多発外傷に対するステロイド投与の有効性

Hydrocortisone Therapy for Patients With Mutiple Trauma

The Randomized Controlled HYPOLYTE StudyJAMA 2011; 305: 1201-1209

慈恵ICU勉強会

Journal Club

Introduction(1)

頭部外傷患者において肺炎を発症すると、

予後が悪化する。

IntroductionEarly Onset Pneumonia Risk Factors and Consequences in Head Trauma Patients

Anesthesiology 2004; 100: 234-239

Study design; observational cohort studySetting; Single center studyPatients; 頭部外傷患者のうち，2日以上の挿管・人工呼吸管理を必要とした患者、109例。

死亡率は変わらないが経過中肺炎を発症することにより人工呼吸器装着期間，

ICU滞在期間が長くなる。

肺炎発症の有無により2群に分け，人工呼吸器装着時間(Duration of MV)，ICU滞在時間，ICUにおける死亡率等を後ろ向きに比較した。

感染症患者(敗血症患者、肺炎患者、等)において、ステロイドを投与すると患者予後が改善するとの報告がある。

Introduction(2)

敗血症患者におけるステロイド補充療法

Annane

non-responders Responders All patients

Placebo Steroids Placebo Steroids Placebo Steroids

n 115 114 34 36 149 150

Age(mean) 60 63 60 59 60 62

SAPSII 58 60 54 59 57 60

28-day mortality(%) 73(63) 60(53) 18(53) 22(61) 91(61) 82(55)

CORTICUS

n 108 125 136 118 248 251

Age(mean) 63 63 64 62 63 63

SAPSII 49 50 48 47 48 49

28-day mortality(%) 39(36.1) 49(39.2) 39(28.7) 34(28.8) 78(31.5) 86(34.3)

Annane CORTICUS study

Setting Multicenter(n=300) Multicenter(n=499)

DesignDobble-blind,rondomized,placebo-

controlled trial Dobble-blind,rondomized,placebo-

controlled trial

DrugHydrocortisone50mg i.v.×4/day,7days＋

Fludrocortisone50mcg p.o./day,7daysHydrocortisone50mg i.v.×4/day,5days

Primary outcome 28-day mortality 28-day mortality

p<0.05

・AnnaneのstudyではACTH刺激テストに反応しない群(non-responder群)においてステロイド投与の有効性が示唆されたが、その後のCORTICUS studyでは、有効性が否定された。

・Annane とCORTICUSを比較すると、①Fludrocortisone50mcg経口投与の有無、②ステロイドの投与期間、

③患者背景での重症度(SAPSII) 、④感染性合併症の発生傾向に相違が見られた。

Annane CORTICUS

Placebo Steroid Placebo Steroid

Superinfection(%) 18 15 26 33

Polyneuropathy(%) - - 2 1

BS>150mg/dL(%) - - 72 85

Annaneは感染性合併症発症

頻度に有意差なしとしていたが、CORTICUSでは増加傾向を示した(26%→33%)。

有意差無しか、Steroid群が悪い。

少量ステロイド療法は敗血症患者の予後を改善する可能性がある。

Hydrocortisone Infusion for Severe Community-acquired Pneumonia

A Preliminary Randomized Study.Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 242–248

ICU管理を必要とした重症市中肺炎例をハイドロコルチゾン持続投与群とプラゼボ群に分け，第8病日におけるPaO2：FiO2

;， multiple organ dysfunction syndrome (MODS) score，新規acute respiratory distress syndrome(ARDS)発症患者数およびその割合について検討した．

重症市中肺炎による敗血症患

者に対しステロイド投与を行う

ことにより，酸素化およびMOＤＳ

scoreが改善する。

Study design; Prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled studySetting; Multicenter studyPatients; ICU管理を必要とした重症市中肺炎の患者，48例。

ただし、この研究には患者背景がそろっていない、サンプルサイズが小さい等の問題がある。

Guideline

Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients

Consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine

Critical Care Medicine 2008; 36: 1937-1949

<副腎機能不全の診断>

◎250μ g corticotropin投与後のコルチゾール分泌量増加が9μg/dl未満、あるいは随時総コルチゾール10μg/dl未満を副腎機能不全とする。（Grade 2B）

◎ルーチン検査としての遊離コルチゾール測定は推奨されない。重症患者においてはコルチゾールの正常範囲が定かでないこともある。 （Grade 2B）

◎敗血症、あるいはARDSに対するステロイド補充療法の適応を決めるにあたって、ACTH刺激テストは推奨されない。（Grade 2B）

<治療の適応>

◎敗血症患者のうち、輸液負荷あるいは昇圧薬に対する反応の乏しい患者にはステロイド補充療法施行が推奨される。 （Grade 2B）

◎中用量ステロイド補充療法は、早期重症ARDS、あるいは発症から14日以上経過し改善の見られないARDSに対し推奨される。（Grade 2B）

<投与方法>

◎敗血症患者に対し、ハイドロコルチゾン200mg/dayを4回に分けて経静脈投与あるいは、100mg単回投与後10mg/hr持続経静脈投与。（Grade 1B）

◎敗血症患者、およびARDSの患者に対するステロイド投与期間については明らかなデータは存在しないが、7日以上投与を継続の上，

明らかな敗血症の症状が見られないことを確認の上投与量を減じるのが望ましい。 （Grade 2B)

◎ステロイド投与終了時は徐々に投与量を減じ、急激に投与を中止してはいけない。 （Grade2B）

◎敗血症およびARDSの治療として、デキサメタゾン投与は推奨されない。 （Grade 2B）

成人の相対的副腎不全に対しては，診断方法・治療の適応・治療法に関するガイドラインが存在する。

SIRSと相対的副腎不全SIRSは院内感染症の予兆である。

Systemic inflammatory response syndrome and nosocomial infection in trauma.

J Trauma. 2006;61:310-316.

外傷による相対的副腎不全(相対的ステロイド不足)はSIRSを引き起こす。

Cortisol response to corticotropin stimulation in trauma patients:

influence of hemorrhagic shock. Anesthesiology. 2002;97(4):807-813.

免疫不全にならない程度の少量ステロイド投与はSIRSの程度を軽くするかもしれない。

Immunologic and hemodynamic effects of “low-dose” hydrocortisone in septic

shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study.

Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(4):512-520.

Stress-doseの少量ステロイド投与は、外傷患者において最も多い院内感染症とされる肺炎の発症頻度を低下させるのではなかろうか？

仮説に対する検討

1．その試験は焦点が明確な課題設定がなされたか?

・研究対象者：重症外傷患者

・検討対象となった介入：ハイドロコルチゾン投与

・検討された転帰：院内肺炎発症頻度，人工呼吸器装着期間，ICU滞在期間 など

⇒はい

2．その試験は設定された課題に答えるための研究方法がとられていたか?

・研究の対象は課題に沿っていたか：多発外傷の診断基準に合致した患者を選定した。

・有効性を検討するための介入試験であったか

:研究対象者をステロイド投与群とプラゼボ群に分け，ランダム化比較試験を行った。

⇒はい

◎Study design: Prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled study

◎Setting: 2006年11月から2009年8月まで，7つのフランスICUの重症外傷患者

◎Patients: 15歳以上の多発外傷患者で，48時間以上、人工呼吸器管理が

必要と予想された患者

Hydrocortisone Therapy for Patients With Mutiple Trauma

The Randomized Controlled HYPOLYTE Study JAMA 2011; 305: 1201-1209

<多発外傷の診断基準> 2か所以上の外傷、かつ、Injury severity score 15点以上<Traumatic brain injury(TBI)の定義> 初期治療にも関わらず、GCS8点以下<相対的副腎不全の定義> 250μ g Corticotropin投与後のコルチゾール分泌量増加が9μ g/dl未満、

あるいは随時総コルチゾール15μ g/dl未満<肺炎の診断基準>

◎体温38℃以上， 白血球数12000以上あるいは4000以下，膿性痰以上のうち2項目以上が認められ，胸部レントゲン上新たな浸潤影あるいは以前の浸潤影に変化が見られた時に肺炎を疑う

◎診断には下部気管支分泌物の培養検査を行う気管支肺胞洗浄検体で104以上その他の検体で103以上 のとき肺炎と診断

<院内発症の肺炎の判断基準>◎入院時の培養が陰性であること◎入院後48時間以上経過してからの発症であること

<除外基準> ・妊娠中

・既往として副腎機能低下があり，

・6カ月以内のステロイド投与歴あり

・免疫不全状態

ハイドロコルチゾン投与群受傷後36時間以内にコルチコトロピンテストを行い，その後速やかにハイドロコルチゾンを経静脈投与する．

はじめの5日間：200mg/day6日目 ：100mg/day7日目 ：50mg/day

48時間以上後にコルチコトロピンテストを行い，その時点で適切な副腎反応が見られれば投与を中止する．

プラセボ群

48ml生理食塩水を経静脈投与．

28日後にOutcomeを評価

多発外傷Method

OutcomePrimary outcome：◎第28病日までの院内発症の肺炎の発症頻度

Secondary outcomes：◎人工呼吸器装着期間

◎ICU滞在期間

◎死亡率

◎肺炎以外の感染症発症頻度

◎臓器不全発症頻度

◎第28病日までの昇圧剤の使用期間

Method

妥当性に対する検討

3．患者はそれぞれの治療群にどのように割りつけられたか?

⇒ランダム割り付け

4．研究対象者(患者)，現場担当者，研究解析者は割り付け内容を目隠しされていたか?

⇒二重盲検

5．研究にエントリーした研究対象者全員が，研究結果において適切に評価されたか?

⇒はい (150名中Drop outは1名のみ)

6．研究対象となった介入以外は，両方のグループで同じように治療が行われたか?

⇒はい (介入以外は治療の差が出ないよう二重設盲検化されていた)

7．その研究の対象患者数は，偶然の影響を小さくとどめるのに十分な数であったか?

⇒はい (Sample sizeの検討は行われていた)

Results受傷後36h以内に1回目のコルチコトロピンテスト陽性（副腎不全あり）⇒投与群56 or 非投与群57

陰性（副腎不全なし）⇒投与群17 or 非投与群19

Primary Outcome：第28病日の院内肺炎発症率

全患者群中の発症率：

Hydrocortisone治療群 35.6%

Placebo群 51.3%

副腎不全患者群中の発症率：

Hydrocortisone治療群 35.7%

Placebo群 54.4%

全患者、および副腎不全患者において、

Hydrocortisone投与群は院内肺炎の発症率が低下する

Results

HR 0.51

95%CI 0.3-0.83

p=0.007

HR 0.47

95%CI 0.25-0.86

p=0.01

Primary Outcome：第28病日の院内肺炎発症率

頭部外傷患者、かつ相対的副腎機能低下を呈する患者群中の

院内肺炎発症率：Hydrocortisone治療群 40.6%

Placebo群 71.4%

頭部外傷を有する副腎不全患者においては，ハイドロコルチゾン投与により院内肺炎の発症率が低下する。

ただし、副腎不全のない患者での検討では、ハイドロコルチゾン群(6/17、35.3%)、プラセボ群(8/19、42.1%)と発症率に有意差はなかった。

Results

Results

Secondary Outcome：人工呼吸器装着期間

95%CI 1.20-2.44p=0.03

95%CI 1.25-2.89P<0.001

全患者群中の人工呼吸器Free day(平均)：

Hydrocortisone治療群 16日

Placebo群 12日

副腎不全患者群中の人工呼吸器Free day(平均)：

Hydrocortisone治療群 16日

Placebo群 10日

Hydrocortisone投与群では人工呼吸器装着時間が短縮する

全患者および副腎不全患者において，ステロイド投与群はプラセボ群に比し，

◎人工呼吸器FreeDayが長い

◎ICU滞在時間が短い

◎ARDS/ALI発症頻度が低い

Results

他の臓器障害に関しては有意差を認めなかった。

全患者および副腎不全患者において，

◎ステロイド投与群とプラセボ群の死亡率に有意差は認めなかった。

副腎不全患者において，

◎第8病日にコルチコトロピンテストを再評価した結果，

ステロイド投与群で62.5％，プラセボ群で33.3％の患者に副腎機能不全が認められた。

Results

今回の研究結果では，ステロイド投与群とプラセボ群の死亡率に有意差は認められなかった。

しかし，受傷後48時間以内の死亡率に限っては，ステロイド投与群の死亡例2例に対し、

プラセボ群は1例であった。

全体の死因の内訳は，出血による頭蓋内圧亢進，創部感染，延命処置の中止によるものであった。

Results

結果のまとめ

◎多発外傷患者において，少量ステロイド補充療法を行うこ

とにより受傷後28日以内のHAP発生頻度が減少した。

◎特に頭部外傷患者では，頭部外傷のない患者に比し少量ステロイド補充療法によるHAP減少の効果がより高かった。

◎少量ステロイド投与群では，プラセボ群に対し人工呼吸器装着時間が短かった。

結果に対する検討

8a．結果はどのように示されたか?⇒多発外傷患者，特に頭部外傷患者において，少量ステロイド補充療法を行うこと

により受傷後28日以内のHAP 発生頻度，人工呼吸器装着時間，ICU滞在時間が減少した。

8b．最も重要な結果は何か?⇒多発外傷患者に少量ステロイド補充療法を行うことによりHAP 発生頻度が51.3%

から35.6%へ減少した。

9．その結果はどの程度正確か?

⇒全患者群中HAP発症率は Hydrocortisone治療群 35.6%，Placebo群 51.3%(HR 0.51，95%CI 0.3-0.83，p=0.007)

Comments(Discussion)

Immunologic and Hemodynamic Effects of “Low-Dose” Hydrocortisone in Septic Shock

Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 512-520

Study design; double-blind cross over Setting; Single center studyPatients; 一定の診断基準を満たした敗血症患者40名Method; 患者をステロイド投与群とプラセボ群に分け，ステロイド投与群はさらに第1病日にloading doseとして100ｍｇのハイドロコルチゾンを投与後，第3病日まで10ｍｇ/ｈｒで持続投与し第4-6病日には生理食塩水を投与するか，または第1-第3病日に生理食塩水を投与後，第4病日-第6病日に同様のプロトコルでハイドロコルチゾンを投与する群に分ける。

①少量ステロイド療法によりHAPが減少する機序

ステロイド投与群はプラセボ群に比し，炎症反応性サイトカイン(IL-6，IL-8)の血中濃度が

低く保たれている。

敗血症患者をステロイド投与群とプラセボ群に分け， 投与開始後6 日目にサイトカインの濃度を測定し比較した。

少量ステロイド療法により、極端な炎症反応を制御するのと同時に，IL-12を放出する

樹状細胞や，IL-12によって活性化される単球の活動を維持することでHAPの頻度が

低下すると考えられる。

ステロイド投与群はプラセボ群に比し，血中IL-12(炎症性サイトカイン)濃度が高い。

Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults

with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial

Lancet. 2004; 364: 512-520

②過去の研究結果との比較－CRASH study

頭部外傷患者におけるステロイド療法の有効性について，発症2週間以内の死亡率および6か月後の死亡率・後遺症の発生率を検討した。

Study design; Prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled studySetting; Multiplecenters studyPatients; 発症8時間以内，来院時GCS14以下の患者10008例Method: ステロイド投与群とプラセボ群とに分け，ステロイド群に対してはloading doseとしてメチルプレドニゾ

ロン2000ｍｇ投与後，400ｍｇ/ｈｒで48時間持続投与を行った。

CRASH studyにおいては，ステロイド投与は死亡ﾘｽｸを上げ，HAP発生頻度を上げた。

全患者群中の肺炎発症率：

Hydrocortisone治療群 13.4%

Placebo群 12.4%

頭部外傷後の死亡率

CRASH study：

Hydrocortisone治療群 21.1% / Placebo群 17.9%, RR; 1.18(95%CI 1.09-1.27)

CRASH studyを含むmeta analysis：

Hydrocortisone治療群 23.7% / Placebo群 21.3%, RR; 1.12(95%CI 1.05-1.20)

<Mata-analysis>

ステロイド投与方法の比較－HYPOLYTE studyとCRASH study

今回の研究では、副腎機能が正常化した時点でステロイド投与を投与中止にしている。

⇒CRASH studyとの結果の違いはステロイドの投与方法によって生じた可能性がある。

HYPOLYTE study CRASH study

ステロイドの種類 ハイドロコルチゾン メチルプレドニゾロン

副腎機能評価受傷後36時間以内にコルチコトロピンテストを行い，その後速やかにハイドロコルチゾンを経静脈投与する． 評価せず

投与期間・量

はじめの5日間：200mg/day6日目 ：100mg/day7日目 ：50mg/day

48時間以上後にコルチコトロピンテストを行い，その時点で適切な副腎反応が見られれば投与を中止した。

loading doseとしてメチルプレドニゾロン2000ｍｇ投与後，400ｍｇ/ｈｒで48時間持続投与を行った。

投与終了方法 漸減 漸減

③今回の研究の問題点

◎副腎不全と診断された患者群においても，ステロイド補充療法後8日目からはステロイドを漸減中止とした。⇒ステロイドが生体内で作用するには投与期間が不十分であった可能性がある。

◎副腎不全の診断において，ハイドロコルチゾンの総量を計測するよりも遊離のハイドロコルチゾン量を計測した方が正確に病状を反映すると言われている。

Measurements of Serum Free Cortisol in Critically Ill PatientsN Engl J Med 2004 350; 16: 1629-1638

しかしながら，そのカットオフ値については明確な基準が設けられていない。Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroi insufficiency in critically ill adult patients: Consensus statements from aninternational task force by the American College of Critical Care Medicine

Crit Care Med 2008 36; 6: 1937-1949

⇒今回の研究においても，コルチコトロピンテストのカットオフ値の設定によって結果に影響が生じた可能性がある。

Conclusion

◎多発外傷の患者に対し，7日間Stress doseのステ

ロイド投与を行うことにより，受傷後28日間の院内

肺炎発症率および人工呼吸器装着期間，ＩＣＵ滞

在期間が減少した．

◎上記の結果およびステロイド補充療法の安全性に

ついては，多施設における研究を行う必要がある。

EditorialSteroids After Severe Injury: Many Unanswered Questions

JAMA 2011; 305: 1201-1209

<今回の研究の特徴>

◎double-blind, randomized, placebo-controlled studyである。

◎結果を得るにあたり院内肺炎の診断において，気管支肺胞洗浄検査の結果を取り入れるなど，診断基準が厳格に定められている。

◎全患者にコルチコトロピンテストを施行している。

⇒研究結果の信頼性を高める。

一方で，

◎対象患者数が149人と少ない。

⇒死亡率に対するステロイド投与の影響を調査するには十分でない。

CRASH study (Lancet. 2004; 364: 512-520)においては，10000人以上の患者

を対象に頭部外傷患者におけるステロイド療法の有効性について，発症2週間

以内の死亡率および6か月後の死亡率・後遺症の発生率を検討した。

結果，ステロイド投与群の方が死亡率は高かった。

Efficacy and Safety of Corticosteroids for Persistent Acute Respiratory Distress Syndrome

N Engl J Med 2006 354; 16: 1671-1684

過去の研究結果との比較

ARDS患者をステロイド投与群とプラセボ群に分け，7日以上の治療を行った後，第60病日時点での死亡率および人工呼吸器を装着せずに経過した時間，臓器不全を呈さなかった期間の比較を行った。

Study design; Prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled studySetting; Multiple centers studyPatients; ARDS発症から7-28日目の患者であり，挿管・人工呼吸器管理の適応である患者180名Method; ステロイド投与群とプラセボ群に分け，ステロイド投与群に対してはloading doseとしてメチルプレドニゾロン

2ｍｇ/Kg投与後，0.5mg/Kgで6時間ごとに14日間投与し，4日以上かけて減量する．

発症から14日以上経過したARDSの患者において，ステロイド補充療法は第60病日および第180病日の死亡率を悪化させる。

ただし，上記の研究，今回の研究，およびCRASH studyでは，いずれもステロイド補充のプロトコールが異なる。⇒ステロイド補充療法の安全性および死亡率への影響を検討するには，もっと大規模な追試が必要。

まとめ

◎多発外傷の患者に対し，7日間Stress doseのステ ロイド投与を行うことにより，受傷後28

日間の院内肺炎発症率および人工呼吸器装着期間，ＩＣＵ滞在期間が減少する。

◎今回のstudyにおいては，コルチコトロピンテストのカットオフ値の設定によって結果に影響が生じた可能性がある。

◎さらに，死亡率への影響は検討されておらず，ステロイド投与量が結果に及ぼす影響も合わせてさらなる検討が必要である。

多発外傷に対するステロイド療法の有効性はいまだ不明と言わざるを得ない。（投与対象患者の選定、ステロイドの種類、投与量、投与期間、減量方法・・・・。）

結果は現場で役に立つのか?

10．その結果はあなたの現場で役に立つのか?その結果はあなたの現場の対象者にあてはめることができるか?⇒はい(ただし、多発外傷患者の治療機会は極めて少ない。)

11．すべての重要な転帰が考慮されていたか?

⇒いいえ。患者の死亡率に関しては検討されていない。

12．この臨床試験結果に基づいて，健康政策や方針，医療内容を変えるべきか?

⇒いいえ。

肺炎の発症頻度を減らすことを示した結果であり、死亡率の検討はサンプル

サイズが少ないためできていない。よって医療行為を変えるまでのインパクトはない。