fibrinoienolytic Adi vi静
、、
0.1
、、、、、、、、、、、、‘ ‘ 、‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ 、、‘ ‘ー で、、、、、、、
‘’、、、
－－．‘
05 0.02 0.01 a.ODS 0.00l QOOI 』l1b:
lll!S Iょによる Plasmin単位定量法にかけてP 全然活
性皮を示さないものであアた．表9に示すことく 0.1
単位より0.001単位のf品釈8区分にし測定したところ，
パィア Jしにより多少力価に変動を認めたがp 人精製
Plasmin l.t, Fibrinolytic Acti,・ityの方が，Fibri-
nogenolytic Activityより p より強力であって， そ
の強度はp 比較的Plasminの濃度に比例する様に恩は
れる．これを図示したものが図9であってP これ等の
平均値の変動を図示したものが河10である．
第 4章考 案
溶 全 溶 3.50 2.33
4.38 3.50 3.05 2.23
3.85 2.19 2.27 2.05 t
1.40 。 2.14 1.60
0.61
0.35
0.26
。 1.51 1.20 . 。 1.06 0.88 。
1 J 測定法について
Fibrinolysisの測定法は色々あるが，臨床的には
Macfarlaneの変法が便利であると思う．然しこの場
合被・検血祭を倍数孫釈して，その何倍迄のFibrn朔；
溶解したかを見るについては，使用せる血祭のFibrin
量が不定である こととp M釈によ りPlasminも稀釈
される為に理論的に予承しがたい所がある.Ungerの
方法はp 細かい判定は不可能である.Lewis及びLか
om isの方法は， 実際に検体として血清を使用する持
l.J:，カ価が弱くて，記載通りにはならずp 長時聞を要
した．これは精製 Plasminの様に高単位のものでは
使用し得る．叉P Euglobulin lysis timeによる方法
が多く用いられて来たが，この方法もF 血禁中の Fi
brinogenを使用する点ではp Fibrin量はー定でない
と思う．Viscosimetoryは基質にGelatinを使用し3
叉他に合成基質を使用する方法もある. Astrup等の
heated plate methodはp 基質として Fibrinを使用
しP 又 Fibrin中に含有される Plasmin系を加温に
より不活化して使用するので，甚だ要を得た方法と思
う．然しその判定にあたっては3 溶解面積を測定する
が，面積測定に甚だ困難を感ずることがしばしばあっ
た．又溶解された時の形が甚しく不整形となることも
しばしはある． えp Fibrinolysisは測定可能である
が， Fibrinogenolysisの測定I）は不可能であるそこでp
私の考案せ乙，試験管内に残存せる Fibrinを定量す
る方法； 特に乾燥蓑量法はp Kjeldahli去に比べy実験
方法も簡単にして臨床上応用して便利な方法でありy
Heparin, Thrombin等，合窒素物の添加にあまり事
苧干されずp Kjeldahl法よりもよい方法と考へている．
外科的侵襲による血中 Fibrinogen量の変動 383
然しこの方法にも二三の注意すべき事項を含んでい
る.JW.我々が作製せる Fibrinogenは完全に無菌的
でない．又37C放置でp 凝固して来る為にp Heparin
を使用し， トルオールを使用している点， 父， Fibri-
no gen液は多少とも i'.1己溶解を起す Plasmin様の酵
素を含有しいることである．我々の実験では，基質と
して使用せる Fibrinogen量平均5.9mgで自己溶解せ
るFibrin量としてP 0.33mg. FibrinogenとしてP 0.46
mgで， Fibrinolysisとして0.056%,Fibrinogenolysis
としてO.D78%の程度であった． 自己溶解能は有して
いるが，比較値に於ては甚しい誤差は考えられない様
に思う．又私の考案せる方法はFibrinolysisのみなら
ず， Fibrinogenolysisも測定出来， 実験方法も比較
的簡単で，一般に推奨し得る方法と考えている．又重
量法は， Kjeldahlj去に比べて長時間を要するがp 乾
燥時は放置出来るしP 合窒素物添加の影響はなく簡便
であると思う．
2）手術侵襲による血液中の Fibr泊。lysis及び
Fibrinogenolysis ・について
私はp我々の教室に於て，高木17等はMacfarlaneの
変法により3 手術侵襲，生血輸血p 保存血輸血p 輸液
等に関して，血中 Plasminの活性度の実験を行って
来たが， PlasminActivityの増強は否定出来ない－
Madarlaneが且て手術侵襲によりFibrinolysisの増
強を示的した事実と一致していた．実際問題としては
手術に際して，各組織の破壊p 出血pそれに伴い輸血p
輸液等p 直接に血液組成に影響をあたへる様な現象が
関与するがp そればかりでなく F 患春の不安，精神的
緊張，前麻酔，麻酔，又使用せる薬剤の影響等p 各種
の現象が総合的に作用して Plasminの活性度に或は
助長的に，或は拾抗的に動いて，その総合的結果とし
て，私の得た実験結果となったと考えている.Coon10>
等は，特に心停止の如く生体に対して甚だ重症となる
状態，或は，ショク状態が長時間つづいた時にはp 特
にp Fibrinolysisは強く起るとのべている. Macfar-
lanes＞は，術前何等の Fibrinolysisを示さなかったも
のが，手術の為p 術後Fibrinolysisを起すものが70°0
あったとのべ， Truelove3°＞等も同様なことをのべて，
手術の大小にはあまり関係せずP 術前すでにFibrino・
lysisを示す患者では，術後他のものよりFibrinolysis
は強くおこりやすいと云っている． ぇ， Kaulla4＞は
Fibrinolysisが増強される時は， 尿中に Plasmin
Activatorが排出されp これは血中 Fibrinolysisの
程度と関係が密であると云っている．血中のFibrino-
lysisが増強される時はp 血中のFibrinogen.Prothr-
om binの減少 Eosinopenieの現象が認められている
が，私も先述した如く，術後 Fibrino広enが｛Ji;Q!J；、して
いる事を認めた.Tagnon2lは Fibrinolysisが増大し
た時， Fibrinogenは70%の減少を示したとのべてい
る．最近体外循環装置を使用した時に， Fibrinolysis
が増強されP 止血困難な状態になった時p Fibrinogen
量が非常に減少すると Kau日a4＞はのべたが， Wulf,
Nilsson3Jl等も Fibrinogen，血小板等の減少p Plas-
min Acti,・ityの噌加を認めている．黒田20）等も同様の
事をのべているがp 私の実験も同様の結果を得た．こ
の際には出血p 保存血輸血p 輸液等の影響も考えられ
る．私の考案せる方法により p Fibrinolysisの測定し
た結果はp 術後たしかに増強されていた．然し血清そ
のままのものとp Inhibitorを除去したEuglobulinを
使用したものとの聞に明らかな差異は認められなかっ
た. Bidwell 11n2＞等はp Plasminは Fibrinのみなら
ず Fibrinogenにも同様に作用するものであるし，そ
の活性度は一般に Fibrinに対する方がより強力であ
ると考えられている．そこで私はp 血禁中のp Fibri-
no gen量の減少も FibrinoyIsisの増強に伴うPlasmin
により起るものではないかとの考えをもち，私の考案
ぜる方法により， 血清中の Fribinogenolysis又，
Inhibitor除去 Euglobulinによる F'ibrinogenolysis
を測定した所，前述の如し かなりの Fibrinogeno-
lysisを示すことがわかった．特に Euglobulinによる
Fibrinogenolytic Activity tふ血清そのままを使用
せるものよりp 明らかに強力であって，アルブミン中
にはp Fibrinogenolysisに拾抗する Inhibitorを含
有するものであると考えられる結果となった.Euglo-
bulin による Fibrino lysisとFibrinogenolysisを上b
較してみるとp Fibrinogenolysisの方がより強いとい
う様に思はれたので，私は胃癌底、者についてp Euglo-
bulinによる Fibrinclysisとp Fibrinogenolysis の
比較を行った所p Fibrinolysisは術前すでに24.4.%の
Activityを示しF 術後は37.8°0と駒大していることを
示した. Fibrinogenolysisを測定した所p 術前Z6.3°o
のActiYityを示し，術後は＇ 40.6%と増大していた．
これより生休に於て，胃癌患者ではp すでにFibrino-
lysisもFibrinogenolysisもともにおこっており，し
かも， Fibrinogenolysisの方がより強力であるとい
う結果を得た. PlasminのFibrinolyticActi、ityと
Fibrinogenolytic Act1Yit：－・の差についてp 私は人精
製 Plasminを用いて実験した所では， Plasminの濃
384 日本外科宝函第30巻第2号
度に比例して， FibrinolyticAι・Li、ilyもFibrinoge-
nolytic A山、ilyもその強度を増しP しかもFibrino-
lytic ActiYityの方がより強力であった．術後の患者
に於・c,hypo自brinogenemiaとなる原因としてはp
手術に伴いp 直接血液組成に関係する因子が多く考え
られるがp その一つの原因としてPlasminによると考
えられる所もある．私の得た結果からしてみるとp 単
に Plasminにのみよるものとすればp in吋troの実
験によるp Euglobulinの FibrinolyticAd jy ityと，
Fibrinogenolytic A仁ti,・ityとLt, Fibrinol:ytic Ac:ti-
、ilyの方がより強力であるはづである．然るにその結
果は逆であった．この原因についてp 現在の所明確に
説明を下し得ない 然し Astrup一派が述べている
Plasm in系の模型図による説明ではp 充分でない様に
思う. Fibrinogenolysisの起ることは継しも考えて
おりp その原因は Plasminによるものである と説明
を述べる人もある．私が行った実験に使用した Plas-
minも血液と比較すれば， 比較的単純な生休一主成物で
ある．又 Euglobulinとても，各種の因子が混在する
生体生成物であってp 如何なる因子が存在するか予断
はゆるされない これ等の比較ではあるが， Fibrino-
gcnolysis刊以因が，現在認、められている Plasmin系
によってのみでは説明がなし得られないものと思われ
る. Plasmin ActivityとpH，との関係，血中蛋自分屑
の比較値p Hormonとの関係，又化学製剤として，
Toluidin Blue.εーアミノカプロン駿等， 抗 I’las min
機物質との関係、等考えられる．今後益々使用されると
考える人工臓器の使用にあた りp hypo白brinogene-
mia, Prothrombin.血小板の減少，特に Plasmin系
による出血傾向に対する注.•'!J'.，又それに対する治療面
として， Fibr泊 ogen1伐のf！）：期p Antiplasminを含有
する血清アルブミン P ホルモン， ToruidinBlue及び
Eーアミノカプロン酸等p 薬品の使用について，今後の
研究に待たねばならぬことが多いと思う．
第5章結 語
l l Fibrinolysisの測定法は各種あり， heated
plate methodが多く使用されているがp その溶解而
積を測定するのに甚だ困難を感ずる．私の己表したp
1定iii：のFilri 10gcn討をに杉~（！へを混在させ， Thrombin
を加えて Fibrinを析出させて37c. 24時間欣置後に
残存せる Fibrin量を乾燥重量法により測定してp Fi-
brinolytic Activityを測定する方法が甚だ簡単にし
て臨床上要を得たものと思う．又， heatedplate me-
thodでは，FibrinogenolyticAdi、ityは測定不可能
であるがp 私の考案せる方法はp 日佐p Thrombinを加
えて Fibrinを析出さす時期を24時間遅くらせるのみ
で， Fibrinogenolytic Acti,・ity を細かく測定出来
る．然し私加作製せる牛 Fibrinogen液出わづかで
はあるが自己溶解能を有しており，完全無菌的に Fi・
brinogen液を作る事が困難である為に一考を要する
点は存在している．
2) 手術浸重量には各種の条件が加わるが，手術によ
りp 血中 Fibrinogen量は減少する傾向を有する．
3) 血清中の FibrinolyticActivity及C!Fibrino-
genolytic Activityは術前に比べ術後は増大する傾向
を有する．
4) 血清中の Euglobulin による Fibri~olytic Ac-
ti,・ity及び FibrinogenolyticActi,・ityはともに術
前に比し術後は増大する傾向があるが， Fibrinogeno・
lytic Activityの方がより強力である様に思う．
5) 人精製 f'lasminによる FibrinolyitcActivity
と， FibrinogenolyticActivityとではp Fibrinolytic
Activityの方がより強力である．
9) 生体中に於ける FibrinolysisとFibrinogeno-
lysis はともに Plasminによるものであるという学説
に対し，私の実験結果によると，生体中に於ける反応
はp Fibrinogenolytic Activityの方が強力であるの
に，人精製Plasminによるinvitro実験では，Fibrin伊
lytic Activityの方がより強力であるのでP Fibrino-
lysisとFibrinogenolysisが同一酵素による反応であ
るという説には今後詳しい実験を要するものと思う．
以上稿を終るにあたりp 本研究に対し，終始御指導
及び御鞭遥を賜った恩師粟津教授に衷心より感謝の意
を表すると共に，本研究に懇切に御指導を賜った，小
平教皮， 浅田教授p 長山講師p 本教室員の方々並び
にp 持田製薬研究所小川氏に深く感謝の意を表するも
のである．
交 献
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