clasificacion de estudios clínicos

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Revista Volumen 20 No. 1 Enero – Marzo 2016. Medicina Interna

ISSN 2311-9659

CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS Y ANALISIS DE LA

LITERATURA MÉDICA PUBLICADA

Orellana B.* Moreira J.P.Médico Internista Endocrinología

Hospital Roosevelt

RESUMENLa aproximación del médico práctico a la literatura científica no es sencilla. Nohemos tenido una formación sistemática en tal sentido, y la disponibilidad de laliteratura, que en una época pasada era muy dificultosa, ha evolucionado a unaabundancia de publicaciones muy difícil de abarcar, llegando en muchas ocasionesa saturarnos de información, la cual no siempre nos resulta útil en su totalidad. Estetrabajo está orientado a compartir una forma de leer los trabajos científicos paraextraer información que pueda ser útil en la práctica clínica, a través de una seriede preguntas que debemos de formularnos al tener de frente una publicacióncientífica, logrando analizar de forma secuencial la validez interna del estudio,

evaluar los resultados, y determinar la aplicabilidad del mismo a la práctica clínicadiaria.

INTRODUCCIÓN

Enfrentado a la inmensa cantidad deinformación publicada en la literaturamédica respecto a preguntas clínicasespecíficas, con resultados muchasveces contradictorios, es necesariodisponer de herramientas quepermitan analizar en forma crítica esa

información. Dichas herramientashabitualmente consisten en una seriede criterios que intentan responderpreguntas específicas de acuerdo altipo de estudio que se está analizando.

A su vez, el tipo de estudio estárelacionado con la pregunta quegeneró el inicio del proceso debúsqueda de información.

La presente revisión tiene comoobjetivo la identificación y la

interpretación de los principalesestudios clínicos en investigación. Laguía clasifica los diferentes estudiosde investigación y desarrolla conmayor detalle los principales, como elensayo clínico, los estudios decohortes, los estudios de casos ycontroles y los metaanálisis,

elaborando cuadros comparativos conel propósito de que no solo la lectura,sino el entendimiento de los mismossea más sencillo y organizado.

De la misma forma, se plantea unasecuencia de pasos útiles a seguir enel momento que nos enfrentemos aliteratura médica, de una manera

secuencial y ejemplificada, para dealguna forma no solo distinguir si lalectura del mismo valga la pena, sinoaprovechar de mejor manera lainformación que nos proporciona, yque los resultados se traduzcan enmejores decisiones a la hora de tratara nuestros pacientes.

La Investigación Biomédica:

La investigación biomédica puede

subclasificarse en investigaciónbásica/preclínica e investigaciónclínica. La investigación biomédicapreclínica es importante paraaumentar el conocimiento de losmecanismos biológicos básicos. Losestudios comúnmente se realizan eninstituciones o departamentos


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preclínicos en campos tales comoanatomía, bioquímica, biología celular,inmunología, microbiología, biologíamolecular, neurociencia, farmacologíay fisiología. La investigaciónpreclínica puede contribuir aldescubrimiento de nuevos

tratamientos médicos y lainvestigación clínica abarca desde losestudios de investigación o delaboratorio clínico hasta las pruebasde nuevos procedimientos clínicos,nuevas herramientas de diagnóstico

clínico y nuevos productos en sereshumanos.

La clasificación de los estudiosclínicos se basa habitualmente en laasignación del factor de estudio y ensu finalidad. No obstante, en el cuadroque se presenta a continuación sepresentan los criterios de clasificaciónde una forma más sencilla, hastacierto punto arbitrario y otros criteriosque pueden tomarse en cuenta.

Criterios deClasificación

Categorías

Asignación del factorde estudio

Experimental (manipulan lacausa)

Observacional (no manipulala causa)

Finalidad Analítica (evalúan causalidad) Descriptiva (no evalúan

causalidad)

Direccionalidad Longitudinal (mediciones endistintos momentos del tiempo)

Transversal (mediciones enmismo momento en eltiempo)

Existencia del grupocontrol

Controlado No controlado

Dirección temporal Prospectivo (datos recogidosmientras se producen)

Retrospectivo (datosrecogidos después deproducirse)

Tipo de asignación del

factor del estudio

Aleatorizada (interviene el azar) No aleatorizada

Tipo de datos Primarios Secundarios (o de registro)

Unidad en estudio Sujetos PoblacionesSujetos del grupocontrol

Paralelo (los controles sonsujetos)

Cruzado (el mismo sujetoes control)

Temporalidad delgrupo control

Concurrente Histórico

TIPOS DE ESTUDIOS

Los estudios descriptivos sugierenhipótesis pero no permiten encontrarasociaciones causales. Se consideranadecuados para describir la frecuenciay las características más importantesde un problema de salud en unapoblación, y para proporcionar datos

en los que basar la hipótesis. Paraevaluar una relación causa/efecto serequiere de estudios analíticos

observacionales o experimentales.Los estudios clínicos no seacostumbran realizar a partir de todala población. La mayoría de las vecesno sería abordable. Por eso se definenunos criterios de la población enestudio, se selecciona una muestra y


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a partir de su estudio se extrapolanposteriormente los resultados a lapoblación diana. Un buen proceso demuestreo, junto con unos adecuadoscriterios de selección, permitirá a losestudios observacionales que la

muestra en estudio searepresentativa. En el caso de losestudios experimentales, se utilizará laasignación aleatorizada a las distintasestrategias en estudio, lo cualpermitirá una distribución equitativa delos distintos factores que puedaninfluir en los resultados. (1)

Tipos de estudios clínicos más

habituales Descriptivos En poblaciones

Estudios ecológicos En individuos

A propósito de un caso Series de casos

Transversales/prevalencia

Analíticos

Observacionales Estudios de casos y controles

Estudios de cohortes(retrospectivos y prospectivos)

Intervención

Ensayo clínico

Ensayo de campo

Ensayo comunitario

Se diferencian 2 tipos principales deerrores en la investigación clínica. Elprimero, denominado error aleatorio odebido exclusivamente a lasfluctuaciones del azar, se puedecorregir con relativa facilidad, porejemplo aumentando el tamaño de la

muestra para aumentar la precisión dela medida. El segundo, másproblemático y difícil de corregir, sedenomina error sistemático o sesgo, yse debe a la desviación sistemática delos valores verdaderos que deseamos

estimar. De acuerdo con estos 2 tiposde error quedan definidas la validez oexactitud, o grado en que realmentemedimos lo que queremos medir, y laprecisión o grado de ausencia del erroraleatorio.

Los factores de confusión son un casoespecial de sesgos en los que unfactor de confusión, que no es causa

ni consecuencia del factor en estudio,se relaciona con éste y también con elresultado del estudio. Como medidaspara luchar contra el sesgo, en la fasede diseño disponemos de laasignación aleatorizada a laintervención, la restricción (limitar lascaracterísticas de inclusión) oapareamiento, (inclusión de controlesde características similares). La

solución en la fase de análisis es máscompleja y requiere de técnicasestadísticas de ajuste o estratificación.Los sesgos afectan a la validezinterna; el grado en que los resultadosestán libres de error. La validezexterna se refiere al grado en que losresultados obtenidos en la muestrason aplicables a la población global.(1,2)

ENSAYO CLÍNICO

Se trata de un estudio experimental,prospectivo, controlado, en el que seasigna de manera aleatorizada laestrategia de intervención. El ensayo


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clínico se considera el estándar de oropara evaluar la eficacia de unaintervención determinada.

Las características básicas paracontrolar los posibles sesgos en elensayo clínico prototipo son la

asignación aleatorizada, elenmascaramiento, la presencia delgrupo control y el control de laspérdidas y los abandonos.(3)

La asignación aleatorizada seconsidera el principal pilar. Comoconsecuencia, dado que en promediolos grupos se pueden consideraridénticos, aparte de la intervención,

cualquier diferencia en los resultadoses, en teoría, debida a ésta.

En la técnica del enmascaramiento asimple ciego es el paciente el únicoque no conoce la asignación. En la deldoble ciego, además tampoco laconoce el investigador. Actualmente,cuando se utiliza la denominacióndoble ciego, se suele incluir en el

grupo que desconoce la asignación acualquier persona que esté en relacióncon el desarrollo y la evaluación delestudio.

La presencia del grupo control sefundamenta en la necesidad desustraer de la observación del efectode la intervención test posiblesinterferencias que puedan sesgar losresultados. Los factores más

conocidos son: 1) la regresión a lamedia o tendencia hacia valorespromedio tras presentar valoresextremos; 2) el efecto Hawthorne o latendencia a un comportamientodistinto del habitual durante eltranscurso de un estudio (p. ej., mejorrespuesta al control de la presiónarterial); 3) el efecto placebo por el quese observan respuestas ante la

instauración de un teórico tratamiento(sustancia inactiva en realidad), y 4) laevolución natural de la enfermedad enestudio.

Aunque las pérdidas y los abandonosson difícilmente evitables, se aconsejaadecuar el diseño para minimizarlos,preverlos para el cálculo adecuado deltamaño de la muestra, describirlos de

manera desglosada y, finalmente,realizar un buen análisis evaluando elposible impacto de las pérdidas en losresultados.

Características del ensayo clínco frente a otros diseñosVentajas Limitaciones

Mayor control del factor de estudioLa asignación aleatorizada a los gruposminimiza sesgos y diferencias basales entregruposPosee la mayor evidencia de una relacióncausa-efecto

Restricciones éticasMuestras muy seleccionadas (validez externa cuestionada) Lasintervenciones pueden diferir de la práctica habitual. Evalúa la relaciónentre una única intervención y su efecto Costo elevado.

Los estudios deben diseñarse pararesponder a una preguntaclínicamente relevante o variableprincipal. La predeterminación deltamaño de la muestra debe fijarse en

ésta, y su resultado al final del estudioserá el que permitirá concluir o no laeficacia. El resto de las variables seconsiderarán como secundarias ytienen únicamente un papel de


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soporte de la principal. Esta estrategiapermite conservar el nivel de falsospositivos. Otras estrategias sonposibles, pero se requieren ajustesestadísticos especificados. En losensayos convencionales se

predetermina el tamaño de la muestray se analizan los datos después delreclutamiento total del estudio. Haydiseños secuenciales con análisisintermedios que permiten el análisisgradual de los datos. Se distinguenhabitualmente 3 poblaciones deanálisis en el ensayo clínico. Lapoblación de seguridad incluye atodos los sujetos expuestos a la

intervención. La población deintención de tratar —ITT— intentaminimizar sesgos de selección de lapoblación, maximiza la similitud con lapráctica general y tiende a nosobreestimar la eficacia; idealmenteincluye a todos los sujetosaleatorizados o permite muy pocasexclusiones, como no tomar la

medicación en estudio, losdiagnósticos de entrada incorrectos ola falta de datos postaleatorización. Lapoblación por protocolo —PP excluyelos casos con desviacionesimportantes de protocolo y tiene comoobjetivo homogeneizar lascaracterísticas del estudio, y maximizala posibilidad de discriminar entreintervenciones. Generalmente, en

estudios de superioridad se consideramás adecuada la aproximación ITTpara estudios confirmatorios deeficacia y la de PP para estudiosexploratorios. Para la no inferioridad,puesto que la ITT dificulta encontrardiferencias y no sería una postura

conservadora, se prefiere laaproximación PP.(2,3).

DISEÑOS DE SUPERIORIDAD,EQUIVALENCIA Y NOINFERIORIDAD

Aunque la mayor parte de estudiosestán diseñados desde una hipótesisde superioridad, también esinteresante comprobar si 2tratamientos son similares (diseño deequivalencia), o bien evaluar si untratamiento test no es peor que uncontrol activo de referencia (diseño deno inferioridad). Las pruebas dehipótesis clásicas no son útiles y

deben ser redefinidas incluyendo unosmárgenes de igualdad para delimitarla zona de aceptación de equivalencia,o bien aquel valor de no inferioridad,que determinará el valor máximoadmisible para la inferior eficacia. Másallá de esos valores predefinidos, lasdiferencias se consideran demasiadoimportantes y no son aceptables. Los

estudios de equivalencia no se suelenusar como tales en investigaciónclínica, a excepción de los ensayos debioequivalencia. En los estudios deevaluación de eficacia lo quepreocupa es vigilar que no se supereel valor de no-inferioridad (por falta deeficacia), pero no el hipotéticoescenario opuesto (superar el margencontrario por “exceso” de eficacia).

Para facilitar la interpretación, estosestudios se suelen evaluar medianteintervalos de confianza (IC). Para lano-inferioridad se fija la estimación dela comparación entre grupos y sulímite inferior del intervalo deconfianza del 95% bilateral (IC del


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95%) (o 97,5% unilateral hacia el ladoque implique el peor escenario)

incluye o no el valor δ de noinferioridad. (3)

ESTUDIOS DE COHORTES

El estudio de cohortes es un estudioanalítico, observacional,

habitualmente prospectivo, en el quese compara una cohorte expuesta conuna cohorte no expuesta a algúnfactor, y la aparición en el tiempo deeventos o enfermedades. Se les hadenominado también con los términosque escriben sus características(prospectivo, de seguimiento,concurrente, de incidencia,longitudinal), pero al no ser éstas

exclusivas, de estos estudios, puedenllevar a confusiones.

El diseño es similar al ensayo clínico,pero la exposición no está intervenidapor lo que el investigador actúaúnicamente como observador. Al noestar los grupos generados por azares más difícil asumir la comparabilidadentre las 2 cohortes, y están sujetos a

más sesgos. Los más conocidos sonel de selección (cohortes nocomparables), de migración (cambiosde expuesto a no expuesto, yviceversa), y de observación (distintasintensidades de observancia entreambas cohortes). Por serobservacional, es especialmente útilcuando se sospecha de un factor de

riesgo y no es ética o práctica laasignación aleatorizada a laexposición. Dado que se parte desujetos sanos (sin los eventos o

enfermedades a estudiar), permitenestimar la incidencia de unadeterminada afección.

Es muy importante el estudio profundode las características basales para: 1)descartar la enfermedad al inicio; 2)clasificar a los sujetos por el grado deexposición, y 3) evaluar el posiblepapel de potenciales factores de

confusión. En algunos casos se hanpropuesto estudios de cohortesretrospectivos. Aunque se disminuyela larga duración habitual de losprospectivos, tiene más problemas:menor exhaustividad y calidad de larecogida de información, posibleheterogeneidad en cuanto a criteriosdiagnósticos y de evaluación. Por

tanto, son menos precisos que losprospectivos y resulta más complicadoestablecer la relación causa-efecto. Elanálisis de resultados se acostumbrapresentar en forma de riesgo relativoentre cohortes, o riesgo de padecer laenfermedad en relación con laexposición.

Cacterísticas de los estudios de cohortes frente a otros estudios observacionalesVentajas Limitaciones

Mayor evidencia de unarelación causa-efectoentre los estudiosobservacionalesEstimación de tasas deincidencia y riesgos.En diseños prospectivos,menor posibilidad desesgos en la mediciónde la exposiosición envarias enfermedades

Costo elevado y larga duración.Dificultad en la ejecución.No son útiles en enfermedades raras.Requieren generalmente un tamaño de la muestra elevadoEl paso del tiempo puede introducir cambios en los métodos y criterios diagnósticosPosibilidad de sesgos por pérdida en el seguimiento


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ESTUDIOS DE CASOS YCONTROLES

El estudio de casos y controles esanalítico, observacional y retros-pectivo. Se compara la exposiciónprevia a uno o varios factores en un

grupo de individuos que presentanuna condición médica (casos)respecto de los que no la presentan(controles). Es crucial una buenaselección de los casos, a poder sernuevos o casos incidentes, o en sudefecto prevalentes (útiles enenfermedad crónica, de baja letalidad,si el diagnóstico ha sido reciente ocuando se dispone de pocos

recursos), pero todavía lo es más la delos controles. En el caso ideal, ambosestán aparejados por característicasdemográficas y potenciales factoresde riesgo.

En estos estudios, al recogerse lainformación de manera retrospectiva,

ésta es de menor calidad y está mássujeta a sesgos. Los más conocidosson los sesgos de memoria y el delentrevistador. Útiles en las primerasfases de la investigación de unadeterminada afección, se puedenformular hipótesis de trabajo tras éstee incluso plantear hipótesisetiológicas. Son más efectivos entiempo y costo que los estudios decohortes, pero tienen menor evidenciade causalidad. El resultado que nosfacilita este tipo de estudios es,básicamente, una estimación delriesgo de padecer una determinadaafección asociado a un factor de

exposición. La medida se denominacomúnmente con el anglicismo oddsratio (OR), probabilidades relativas ydesigualdad relativa). En casos deenfermedades de baja prevalencia, laOR y el riesgo relativo dan resultadosbastante similares. (3)

Características de los estudios de casos y controles frente a los estudios

observacionalesVentajas LimitacionesReducido tamaño de lamuestra comparado con otrosdiseños como el de cohortes.Posibilidad de estudio deenfermedades pocofrecuentes o con largosperíodos de latencia.Estudiar exposiciones pocofrecuentes relacionadas conuna afección.Evaluación de diversosfactores de exposición deforma simultánea

Recogida retrospectiva de la informaciónDificultad en establecer la secuencia temporal entre la enfermedad y laexposiciónConseguir controles representativos de la población sin la afección y quesean lo más parecido posible a los casosNo se puede estudiar más de una enfermedad.No sirven para el cálculo de incidencia o prevalencia

ESTUDIOS TRANSVERSALES

Un estudio transversal o de preva-lencia estudia simultáneamente laexposición y la enfermedad en unapoblación bien definida en unmomento determinado.

Aunque permite examinar asocia-ciones entre una afección y múltiplesvariables, la medición simultánea nopermite conocer la secuencia temporaly no es, por tanto, posible determinarcausalidad en las relaciones. Sepuede incluir diversas afecciones en


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un mismo estudio. Además, resultanútiles en el caso de afecciones ofactores de riesgo de larga duración.

Son de los estudios más utilizados porsu sencillez y bajo costo.Prácticamente, muchos de los

estudios experimentales o analíticoshan tenido su origen en estos diseños.En ocasiones su utilidad radica enpoder valorar necesidadespreventivas, curativas yrehabilitadoras de la comunidad.

También han resultado útiles para laevaluación de programas sanitarios.Pueden encontrarse con otrasdenominaciones: estudio deprevalencia, estudio de morbilidad oencuesta de salud.

Características de s estudios transversales frnte a los otros estudiosbservacionales

Ventajas LimitacionesBajocosto enrelación conotros diseños observacionales.E v a l ua c i ónde v a r i os ti pos de e x pos ic i one s y a fe c c ione s de for ma s i multá ne a e ne l mi s moe s tudio.Seobtienend atosde prevalenciadeenf ermedades de formadirecta.

S e pue de ne j ec uta r e npoc oti e mpo.Úti l es e n l a pl a ni fi c a c i óny a dmi ni s tra c i óns a ni ta r i a (i de ntifi c a n e l ni v e l de s a l ud, l os gr uposvulnerablesyla prevalencia).

Imposibilidad de establecer la secuencia temporal entre la enfermedad y elfactor de riesgoLa ambigüedad temporal hace que la definición y medición de la exposiciónsean dificultosasNo permite concluir causalidadMuy susceptibles a sesgos de información y selección.No son útiles en enfermedades raras ni de corta duración

ESTUDIOS DE PRUEBASDIAGNOSTICAS

Estudio descriptivo que tiene comoobjetivo estimar la capacidad de unaprueba diagnóstica para discriminarentre las personas que presentan unacondición y las que no. Se requiere laexistencia de una prueba dereferencia reconocida.

Tras la confrontación de la prueba dereferencia con la diagnóstica en

estudio, se calculan las siguientesprobabilidades:

Sensibilidad: proporción de individuoscon la característica que presentan unresultado positivo, indica la utilidadpara identificar a los pacientes con la

característica (ideal para pruebas detamizaje)

Especificidad: proporción deindividuos sin la característica quepresentan un resultado negativo;indica la utilidad para identificar a lospacientes sin la característica(pruebas confirmatorias)

Especificidad: proporción deindividuos sin la característica quepresentan un resultado negativo;indica la utilidad para identificar a lospacientes sin la característica(pruebas confirmatorias)


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Valor predictivo de un resultadopositivo (VPP): probabilidad de queun paciente tenga la característica sila prueba resulta positiva.

Valor predictivo de un resultadonegativo (VPN): probabilidad de queun paciente no tenga la característicasi la prueba resulta negativa.

Sensibilidad y especificidad soncaracterísticas intrínsecas de laprueba que no se afectan por laprevalencia. Dado que tantosensibilidad como especificidad

varían en función del criterio elegidocomo punto de corte, una forma másglobal consiste en el uso de curvasde características operativas delreceptor. La evolución del área bajodicha curva es el mejor indicador dela capacidad predictiva del test,independientemente de laprevalencia de la enfermedad en lapoblación de referencia y en base alcual se podrán establecercomparaciones entre diferentespruebas diagnósticas. (1)

VPP y VPN se afectan mucho por laprevalencia de la enfermedad enestudio (si disminuye la prevalencia,disminuye el VPP y aumenta el VPN,y viceversa)

REVISIÓNSISTEMÁTICA/METAANÁLISIS

Una revisión sistemática es unestudio que, basado en métodosexplícitos, exhaustivos yreproducibles, sintetiza losresultados de otros estudiosprimarios. Aunque se utiliza comosinónimo de meta análisis, ciertos

autores prefieren limitar este último

término al procedimiento estadísticoy no al proceso global.

Algunos autores lo sitúan en lacúspide de una hipotética pirámide

de la evidencia, por encima delensayo clínico aleatorizado ycontrolado No obstante, dada suabsoluta dependencia en la calidadde los estudios en los que se basa,sus potenciales sesgos, y también laproliferación incontrolada y lageneralización de resultados a partirde metaanálisis de integridaddudosa, su generalización comoherramienta de referencia espeligrosa y en muchos casos no está justificada.

Entre sus ventajas cuentan laganancia en precisión y la potenciaestadística (útil para explorarsubgrupos y generar nuevashipótesis), permitir concluir anteaparentes divergencias deresultados, y todo ello con un métodotrazable y objetivo. Por la partenegativa, tenemos los sesgos y eltratamiento de la heterogeneidad delos resultados.

El sesgo más importante radica en laidentificación e inclusión de losestudios, fundamentado en los

sesgos de publicación (se tiende a nopublicar resultados negativos), deidioma (se publican en inglés losresultados más favorables y enidiomas locales los menos), decitación (se citan más los resultadospositivos, por tanto son másfácilmente identificables), depublicación múltiple, de calidaddeficiente (faltan datos para poder

metaanalizar en publicaciones depeor calidad), y de los criterios de


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selección de los estudios, entre otros.(10)

CRITERIOS DE CALIDAD EN UNENSAYO CLÍNICO

Existen al menos 25 escalas y nueve

listas o “checklists” que se hanutilizado para evaluar la validez y lacalidad de los ensayos clínicos.Estas escalas y listas incluyen entre3 y 57 elementos. Casi todos loselementos se basan en criteriossugeridos o generalmente aceptadosque se mencionan en los libros detexto.

Una de las escalas más utilizadas,debido a su sencillez, para evaluar lacalidad de los ensayos clínicos es lade Jadad. (4) La escala de Jadad,puntúa los ensayos clínicos de 0 a 5en función de que cumplan cada unode los siguientes criterios:

Si el estudio fue aleatorizado. Si el estudio fue doble ciego

Si están descritas las perdidas ylas retiradas

Si se describió y es adecuado elmétodo para generar la secuencia dealeatorización

Si las condiciones deenmascaramiento son adecuadas

Se considera que el ensayo es depobre calidad si su puntuación esinferior a 3.

Muchos de los instrumentos demedida de la calidad tienden aconfundir la calidad de los informescon la validez del diseño y larealización de un ensayo clínico. Noes infrecuente que durante la lecturadel informe o publicación de un

ensayo clínico se encuentre falta deinformación relevante para valorartanto la calidad metodológica como laimportancia de los resultados.

La declaración CONSORT (6) es un

conjunto de recomendaciones quepretende uniformar a la informaciónque deben incluir todas laspublicaciones de ensayos clínicos.Las Recomendaciones de lasNormas Consolidadas para losInformes de los Ensayos Clínicos(CONSORT), incluyen una lista decomprobación y un diagrama de flujo.La lista de comprobación incluye 21

puntos que se refierenprincipalmente a los métodos,resultados y discusión del informe deun ensayo clínico, identificando lasclaves de la información necesariapara poder evaluar la validez internay externa del informa. El diagrama deflujo del ensayo permite extraerinformación sobre el progreso de los

pacientes que participaron en elmismo.

El grupo de trabajo en MedicinaBasada en la Evidencia de launiversidad canadiense deMcMaster, promotor de lametodología de la Medicina Basadaen la Evidencia, publicó desde 1993en la revista JAMA una serie de

artículos que bajo el título genéricode “Guías para usuarios de laliteratura médica” presenta un

conjunto de guiones para ayudar alos clínicos a leer distintos tipos deartículos científicos.(7)

Siguiendo estas recomendaciones,otros grupos como la iniciativa CASP(Critical Appraisal Skills Programme,

programa de habilidades en lectura


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crítica por sus siglas en inglés) hancreado herramientas para facilitar lalectura de artículos científicos. (5) Lalectura crítica de un ensayo clínicodebe incluir:

Valoración de la validez ¿son válidoslos resultados del ensayo clínico?

Clara definición de los objetivos. ¿Seorienta el ensayo a una preguntaclaramente definida?

Asignación aleatoria ¿Fue aleatoriala asignación de los pacientes altratamiento? ¿Se ocultó laasignación aleatoria?

Seguimiento adecuado y análisis porintención a tratar. ¿Se tuvieron encuenta tanto los médicos como lospacientes, durante el estudio?

Diseño ciego. ¿Se mantuvieronciegos respecto al tratamiento, tantolos médicos como los pacientes,durante el estudio?

Similitud de las característicasbasales de los grupos ¿Eransimilares los grupos al inicio delensayo?

Igualdad de tratamiento de losdistintos grupos (salvo en laintervención estudiada) ¿Fuerontratados todos los grupos de formasimilar, aparte de la intervenciónexperimental?

Valoración de la importancia.¿Cuáles son los resultados?

Magnitud del efecto ¿Cuál es lamagnitud del efecto del tratamiento?

Precisión de los resultados ¿Cuanprecisos son los resultados?

Valoración de la aplicabilidad ¿Sonaplicables los resultados del ensayo?

Reproducibilidad de los resultados¿Son aplicables los resultados a mipaciente?

Análisis de todos los resultadosclínicamente importantes ¿Se hanconsiderado todos los resultadosclínicamente importantes?

Relación entre beneficios, perjuiciosy costos. ¿Merecen la pena losbeneficios frente a los perjuicios ycostos?

VALORACIÓN DE LA VALIDEZ¿SON VÁLIDOS LOSRESULTADOS DEL ENSAYOCLÍNICO?

Por valoración de la validez seentiende la comprobación de lavalidez interna del ensayo clínico quepuede definirse como la adecuaciónmetodológica de su diseño y

desarrollo que garantice que losresultados no estén sesgados.

Los tres aspectos esenciales paraanalizar la validez interna de unensayo clínico son:

Clara definición de los objetivos Asignación aleatoria

Seguimiento adecuado y análisis

por intención de tratar

Otros aspectos secundarios oadicionales incluyen:

El diseño ciego La similitud de las características

basales de los grupos

Igualdad de tratamiento de losdistintos grupos

Clara definición de los objetivos.¿Se orienta el ensayo a una


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importante en los estudios abiertos osimple ciego en los que elinvestigador conoce cuál es eltratamiento que corresponde a cadagrupo. Ya que de forma consciente oinconsciente puede influir en la

inclusión o exclusión del paciente enel ensayo en función del tratamientoque debería de recibir. Para ello elinvestigador debe conocer el grupo alque es asignado el paciente sólocuando éste ya ha aceptado suparticipación y firmado elconsentimiento informado.

Volvamos a tomar como ejemplo esestudio CAPPP: “La secuencia de

aleatorización fue generada porordenador y comunicada a losinvestigadores por medio de sobresnumerados sellados, uno por cadapaciente, con instrucciones deusarlos por orden numérico”.

Seguimiento adecuado y análisis por

intención de tratar. ¿Se tuvieron en

cuenta todos los pacientes en el

momento del análisis?: Laverificación del correcto análisis detodos los pacientes participantes enel estudio incluye la comprobación deun seguimiento completo y unanálisis de los resultados porintención de tratar.

¿Fue completo el seguimiento?:Durante el desarrollo de los ensayosclínicos se producen siemprepérdidas de pacientes. Sin embargotodos los pacientes incluidos en unensayo clínico deben ser tenidos encuenta a la conclusión del mismo. Seconocen como pérdidas post-aleatorización a aquellos pacientesque abandonan o son retirados del

estudio una vez que se les ha

asignado el tratamiento. Las pérdidaspost-aleatorización incluyen:

Los abandonos (drop out) son lospacientes incluidos en un ensayoclínico que no quieren o no pueden

continuar en el estudio ni en elseguimiento.

Las retiradas (withdrawal) son lospacientes que son obligados aabandonar el estudio por presentardeterminadas circunstanciasespecificadas en el protocolo (comola aparición de nuevos criterios deexclusión, reacciones adversas

graves, etc.) pero en los que si esfactible su seguimiento.

Pérdida de seguimiento (loss tofollow-up) son los pacientes incluidosen el estudio, que no realizan loscontroles indicados y de los que noes posible obtener datos de suseguimiento.

Desviación del protocolo: son lospacientes que por distintascircunstancias no siguen el protocoloasignado (incumplimientos terapéu-ticos, cambio de brazo por error).

Todas las pérdidas post-aleatorización (abandonos, retiradas,pérdidas de seguimiento) debenaparecer reflejadas en el informe delensayo clínico.

¿Se analizaron en el grupo en quefueron aleatoriamente distribuidos?:En los ensayos clínicos, como en lapráctica diaria, se producen concierta frecuencia desviaciones delprotocolo, cuando un paciente quefue asignado aleatoriamente a recibirun tratamiento, deja de tomarlo, lo

sigue parcialmente o recibe enrealidad, por distintos motivos, el


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tratamiento de otro grupo. Ante estascircunstancias cabrían teóricamentetres posibilidades:

Excluir al paciente del análisis final,

Analizarlo en el grupo del tratamiento

que realmente realizó, aunque fueraasignado a otro (análisis portratamiento)

Analizarlo en el grupo de tratamientoal que fue asignado aleatoriamente,aunque realmente no lo recibiera(análisis por intención a tratar).

Aunque pueda resultar paradójico, el

enfoque correcto es analizar alpaciente en el grupo al que fuealeatoriamente asignado.

El análisis por intención de tratar esla forma de análisis de los resultadosque incluye a todos los pacientes quehan sido inicialmente asignados acada grupo de tratamiento indepen-dientemente de que completaran ono el período de tratamiento y/oseguimiento. El análisis por intencióna tratar tiene dos ventajas:Se conservan las propiedadesconseguidas con la asignaciónaleatoria, la homogeneidad de losgrupos.

Se aproxima a la realidad de lapráctica clínica (efectividad), dondelos cambios o incumplimiento de lostratamientos son habituales.

Diseño ciego. ¿Se mantuvieron“ciegos” respecto al tratamiento,

tanto los médicos como los pacientes, durante el estudio?: Elenmascaramiento o cegamiento deltratamiento consiste en una serie de

medidas o precauciones que se

toman con el fin de que a lo largo delestudio, ya sea el paciente, elinvestigador o ambos, desconozcanel tratamiento que se está aplicando.Los tipos de enmascaramientopueden ser:

Simple ciego: son aquellos ensayosen los que el sujeto desconoce elgrupo de tratamiento al quepertenece. (Aunque en ocasionespuede ser el investigador el quedesconoce la asignación detratamientos)

Doble ciego: son aquellos ensayosen los que tanto el sujeto como el

investigador desconocen laasignación a los grupos detratamiento.

Igualdad de tratamiento de losdistintos grupos. ¿Fueron tratadostodos los grupos de formasimilar?: Se debe comprobar quetodos los pacientes incluidos en el

ensayo han sido tratados de formasimilar, salvo en la intervención aestudiar, en cuanto a estudios,controles y coin-tervenciones. Si lospacientes de alguno de los gruposrecibieron mayor atención, fueronvisitados con mayor frecuencia, orecibieron distintos tratamientoscomplementarios, los resultadospueden verse sesgado.

Por ejemplo, en el estudio CAPPpara conseguir los valoresadecuados de presión arterial(diastólica menos o igual a 90 mmHg)además de incrementar la dosis decaptopril, betabloqueadores odiuréticos, “se podría añadir al

régimen de tratamiento un


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antagonista del calcio en ambosgrupos”.

VALORACIÓN DE LAIMPORTANCIA ¿CUÁLES SONLOS RESULTADOS?

La importancia clínica de untratamiento se valora mediante:

La magnitud del efecto hallado La precisión de los resultados

Magnitud del efecto ¿Cuál es lamagnitud del efecto deltratamiento?: La magnitud delefecto del tratamiento se puede

expresar según los casos mediante:El riesgo relativo, la reducciónrelativa del riesgo, la reducciónabsoluta del riesgo, el número depacientes necesario a tratar o la oddsratio para el caso de variablesbinarias (presencia o ausencia de unevento).

La diferencia de medias demedianas, etc., en el caso devariables continuas.

Como ejemplo en el estudio CAPPP:En la variable resultado principaldefinida como IAM fatal o no fatal,ECV y otras causas de muertecardiovascular, el riesgo relativo fuede 1.05. Esto significa que el riesgo

de presentar cualquiera de loseventos de la variable principal fue de1.05 veces mayor en el grupocaptopril que en el grupo control detratamiento convencional (diuréticoso betabloqueadores). Un riesgorelativo de 1, indica la igualdad deriesgo en ambos grupos.

Precisión de los resultados ¿Cuán

precisos son los resultados?: Losensayos clínicos al trabajar con

muestras limitadas de poblaciónobtienen estimaciones sobre elefecto de los tratamientos. Unensayo clínico con una muestra depacientes determinada obtiene unaestimación puntual de cuál es el

efecto del tratamiento en esospacientes concretos, por lo queinteresa conocer cuál será laestimación del efecto del tratamientoen la población general. Por ello,además de conocer la magnitud delefecto, es necesario conocer laprecisión de esa estimación a travésde los intervalos de confianza.

Intervalo de confianza es el intervalodentro del que se encuentra laverdadera magnitud del efecto conun grado prefijado de seguridad. Elgrado de seguridad que se empleahabitualmente es el 95%. Unintervalo de confianza del 95% esaquel en el que el 95% de los casos,o con una seguridad del 95%, el

verdadero valor de la magnitud delefecto se encuentra dentro de eseintervalo. Cuanto más estrecho seael intervalo de confianza, mayor es laprecisión con la que se estima elefecto. Cuando el intervalo deconfianza del riesgo relativo incluyeal 1, indica que no se handemostrado diferencias entre elgrupo tratamiento y el grupo control

Tomemos nuevamente comoejemplo el estudio CAPPP. El riesgorelativo de la variable principal fue de1.05; con un intervalo de confianzadel 95% entre 0.9 y 1.22. Elverdadero valor del riesgo estimadose sitúa con una probabilidad del95% entre un ligero beneficio para el

tratamiento con captopril y un ligerobeneficio para el tratamiento


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convencional (betabloqueadores odiuréticos).

VALORACIÓN DE LAAPLICABILIDAD ¿SONAPLICABLES LOS RESULTADOS

DEL ENSAYO?

La valoración de la aplicabilidad delos resultados de un ensayo clínico alpaciente concreto que motivó nuestrapregunta debe incluir:

La reproducibilidad de losresultados,

El análisis de todas las variables

clínicamente importantes, La relación entre los beneficios y

los perjuicios y costos.

Reproducibilidad de losresultados: El ensayo clínicocontrolado aleatorio es el mejordiseño para demostrar y comparar laeficacia de los tratamientos. Tienen

una gran validez interna, pero lascaracterísticas ideales en las que sedesarrollan limitan su aplicabilidad ovalidez externa.

Una forma de valorar la aplicabilidadde los resultados de un ensayo alpaciente individual es comprobar sisus características se ajustan a lasde los pacientes incluidos en el

estudio. Si nuestro paciente hubierapodido formar parte del ensayoclínico, si cumple todos los criteriosde inclusión y ninguno de exclusión,los resultados podrían serdirectamente aplicables. De no serasí, se debe de evaluar si lasdiferencias influirían de formadecisiva en los resultados.

Análisis de todos los resultadosclínicamente importantes: Se debeconsiderar si en ensayo analiza todoslos resultados clínicamenteimportantes incluidos los efectossecundarios El ensayo clínico debe

medir los resultados utilizandovariables clínicamente importantes.Por ejemplo, en el caso de ensayossobre tratamiento antihipertensivoson variables clínicamenteimportantes: la mortalidadcardiovascular o los eventoscardiovasculares. Variables como latensión arterial o la hipertrofia

ventricular son medidas intermediasy tienen una escasa significaciónpara el paciente.

Relación entre beneficios, perjuicios y costos: para decidir laaplicabilidad de los resultados de unensayo clínico debe realizarse unanálisis final de los beneficios queaporta el tratamiento frente a los

perjui{Bibliography}cios y costos.

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clasificacion de estudios clínicos

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