动物细胞培养过程pat和在线生物检测技术 · 2018-04-23 · 专题...

专题动物细胞培养过程 PAT 和在线生物检测技术

33www.biobusiness.com.cn 生物产业技术 2018. 01（1 月）

　　易小萍，工学博士，华东理工大学国家生物工程技术研究中心副研究员。主要

研究方向：动物细胞反应器大规模培养生产抗体和疫苗等生物药物的产业化生产关

键技术研究。作为课题负责人和技术方案实施负责人参与完成了多个国家“863”

项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、“十二五”国家支撑项目以及上海市

研发公共服务平台建设专项和上海张江国家自主创新示范区专项。为多个疫苗生产

企业的大规模反应器生产技术更新换代以及新型基因工程疫苗产品开发和产业化生

产提供技术服务。E-mail：[email protected]

许多生物过程监测传感器已经成功应用了几十

年（比如pH电极、温度电极和溶氧电极），而一些

新的生物过程监测传感器，尤其是光谱传感器，正

在逐渐应用于动物细胞培养过程分析。联机自动取

样装置在过去十年中已日趋成熟，因此许多传统用

于离线分析的仪器也逐渐被应用于在线过程监测。

随着高效培养基在动物细胞培养过程的普遍使用以

及过程分析工具被日益重视，光谱分析法已成为细

胞培养过程监测的首选方法。这些传感技术的集成

对于实现生物过程的细胞生理状态实时监控，以及

控制过程和产品质量一致性是至关重要的。近年

来，随着各种在线参数检测仪表的成功开发以及多

参数相关分析的成熟应用，现代过程分析技术在动

物细胞培养领域取得了一定的进步与发展。本文综

述了动物细胞培养过程中过程分析技术（process analytical technology，PAT）和生物监测的现状与

进展。

1　过程分析技术

PAT是多学科、多技术和多方法相互渗透、融

合而形成的交叉学科，涉及分析化学、仪器科学、

信息科学、应用数学、系统工程、控制工程等诸多

内容。国际上，以光谱和化学计量学为核心的PAT学科的成立是以1984年美国国家科学基金会在华盛

顿大学建立“过程分析化学中心（CPAC）”为标志。

动物细胞培养过程PAT和在线生物检测技术易小萍

华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室，上海　200237

摘要：利用动物细胞反应器大规模培养生产疫苗和抗体是现代生物医药产业的重要组成部分，这些产品在疾病

管控、治疗重大疾病当中的作用是不可替代的。在过去的几十年中，动物细胞大规模培养技术已取得了长足的

进步，相关产品的产量显著提高。现代生物制药对产品质量和一致性提出了更高的要求。越来越多的过程研究

工作致力于提高产品质量和一致性。而一致的工艺性能和 QbD 需要充分利用过程分析技术（process analytical

technology，PAT）。对动物细胞培养过程的 PAT 应用、过程检测的类型、过程在线检测传感器和在线检测技

术进行了较系统的介绍。

关键词：动物细胞培养；过程分析技术；在线传感器；在线检测

DOI:10.3969/j.issn.1674-0319.2018.01.005

专题

www.biobusiness.com.cn生物产业技术 2018. 01（1 月） 34

1.1　PAT 的基本理念与要求

PAT是一个通过即时测量原料、过程中物料以

及过程本身的关键技术指标来实现过程设计、分析

和控制的技术集成系统，目的是保证过程的可靠性，

确保终产品的质量。具体说就是运用物理、化学

或者生物的方法，获得被测对象的量化信息，通过

自动控制手段和设备，依据生产过程中的周期性检

测和对关键技术参数的控制，达到提高技术水平、

节省资源、降低能耗的目的 [1]。

从应用的角度出发，PAT可以分解为循环的三

个环节（图 1）。生物过程的设计环节在整个操作

单元中先形成，在这个环节中，受到操作条件

影响的关键质量属性必须得到确认；同时，关键过

程参数对关键质量属性的作用方式必须得到明确

的解释；过程的分析环节是PAT的核心，对过程的

设计和控制有举足轻重的影响，其中的首要任务是

确立关键质量属性和临界过程参数的检测仪器 [1-2] ；

由于生物过程随着时间不断发生变化，所以在过

程的控制环节，时间是一个必须考虑的因素，要

依据分析结果在有限的时间内制订过程控制决策

并实施，调控环节要求根据对过程的理解和过程

检测仪器获得的数据，确立恰当、完善的实时控

制策略，从而保证生物过程的稳定以及可靠的产

品质量 [2]。

图 1　PAT 应用中的三个阶段

1.2　PAT 的应用现状

PAT应用于化学工业领域已经有几十年的发展

历程。在此期间，化学工业已经朝着过程模块化方

向发展。这不仅能够对生产能力进行优化，保证产

品质量，同时能够实时监测化工过程的偏离，从而

实现对过程的实时分析和控制 [3]。

PAT应用于医药领域的发展起步相对较晚，医

药特别是生物制药领域又有自身的困难需要克服。

但是随着不同类型的在线检测装备的出现，PAT应

用于医药领域也取得了显著的发展 [2]。

PAT在制药领域中的化学小分子药物生产中得

到了比较广泛的应用，特别是在片剂生产中的应用

以及在药物制粒、粉碎与混合中的应用更加普遍和

成熟 [4]。

生物化工工程作为有生物体或有生物活性物质

参与的过程工程技术，不仅主要采用间歇、半间歇

方式操作，而且有生命体参与，这就使得过程运行

随机性大大加强，生化工程过程优化比通常的化学

过程更加困难，PAT的引入将改善这样的局面，目

前已在抗生素发酵过程上取得了显著的成绩 [5]。

1.3　我国 PAT 的应用现状和问题

我国学者从20世纪80年代开始介绍PAT，然而

直到现在涉及现代过程分析的文献并不多，系统研

究PAT的学者和团队也比较少。与之形成对比的是

各大跨国公司出于发展技术和对中国市场的考虑，

在观念介绍和技术推广中做了很多工作 [6]。PAT在中

国发展滞后存在以下几方面原因。

1.3.1　对PAT的认识不够全面

与传统的“质量是检测出来的”观念不同，PAT强调质量设计。同时，PAT也不仅仅是把仪器搬到

生产线上，更重要的是要对各种在线参数进行多尺

度的综合分析，深入理解过程变化规律。

1.3.2　人才欠缺

PAT是一个涉及多学科的交叉领域，涵盖和涉

及的学科领域包括：过程工程、分析化学、控制工

程、系统工程、分析测试仪器、信息科学、应用数

学，要求从业者具备相当广的知识面。专业太细化

的人才培养格局显然不利于交叉学科的发展。

1.3.3　行业认知存在误区

很多企业对PAT实施成本的认知存在误区。部

分过程分析仪器的高技术和高精密度使得价格维持

在高位，这就使人们认为PAT实施的成本会更加高



昂。然而，PAT的目的就是要降低过程成本，提高

过程效率。虽然仪器的高成本目前确实存在，但

是从长远角度来看，PAT的实施必然会提高生产

效率，提高产品质量，降低生产成本。值得一提的

是，随着近年来新技术的投入，设备成本也正在快

速下降 [7]。

2　基于 PAT 的动物细胞培养过程优化和控制研究

在动物细胞培养领域，PAT的应用具有相当大

的困难。虽然近年来取得了一定的进步，然而对于

支撑动物细胞培养的基础科学知识的探索还不是很

透彻，加之生物过程的内在复杂性，对生物过程中

各个重要参数以及它们之间相互影响关系的认识不

够全面，使得对生物过程的认识与控制变得非常困

难；细胞培养中蛋白质分子的不均一性，以及用于

测定这些蛋白质性质的仪器局限，都阻碍了PAT在

动物细胞培养领域的应用。新型在线传感器的问世，

必将推动PAT在动物细胞培养领域的运用。

动物细胞的培养过程主要是以有机的生命个

体——细胞作为主体参与物质的转化与转变过程，

每个单细胞都是一个有机的生命整体，这一特征使

得动物细胞培养过程具有和化学反应等其他物质转

化过程不一样的特征，这包括以下几点 [2]。

①细胞是一个高度复杂和精密的有机生命体系，

并且对环境因素（如pH、温度、营养环境等）非常

敏感，细胞分泌表达的活性蛋白，也需要一定的环

境才能维持正常的生物学功能。②在细胞的培养体

系中，存在着大量的蛋白质、氨基酸，并且目标蛋

白在整个体系中往往只占有相对低的比例。③危险

杂质（如病毒）即使以痕量的级别存在，对终产

品的影响也是致命的。并且，目前已有的在线检测

传感器，灵敏度很难达到这个级别。④培养基成分

复杂，并且培养基批次间质量均一性差。动物细胞

培养基包含多种氨基酸、维生素、无机盐离子等，

成分复杂，生产中很难保证批次间质量的均一性。

⑤目标蛋白往往存在众多异构体，而其临床效果差

别又很难从临床医学角度阐明。目标蛋白应用于临

床，往往需要具有生物活性，对蛋白的装配和修饰

有严格的要求。而要想正确维持所有蛋白质的空间

构象，对外在环境条件要求苛刻。⑥对于产品的关

键质量属性缺乏深入认识，同时，产品的关键质量

属性和临床安全、临床效果之间关系的认识也需要

进一步探究 [8]。

值得一提的是，随着PAT理念的普及，其在动

物细胞培养领域的应用受到人们越来越多的重视。

由于生产过程和蛋白质产品（比如抗体和疫苗产品）

的复杂性，PAT在生物药物制造过程中的应用大大

滞后。绝大多数治疗性蛋白质需要复杂的翻译后修

饰，包括糖基化、磷酸化、二硫键形成等。蛋白质

药物的质量标准是由监管机构批准的，在批准后的

生产中，必须在批准规定的范围内严格执行。而细

胞培养过程可以影响一个蛋白质产品的许多质量属

性。比如在培养过程中可能发生蛋白质聚集，蛋白

质分子中某些氨基酸残基可能受到氧化、糖基化或

脱氨基作用，化学环境可能影响那些不利于蛋白质

质量的不良修饰反应速率。蛋白质翻译后糖基化修

饰反应的前体来自于一系列核苷糖的合成途径，而

这些合成途径的物质来源于糖酵解途径和核苷酸代

谢途径，因此，蛋白质产品的糖基化模式受到细胞

代谢的影响，为了保证蛋白质产品质量的一致性，

PAT的监测目标仅限于监测一些化学和物理参数以

及细胞和产品浓度是远远不够的，需要建立基于细

胞生理状态和产品质量的因果关系模型，通过实施

PAT来确定细胞的生理状态，如果需要的话，采取

必要的控制措施，确保整个过程中细胞的代谢状态

处于“正确”的轨道 [9]（图2）。生物制药蛋白质的复杂性和异质性，以及用于

评估相关质量属性的仪器缺乏导致了应用PAT的困

难。在线检测动物细胞培养过程的重要培养参数如

温度、pH和溶解氧等已有几十年的应用，但这些参

数均为操作变量，无法有效获得与产品关键质量属

性直接相关的过程状态变量。一般将利用动物细胞

培养生产治疗性蛋白质过程分为以下四个单元操作：

培养基设计与制备、种子驯化和培养、产品生产阶

段和产品收获阶段。下面分别介绍PAT在这些不同

单元操作中的应用 [9]。

（1）培养基设计与制备

基础培养基的设计是细胞培养的第一步，利用

PAT方法有望改善产品的产量和质量。通常是通过

控制培养基组成来控制过程的输入，即使如此，原

料组成的变化仍会导致过程的扰动。细胞培养过程

的输出是指终产品的产量和质量属性。虽然产量

专题


不是一个质量属性，但对要求经济效益的生产商以

及需对过程一致性和设备总体使用状态作出判断的

管理部门来说是至关重要的。利用DOE实验设计

方法对培养基组分进行研究，可以揭示之前未受重

视的培养基组分与细胞间的相互作用。同时，DOE方法可避开来自于单因素实验的局限性。这样的培

养基优化实验可以扩展到生产规模。利用各种化

学计量学算法（如MVDA回顾性分析）对生产运

行的历史数据进行分析，可以揭示原材料变化与

过程参数变化之间的关联，从而建立有效的PAT控制策略。在生物过程设计的研究阶段，在线传

感器和小型一次性生物反应器的使用将提供一种

有效的方案以获得这些信息。此外，利用来自蛋

白质表达平台的规模生产数据可以简化过程信息

的收集和应用，也可以被应用于具有生化相似性

的交叉产品。（2）种子驯化和培养

当培养基准备好后，需将培养的细胞从冷冻

种子库中进行解冻，并通过连续的稀释和传代扩

增到足够的细胞量。有时，生产阶段的一小部分

细胞也可保留作为下一批生产的种子。在进行

后生产阶段的接种前，接种物需进行微生物分析，

这个环节可以采用PAT控制。在生产阶段对产品

产量和质量产生不利影响的细胞种子质量属性

是细胞密度和细胞增长速率的批次差异，针对这

些种子细胞培养属性的PAT控制策略被证明是有

效的。例如，Jenzsch等 [10]通过控制细胞增长速率

对细胞种子施加反馈控制，有效抑制了过程和后

续产品的可变性。通过培养过程的细微差异而引

起的种子培养扰动可判断产品质量的可变性，而

培养扰动往往可通过一些特异性分析方法如流式

细胞仪来进行分辨。

（3）产品生产阶段

细胞培养的生产阶段包括生物量的增长和蛋白

表达产物的积累，从生物反应器接种开始到目标产

物的收获为止。批培养模式下的生产阶段，持续时

间一般少于15天；或灌注模式，生产阶段持续时

间一般可以持续数月。目前，为了能够大限度地

提高产品的产量和质量，生产阶段培养工艺采用严

格的标准化策略，培养过程以及离线取样测试严格

控制在预先设定的操作点。在细胞培养过程中，温

度在线传感电极、pH和溶解氧在线传感电极已成

功应用了几十年，控制系统利用这些实时检测数

据指示生物反应器通过添加补偿成分（即热、碱、

氧）来维持预先设定的参数值。细胞培养过程也由

此产生了一系列的实时检测数据，但这些实时检测

数据并不表征产品属性。近几年，PAT的另一个应

用是利用介电谱技术在线检测生物反应器中的活细

胞量。此外，利用原位显微镜探针实时检测细胞密

度和单个细胞体积也已应用于过程控制。然而，通

过上述在线传感仪器检测的数据并不能直接表征产

品的关键质量属性，还需要进行更深入的数学处

理，因此，限制了这些数据分析结果对过程控制

的指导。

一种潜在的实时在线检测仪器——表面等离子

体共振 [11]，已实现产品总浓度和产品关键质量属

性以及结合率的实时在线检测。这项技术还未能

在PAT应用中成功实施，因为目前只能从先前的

培养模型中感知偏移。另一个潜在的在线检测仪

器是金属氧化物场效应晶体管 [12]，能够通过检测

反应器顶部气体实时检测培养污染情况。培养时，

污染物的早期检测有利于在污染发生的早期中止污

染培养，避免产生更大的损失。自动取样装置的出

现使得利用毛细管电泳和高效液相色谱分析仪实时

检测培养基中氨基酸和蛋白质浓度变化成为可能，

这些细胞培养的代谢属性都将影响终产品的产量

和质量属性。总之，未来需要将在线检测技术与合理的实时

过程控制策略结合，以进一步促进PAT在生物过程

/failures

failures

(a)

(b) PAT

/

图 2　传统控制模式和 PAT 控制模式的对比



的应用。这取决于对过程的更深入理解，包括对与

培养过程各种扰动相对应的仪器检测数据以及纠

正措施等的理解。生产阶段受PAT影响的关键节点

是：补料时间、补料成分、补料量，以确保对过程

的控制和终产品质量。（4）产品收获阶段

成功的细胞培养过程之后首先要决定何时开始

收获。与其他阶段一样，PAT的终目标是将收获

决策建立在实时检测产品质量属性基础上。目前的

做法是根据标准操作程序设置的操作范围来确定收

获时间。然而，通过在线分析仪可以实时监测生产

阶段。收获时间的确定可以基于细胞密度、活性等

细胞培养属性或产品产量和质量的直接检测。并且

在收获之前需确保产品没有被微生物污染。

收获的下一个阶段是澄清，从细胞材料中分离

出液相产物。通常是通过离心、切向流过滤等来实

现的。这样处理后的液相产物还需进行进一步的深

度过滤，以去除残余细胞碎片，并通过去除聚集体

和胶体来提高透明度。DOE策略也被应用于细胞截

流和扩张床吸附（EBA）澄清操作单元。这些分离

操作的目的是大限度地回收产品。理论上，所有

在收获阶段进行的过滤操作单元都可以应用PAT原

理和工具来进行控制。

3　动物细胞培养过程的在线传感器和生物监测

在生物过程的研究中，对生物过程的认识需要借

助各种各样的参数。按照测定参数的性质，可以将这

些参数分为物理参数、化学参数、生物量参数等 [13]。

在生物过程优化的研究中，大量过程参数的准

确采集是非常重要的。它们能够反映生物过程实时

的状态以及细胞的生理特性在宏观上的变化，是进

行过程分析和调控的关键所在。随着在线传感器研

究技术的不断发展与更新，生物过程中能够被准确

测量的状态参数越来越多（表1）。近年来，在信息技术高速发展的带动下，出现

了一大批新型的在线传感装置，这些设备能够达到

耐高温、高压的要求，能够实现实时或者离线的灭

菌要求，同时受环境等其他因素的影响比较小，已

经应用到动物细胞培养领域。动物细胞培养中的新

型在线传感装置见表2[14-23]。

目前，生物过程分析研究的重点和难点在于如

何更多地获取与细胞代谢相关的参数。除了细胞外

的宏观代谢参数如细胞密度、底物浓度、产物浓度、

细胞生长速率、OUR和CER等参数外，还有一些关

键性参数如电导率或电解质含量、微量元素浓度等

也会影响细胞的培养。而且随着生物技术的不断发

表 1　生物过程参数

参数类型参数名称

物理参数压力、温度、体积、空气流量和搅拌速度等

物理化学参数 pH、DO、溶解二氧化碳浓度、渗透压、进（出）口气中氧气和二氧化碳的浓度等

化学参数作为底物营养物质的浓度、中间代谢产物浓度和产物浓度等

生物量参数活细胞密度、OUR、CER、RQ 和细胞形态等

表 2　动物细胞培养中的新型传感装置

传感器类别测定参数应用效果

活细胞传感仪细胞密度、细胞大小通过比生长速率监测细胞生长平台期及细胞凋亡、细胞裂解[15]

连续注射分析化学发光测定系统葡萄糖浓度控制补加速率防止培养体系营养耗竭[16]

在线显微成像系统细胞密度利用比生长速率控制产物生成模式 [17]

质谱仪 OUR 调控细胞生理状态及细胞活性[18]

近红外光谱生物量、葡萄糖以及乳酸浓度控制细胞培养的补料速率以及培养体系产物质量变化[19]

电子嗅气体及烃类化合物探测病毒是否对动物细胞早期感染[20]

微热量计热通量控制比生长速率、底物消耗程度监控 [21]

代谢通量分析仪碳标记葡萄糖二维核磁共振谱在高密度流加培养 CHO 中，控制细胞代谢活性 [22]

多波长荧光传感软件包葡萄糖浓度及细胞密度控制细胞比生长速率及产品质量监控 [23]

专题


展，将来获得细胞内包括基因组、转录组、蛋白质

组、代谢物组和代谢通量组学的微观代谢参数也是

完全可能的。获取这些不同类型的参数，能够从宏

观和微观等多个层次描述生物过程的特征，构成生

物过程优化和控制研究的信息源，从中找出各个参

数之间的相互联系，以跨越不同尺度的视角来分析

生物代谢过程，达到优化生物过程的目的 [24]。

3.1　在线传感检测技术在动物细胞培养领域的应用

许多生物过程监测传感器已经成功应用了几十

年，而一些新的生物过程监测传感器，尤其是光谱

传感器，正在逐渐被应用于动物细胞培养过程分析。

联机自动取样装置在过去十年中已发展得日趋成熟，

因此许多传统用于离线分析的仪器也逐渐被应用于

在线过程监测。这些传感技术的集成对于实现生物

过程的细胞生理状态实时监控，以及控制过程和产

品质量一致性是至关重要的。近年来，随着各种在

线参数检测仪表的成功开发以及多参数相关分析的

成熟应用，现代过程分析技术在动物细胞培养领域

取得了一定的进步与发展。

3.2　动物细胞培养过程检测类型

用于检测动物细胞培养过程变量的方法基本

可分为两类：in-line（或on-line）和at-line（或off-line）（图3）[25]。on-line测量通常涉及与工艺设备相

关联或接近的传感器，且测量相对连续，通常可用

于闭环过程控制。而at-line的检测时间点是离散的，

检测之前需要进行人工取样或联机自动取样，有时

还要进行样品制备。生物反应器的原位直接测量属

于on-line检测范畴，而原位探针通常被称为on-line传感器。at-line检测需要从反应器中分流样本流，测

量之后，样本流不一定返回到反应器中。at-line测量

的样品需从反应器中取出，在接近反应器的地方进

行分析，而off-line测量的样品，则被送到实验室，

结果通常不能及时返回用于过程控制。值得注意的

是，为了进行过程控制，实时测量是非常可取的。

然而，测量是否可以“实时”取决于测量变量在一

个过程中变化的速度。动物细胞培养过程中的新陈

代谢速率通常比化学或微生物过程慢得多。在分批

或补料分批培养中，营养物质和代谢物的浓度在1

小时内变化不大。如果控制浓度的窗口很宽，即使

是使用半小时间隔的自动取样装置进行在线测量，

也可以认为是“实时”测量。

Air, O2, CO2

DOpH

in-line

in-line

on-line

at-lineHPLC,UPLC

….

OUR

//

….

图 3　动物细胞培养过程检测的类型

4　PAT 在细胞培养过程的应用前景

只有少数影响细胞生理状态的关键变量，可以

在生产企业甚至在过程工艺研究室进行常规检测。

即使是那些更常规的变量检测，除溶解氧、pH和温

度外，都只是每日一次或两次通过人工采样进行检

测（包括细胞浓度和葡萄糖浓度）。实时测量使各种

比速率的计算更加准确，对于细胞生理状态的判断

更加可靠。

细胞培养过程的传感技术研究更强调提高工艺

稳定性和产品质量。表征细胞生理状态和关键过程

变量，如关键的营养物质和代谢产物（葡萄糖、谷

氨酰胺和乳酸等）浓度变化，尤其重要。虽然酶、

抗体或其他结合蛋白探针具有高度特异性，但它

们是不稳定的，不易在原位传感器中实现。光谱

方法，特别是红外光谱和拉曼光谱，在原位分析

培养液动态化学性质方面已经显示出巨大的潜力。

然而，开发化学计量模型确定光谱模式和关键营

养物质和代谢产物浓度之间的定量关系具有挑

战性。

结合自动取样装置可以实现更广泛的过程在

线检测，包括营养物质和代谢物的化学或酶分析。

生产环境下实现在线采样虽具有挑战但仍可行。

自动化技术可以保证机械装备的无菌性和稳定性。



自动取样系统很可能在中试工厂中得到越来越

多的应用。它的实施将极大地扩大连续检测营养物、

代谢产物和其他代谢物变量的数量，并极大地提高

驾驭过程的能力以确保过程稳定性和产品质量。然

而，在生产过程监控中能否广泛实施自动采样装置

将取决于成本和收益。研究提高工艺稳定性和产品

质量以强化过程监控能力，有必要建立生物系统模

型，以测量数据来预测细胞的生理状态以及对生产

效率和产品质量的影响。PAT的基础是建立细胞代

谢与产品质量之间的生理相关性以及建立细胞生理

状态数学模型。

在线检测技术的发展，产生了大量的过程数据，

如何建立有效的生物过程大数据分析系统对于过程

PAT建立是极其重要的。自动数据处理、可视化后

处理总结报告绘制，甚至历史进程的Meta分析，是

现代生物制造业的重要组成部分。过程工程师所依

赖的将数据转换为控制行为的模型需要通过数据分

析不断获得新信息，周期性地加以改进。自动化将

极大地促进历史数据挖掘，进一步揭示生物过程规

律，预测生物过程发展，及时调整控制策略，确保

终产品质量和一致性。

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PAT and on-line biological detection technology for animal cell culture

YI Xiaoping

State Key Laboratory of Bioreactor Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China

Abstract：Large scale production of vaccines and antibodies using animal cell reactors is an important part of the modern biomedical industry. These products are irreplaceable in disease control and treatment of major diseases. In the past few decades, large-scale animal cell culture technology has made great progress, and the output of related products has been signifi cantly improved. Modern biopharmaceutic has put forward higher requirements for product quality and consistency. More and more process research work is committed to improving product quality and consistency. Consistent process performance and successful implementation of quality by design（QbD）need to take advantage of process analysis technology（PAT）. In this paper, the application of PAT in animal cell culture’s process, the type of process detection, the on-line detection sensor and on-line detection technology are introduced systematically.Key words：animal cell culture; process analysis technology（PAT）; on-line sensor; on-line detection

动物细胞培养过程pat和在线生物检测技术 · 2018-04-23 · 专 题...

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动物细胞培养过程pat和在线生物检测技术 · 2018-04-23 · 专题...