1

GLUCOCORTICOIDLẠM DỤNG VÀ XỬ TRÍ CÁC BIẾN CHỨNG CAI

BS. TRẦN HỮU HIỀN CAO HỌC NỘI 2014 – 2016ĐHYK PHẠM NGỌC THẠCH

2NỘI DUNG Lịch sử thuốc corticocoid Cấu trúc tuyến thượng thận Trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận Cơ chế tác động, cấu trúc, liều tương đương của corticoid Tác dụng của glucocorticoid Chỉ định của glucocorticoid Tác dụng phụ của glucocorticoid Kém phát triển ở trẻ em do GC Loãng xương do GC Cai GC

3LỊCH SỬ THUỐC CORTICOID

1855 – Bệnh Addison1856 – Vai trò của tuyến thượng thận cho sự sinh tồn1930 – Cấu trúc tuyến thượng thận1932 – Hội chứng Cushing1949 – Hench và cộng sự (sử dụng corticoid trong viêm khớp dạng thấp)

1952 – Phát hiện ra aldosterone

4Cấu trúc tuyến thượng thận

Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008

5Trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận

J. Larry Jameson, editor. Harrison’s Endocrinology. 2nd Edition. 2010

6CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CORTICOID

7

Quá trình sinh tổng hợp glucocorticoid

8Dao động nồng độ ACTH và glucocorticoid(11-OHCS) trong huyết tương cả ngày

J Clin Endocrinol Metab.1971;32:266

9Tác dụng của glucocorticoid: ức chế miễn dịch và kháng viêm

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edition

10Cơ chế kháng viêm của corticoid

11Tác dụng của glucocorticoid: chuyển hóa

- Ở ngoại biên: giảm sử dụng glucose, làm tăng thoái hóa protein (ở cơ) và lipid (mô mỡ) lúc đói. - Ở gan: tạo glucose từ acid amin và glycerol, chuyển glucose thành glycogen.- Tăng dự trữ mỡ và tái phân phối mỡ không đồng đều: mỡ tích tụ ở xương đòn, sau cổ và mặt làm mặt bệnh nhân đầy đặn như mặt trăng tròn (moon face) nhưng lại mất mỡ ở chi.

- Tăng giữ Na+ và nước, tăng bài tiết K+ (thụ thể mineralcorticoid) và tăng lọc cầu thận, ức chế tổng hợp và bài tiết vasopressin làm tăng bài tiết muối và nước qua thận (thụ thể GC)

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

12Dược lực và liều tương đương các thuốc corticoid

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

13

CHỈ ĐỊNH DÙNG GLUCOCORTICOID

14Điều trị thay thế khi thiếu hormone

Suy vỏ thượng thận mạn tính (nguyên phát và thứ phát)

Suy vỏ thượng thận cấp tínhTăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

15Điều trị viêm

Viêm khớp dạng thấp Lupus ban đỏ hệ thống Hội chứng thận hư Hen phế quản COPD

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

16Điều trị nhiễm khuẩn

Viêm phổi do Pneumocystis carinii trong bệnh AIDS Viêm màng não do Haemophilus influenza loại B Viêm gan virus Tăng bạch cầu đơn nhân do nhiễm khuẩn Sốc nhiễm trùng

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

17Bệnh ác tính

Bệnh Hodgkin Bệnh bạch cầu cấp dong lymphô Đa u tủy U não nguyên phát Nôn do hóa trị Phù não do di căn Bệnh giảm tiểu cầu Phá hủy hồng cầu tự miễn

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

18Các bệnh khác Sốc phản vệ Mày đay Bệnh huyết thanh Viêm loét đại tràng Bệnh Crohn Bệnh u hạt Bệnh về da và mắt Bệnh viêm đa cơ Tổn thương cột sống và đột quỵ Chống thải ghép cơ quan

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

19TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC

Suy giảm miễn dịch Tăng đường huyết do tăng gluconeogenesis, kháng insulin và dung nạp

glucose ("đái tháo đường steroid"); thận trọng ở những người có bệnh đái tháo đường

Mỏng da, dễ bầm tím Giảm canxi do giảm hấp thu canxi ở ruột* Loãng xương do steroid: giảm mật độ xương (loãng xương, hoại tử

xương, nguy cơ gãy xương cao hơn, lành xương chậm hơn)

*Br J Rheumatol. 1993 May;32 Suppl 2:11-4

20

Tăng cân do tăng lắng đọng chất béo ở tạng và thân người (béo phì) và kích thích sự thèm ăn

Tăng cortisol máu với việc sử dụng kéo dài và / hoặc quá nhiều (còn được gọi là hội chứng Cushing ngoại sinh)

Suy giảm trí nhớ và sự chú ý* Suy thượng thận (nếu sử dụng trong thời gian dài và dừng lại đột ngột mà

không giảm liều) Thoái hóa cơ (phân giải protein), yếu cơ, giảm khối lượng cơ bắp và sửa

chữa U mỡ (lipomatosis) trong khoang ngoài màng cứng**

TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC

*Neurology 47 (6): 1396–402 **Endocrinol. Metab. 11 (3): 86–90

21

Kích thích hệ thần kinh trung ương (hưng phấn, rối loạn tâm thần) Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt Chậm tăng trưởng, chậm dậy thì Tăng axit amin huyết tương, tăng hình thành urê, giảm nitơ Tăng nhãn áp do tăng áp lực nhãn cầu Đục thủy tinh thể

TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC

22KÉM PHÁT TRIỂN Ở TRẺ EM DO GC

23TẦM VÓC THẤP (SHORT STATURE) Ở TRẺ EM

Cơ chế: ức chế tác dụng phát triển xương và sụn của somatomedin

Khắc phục: Hạn chế kê đơn glucocorticoid cho trẻ em Chỉ dung liều thấp trong thời gian ngắn Nếu phải dung kéo dài thì dùng liều cao, cách

ngày thay thế liều hằng ngày giảm rõ rệt các tác dụng phụ ở trẻ*

*Endocrinol Metab Clin North Am. 1996 Sep;25(3):699-717.

24

Dùng glucocorticoid (GC) nhiều lần của mẹ lúc mang thai làm tăng nguy cơ sinh non, ảnh hưởng xấu đến tăng trưởng thai nhi và giảm chu vi vòng đầu.

Ảnh hưởng đến phát triển não bộ

Acta Paediatr. 2011 Mar;100(3):364-9

25Ảnh hưởng đến phát triển não bộ

Thai nhi tiếp xúc nhiều với GC trong giai đoạn phát triển quan trọng của não có thể làm thay đổi hệ viền (chủ yếu là vùng hải mã - hippocampus), dẫn đến ảnh hưởng lâu dài đối với nhận thức, hành vi, bộ nhớ, sự phối hợp của hệ thống thần kinh thực vật.

Korean J Pediatr. Mar 2014; 57(3): 101–109.

26

Điều trị GC sau sinh cho bệnh phổi mãn tính ở trẻ đẻ non, đặc biệt là dexamethasone, đã được chứng minh là gây ra sự suy giảm phát triển thần kinh và làm tăng nguy cơ mắc bệnh bại não.*

Ngược lại với những nghiên cứu liên quan đến dexamethasone sau khi sinh, các nghiên cứu theo dõi dài hạn cho điều trị hydrocortisone đã không tiết lộ ảnh hưởng xấu đến kết quả phát triển thần kinh.**

Như vậy, dựa trên các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm, có đủ bằng chứng để khuyên thận trọng việc sử dụng GC trong giai đoạn chu sinh

*Neonatology. 2010;98(4):289-96. **J Pediatr. 2007 Apr;150(4):351-7.

Korean J Pediatr. Mar 2014; 57(3): 101–109.

Ảnh hưởng đến phát triển não bộ

27LOÃNG XƯƠNG DO GC

28CƠ CHẾ LOÃNG XƯƠNG DO GC Glucocorticoid tăng tái hấp

thu xương, làm giảm sự hình thành xương, làm giảm hấp thu canxi ở ruột, thận và làm tăng bài tiết canxi.

Điều trị glucocorticoid được liên quan nguy cơ đáng kể cho sự mất xương, gãy xương và gãy xương xảy ra ở các giá trị mật độ chất khoáng trong xương cao hơn xảy ra ở sau mãn kinh bị loãng xương.

29

Các nguy cơ gãy xương đã được báo cáo: prednisone với liều 2,5-7,5 mg (dùng hàng ngày) hoặc tương đương với liều này.*

Lâm sàng: loãng xương do GC cũng giống như các nguyên nhân khác của bệnh loãng xương. Thông thường, không có biểu hiện lâm sàng cho đến khi có một vết nứt.

Bất cứ bệnh nhân dùng bất cứ liều glucocorticoid với thời gian ≥3 tháng cần đánh giá Đánh giá các yếu tố nguy cơ lâm sàng cho gãy xương Mật độ khoáng xương (DXA) của hông và cột sống Đo nồng độ 25-hydroxyvitamin D

*J Bone Miner Res. 2001 Jan;16(1):104-12.

ĐÁNH GIÁ LOÃNG XƯƠNG DO GC

30

Liều và thời gian điều trị GC càng thấp và càng ngắn càng tốt, bởi vì ngay cả liều thay thế có thể gây ra mất xương.

Bệnh nhân cần được khuyến khích các bài tập chịu trọng tải để chống lại sự mất xương và teo cơ.

Bệnh nhân nên tránh hút thuốc, uống rượu quá mức và có biện pháp để ngăn ngừa té ngã.

Đối với bệnh điều trị GC kéo dài với thời gian ≥3 tháng, nên bổ sung canxi và vitamin D: 1.200 mg canxi nguyên tố hàng ngày, tổng cộng chế độ ăn uống bổ sung, và 800 IU vitamin D mỗi ngày.*

DỰ PHÒNG LOÃNG XƯƠNG DO GC

*Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Nov;62(11):1515-26

31LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG DO GC

Đối với nam giới và phụ nữ sau mãn kinh, lựa chọ hàng đầu là bisphosphonates.

Nên chọn alendronate* hoặc risedronate** uống mỗi tuần. Các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu quả ở phụ nữ và nam giới của hai thuốc này so với các bisphosphonates khác .

Axit zoledronic tiêm tĩnh mạch là lựa chọn cho bệnh nhân không dung nạp được bisphosphonates uống

*J Rheumatol. 2009 Aug;36(8):1705-14 **Arthritis Rheum. 1999 Nov;42(11):2309-18.

32

Hormone cận giáp không là thuốc lựa chọn đầu tay để điều trị hoặc phòng ngừa bệnh loãng xương do glucocorticoid vì chi phí cao và sự sẵn có của các thuốc khác.

Estrogen không còn được coi là một loại thuốc hàng đầu phòng chống loãng xương sau mãn kinh. Bởi vì: Các thử nghiệm lâm sàng ở phụ nữ sau mãn kinh đã cho thấy sử dụng lâu dài

kết hợp estrogen-progestin uống không làm giảm nguy cơ bệnh mạch vành như đã được mong đợi dựa trên các nghiên cứu quan sát.*

Ngoài ra, liệu pháp phối hợp làm tăng nguy cơ ung thư vú, đột quỵ, và huyết khối tĩnh mạch.

LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG DO GC

*JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.

33CAI GLUCOCORTICOID

34ĐÁNH GIÁ TRỤC HẠ ĐỒI – TUYẾN YÊN – TUYẾN THƯỢNG THẬN (HPA) Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ GC

35TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ BỆNH NHÂN CÓ KHẢ NĂNG SUY GIẢM TRỤC HPA

Bất cứ ai đã nhận được một liều glucocorticoid tương đương với hơn 20 mg prednisone một ngày trong hơn ba tuần

Bất cứ ai đã nhận được một liều buổi tối / trước đi ngủ prednisone trong một vài tuần

Bất kỳ bệnh nhân có xuất hiện dạng Cushing

36CÁC YẾU TỐ CẦN ĐÁNH GIÁ KHI CAI GC

Các yếu tố tuổi tác, bệnh đồng phát, mức độ nguy hiểm và khả năng bùng phát của bệnh nền

Các bệnh phải ổn định để giảm liều dần đến liều thích hợp

Các yếu tố tâm lý

Nếu thời gian dung thuốc dưới 3 tuần có thể ngừng đột ngột

Dùng liều thấp nhưng kéo dài nhiều tháng vẫn phải giảm liều trước khi ngưng

Ann Intern Med. 1976 Mar;84(3):304-15.

37CHỈ ĐỊNH CAI GC

Tác dụng phụ, chẳng hạn như bệnh loãng xương cột sống thắt lưng hoặc tăng huyết áp, trở nên nghiêm trọng hoặc không kiểm soát được bằng thuốc

Hai biến chứng cần ngưng GC hoặc giảm với liều sinh lý, chứ không giảm dần: Loạn tâm thần cấp tính do GC không đáp ứng với thuốc chống loạn thần Herpesvirus gây ra viêm loét giác mạc, có thể nhanh chóng dẫn thủng giác

mạc và mù lòa vĩnh viễn

38CHẾ ĐỘ GIẢM LIỀU GC

5-10 mg / ngày mỗi 1-2 tuần từ một liều ban đầu trên 40 mg prednisone hoặc tương đương cho mỗi ngày.

5 mg / ngày mỗi 1-2 tuần ở liều prednisone giữa 40 và 20 mg / ngày.

2,5 mg / ngày mỗi 2-3 tuần ở liều prednisone giữa 20 và 10 mg / ngày.

1 mg / ngày mỗi 2-4 tuần ở liều prednisone giữa 10 và 5 mg / ngày.

0,5 mg / ngày mỗi 2-4 tuần ở liều prednisone từ 5 mg / ngày xuống.

39SO SÁNH GIẢM LIỀU PREDNISOLONE KÉO DÀI VÀ GIÁN ĐOẠN Ở TRẺ EM MẮC HC THẬN HƯ

Một thử nghiệm đánh giá 46 trẻ em bị hội chứng thận hư và được điều trị với liều cao prednisolone (60 mg /m2 mỗi ngày)

Giảm liều dần được thực hiện hơn tám tuần hoặc năm tháng. 29 trẻ trong nhóm giảm liều ngắn nhận 60 mg / m2 mỗi ngày trong bốn tuần, tiếp theo

là 40 mg / m2 mỗi ngày ba ngày một tuần trong bốn tuần. Prednisolone sau đó đã bị dừng.

17 trẻ trong nhóm giảm liều dài nhận được 60 mg / m2 mỗi ngày trong bốn tuần, 60 mg / m2 mỗi ngày cách ngày trong bốn tuần, sau giảm dần bằng 10 mg / m2 mỗi ngày mỗi bốn tuần qua năm tháng.

Kết quả: số bệnh nhân bị tái phát với các hội chứng thận hư trong vòng sáu tháng sau khi giảm liều cao hơn đáng kể ở nhóm giảm liều nhanh chóng.

J Pediatr. 1988 Jan;112(1):122-6.

40GIẢI QUYẾT TÁI PHÁT BỆNH NỀN KHI GIẢM LIỀU GC

Bệnh nhân bị bệnh thấp khớp có thể phàn nàn về các triệu chứng tái phát của bện khi giảm liều GC

Cần phân biệt giữa các triệu chứng cai GC (tức là, đau khớp và đau cơ hay giả thấp khớp - pseudorheumatism) hoặc là tái phát của bệnh thấp khớp Nếu các triệu chứng không nặng, đợi 7-10 ngày, và sử dụng một loại thuốc

kháng viêm không steroid hoặc thuốc giảm đau khác. Giải quyết của các triệu chứng trong thời gian này cho thấy là pseudorheumatism.

Nếu các triệu chứng không giảm dần trong khoảng thời gian này, cần tăng liều prednisone 10-15 phần trăm và duy trì liều đó 2-4 tuần.

Sau khi các triệu chứng tái phát được giải quyết, cần tiếp tục lại chế độ giảm liều

41

Nếu xuất hiện các trường hợp cấp tính (như tái phát cấp tính của viêm thận lupus, tán huyết nặng, viêm đa cơ cấp tính, hoặc viêm mạch) cần dùng lại liều ban đầu, liều cao nhất của GC có thể thực hiện.

GIẢI QUYẾT TÁI PHÁT BỆNH NỀN KHI GIẢM LIỀU GC

42

THANK YOU SO MUCH