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CMH et Transplantation
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Transplantation
• autogreffe : chez le même individu (d’un endroit du corps vers un autre)
• isogreffe : entre des jumeaux homozygotes génétiquement identiques
• allogreffe : entre individus génétiquement distincts mais appartenant à la même espèce
• xénogreffe : entre individus d’espèces différentes
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Alloantigènes
• molécules dont le polymorphisme interindividuel est responsable de réponses immunitaires allogéniques
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• plusieurs mécanismes responsables du polymorphisme– au niveau de séquences codantes du gène : protéines de
séquences différentes d ’un individu à l ’autre (ex. CMH, Rhésus)
– au niveau de l’activité d’enzymes impliquées dans la synthèse des épitopes antigéniques (ABH, Lewis)
– au niveau de séquences régulatrices de l’expression du gène (selon les individus : expression ou pas d’expression de la protéine considérée).
Alloantigènes
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Les différents systèmes alloantigéniques
• groupes sanguins (ABO, Rh) et autres
• complexe majeur d’histocompatibilité
• antigènes mineurs d’histocompatibilité– 5% des allogreffes rénales HLA identiques sont
rejetées– tout ce qui n’est pas MHC (ou ABO Rh) et qui peut
provoquer un rejet. Ex : antigène H-Y
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• il existe beaucoup d’autres protéines polymorphiques allotypiques qui interviennent pas ou peu dans l ’histocompatibilité (p. ex. allotypes des immunoglobulines, allotypie de certains antigènes de différenciation des lymphocytes T (CD…)
Les différents systèmes alloantigéniques
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Les deux types d’alloreconnaissance
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Afférences du rejet aigu : rôle des cellules dendritiques
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Molécules du CMH
• Classe I et Classe II
• Molécules présentatrices de peptidesClasse I - intracellulaires / Classe II - extracellulaires
• Chaque molécule du CMH peut se lier à 1000 peptides différents
• Ligands pour TCR (sélection thymique)
• Gènes les plus polymorphiques du génome
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HLA : chromosome 6
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Classe I
• Chaînes des molécules HLA-A, HLA-B, HLA-C
• La chaîne (2-microglobuline) est codée sur le chromosome 15 (pas dans le HLA)
• Chaînes d’autres molécules dites « non classiques » (HLA-E, HLA-F, HLA-G)
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Classe II
• Chaînes et des molécules HLA-DR, DP et DQ
• Pour des DP et DQ, les chaînes et sont très polymorphiques et peuvent dimériser de quatre façons
• Pour DR, la chaîne n’est pas polymorphique, tout le polymorphisme provient de la chaîne
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HLA classe II
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HLA classe II
• DRB1 toujours exprimé• DRB 3, 4, 5 pas toujours exprimés et mutuellement exclusifs
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HLA-DR
• Dans certains cas, présence de deux locus DRB– Soit seulement DRB1– Soit DRB1 et DRB3– Soit DRB1 et DRB4– Soit DRB1 et DRB5
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HLA-DR
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Diversité des allèles HLA II
• HLA-DRB1 : 222 • HLA-DRB3 : 19• HLA-DRB4 : 9 • HLA-DRB5 : 14 • HLA-DRA : 2• HLA-DPA : 17• HLA-DPB : 86• HLA-DQA : 20• HLA-DQB : 42
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Typage HLA
• 1. Sérologie
• 2. Culture lymphocytaire mixte
• 3. Analyse génétique
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Sérologie
– Utilisation d’anticorps anti-HLA isolé du sérum de femmes multipares (anticorps dirigés contre les HLA d’origine paternelle)
– Discrimination limitée : reconnaissance de déterminants antigéniques communs à plusieurs molécules HLA très proches
– Exemple : plusieurs molécules HLA-DR différentes sont reconnues par le même anticorps anti-HLA-DR4
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Typage lymphocytaire mixte
• Le pouvoir de discrimination des lymphocytes T est supérieur à celui des lymphocytes B– Puisque le rejet est surtout lié aux
lymphocytes T, importance de faire mieux que la sérologie
– Utiliser les lymphocytes T pour faire le typage HLA
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Typage lymphocytaire mixte
• Utilisation de lymphocytes T de référence dirigés contre une seule spécificité HLA
• Grâce à ceux-ci, amélioration de la discrimination apportée par la sérologie
• Exemple– DR4 (en sérologie) est discriminé en
DR4Dw4, DR4Dw10, DR4Dw14 (en typage lymphocytaire mixte)
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Analyse génétique : DNA typing
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DNA typing
• Le DNA typing améliore encore la discrimination par rapport au typage lymphocytaire mixte
• Exemple DR4Dw14 comprend au moins deux allèles distincts identifiés par DNA typing
• C’est le DNA typing qui détermine in fine le numéro de série allélique
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HLA : nomenclature
Sérologie et génotypage
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HLA nomenclature
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HLA-A : nomenclature
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HLA-B : nomenclature
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HLA-C : nomenclature
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La fréquence des allèles varie selon les populations
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L’influence des différents alloantigènes HLA sur le rejet n’est
pas identique!
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L’initiation des réponses allogéniques directes par les DC implique la
participation des lymphocytes T CD4• Les molécules HLA de classe II sont les plus
importantes et en particulier les molécules HLA-DR• Rôle moindre mais non négligeable des molécules
HLA de classe I (phase effectrice de la réponse)– HLA-B
– HLA-A
– (importance beaucoup moindre de HLA-C)
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Mismatches HLA classe I et transplantation rénale
Ne plus considérer HLA-A et HLA-B en transplantation rénale?
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Typage HLA de routine
• HLA-DR (typage HLA-DRB1 de haute définition)
• HLA-B
• HLA-A
3 loci donc 6 allèles, donc de 0 à 6 3 loci donc 6 allèles, donc de 0 à 6 mismatchesmismatches possibles possibles entre donneur et receveurentre donneur et receveur
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Donneurs apparentés vs. non apparentés
• Donneurs cadavériques– 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 mismatches
• Donneurs vivants apparentés– 0, 3 ou 6 mismatches– Notion d’haplotype matching
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Transmission haplotypique et donneurs familiaux
• « 1 haplotype-match » = 3 mismatches
Car ces allèles ne sont pas transmis de façon indépendante
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Donneur ½ vie greffon % survie du greffon à 10 ans
Apparenté identique 0 MM
24.0 74
Cadavre 0 MM 20.3 65
Apparenté 1 haplotype (3MM)
12.0 54
Non apparenté vivant avec 6MM
12.0 54
Cadavre 1-2 MM 10.4 45
Cadavre 2-3 MM 8.4 38
Cadavre 4-5 MM 7.7 34
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Différentes techniques pour mettre en évidence les anticorps anti-HLA
• Technique de référence : cytotoxicité avec complément de lapin ajouté CROSSMATCH– Sérum du receveur
• Lyse de lympho T et lympho B : anti-HLA-I• Pas de lyse de lympho T et lyse de lympho B : anti-HLA-II• Aucune lyse : pas d’anti-HLA
• Autres techniques (très sensibles mais moins spécifiques)– ELISA– Cytométrie en flux
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Avantage des donneurs vivants par rapport aux donneurs cadavériques
• vivant avec 4 MM : 54% à 10 anscadavre avec 1-2 MM : 45% à 10 ans
• influence fondamentale de la souffrance (ischémie, reperfusion etc.) de l’organe dans son immunogénicité
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Autres facteurs qui influencent le risque de rejet
• En cas de donneur cadavérique, une ischémie du greffon de plus de 36h est associée à un risque accru de rejet quel que soit le nombre de mismatches
• Autres facteurs intrinsèques indépendants des mismatches HLA
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Culture lymphocytaire mixte
•Si blastogenèse en 5-7 jours, réponse considérée comme positive•Réponse positive reste prédictive du rejet•Adaptation des schémas immunosuppresseurs•Prend du temps, difficile à réaliser avec des donneurs cadavériques
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Culture lymphocytaire mixte et pronostic du rejet aigu
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
0 20 40 60 80 100 120
[PHA] (ug/ml)
cpm
0
5000
10000
15000
20000
25000
1:1 1:2 1:4 1:8 1:16
Stimulator/Responder ratio
cpm
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Anticorps anti-HLA
• Les lymphocytes T jouent un rôle majeur dans le rejet
• Mais dans certains cas des anticorps peuvent induire des rejets très précoces
• Pourquoi certains patients ont-ils des anticorps anti-HLA– Transfusions– Grossesses– Transplantation préalable
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Tous les anticorps anti-HLA ne sont pas égaux
• Les anticorps anti-HLA-A ou –B ou –C sont plus dangereux que les anticorps anti-HLA-DR
• Les IgG ont plus de signification clinique que les IgM
• Les anticorps fixant le complément sont plus pathogènes
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Evaluer la présensibilisation aux antigènes HLA
• Deux approches– Présensibilisation « globale » contre un pannel
d’antigènes HLA (panel reactive antibodies : PRA) – avant sélection du donneur
– Présensibilisation spécifique contre les antigènes HLA du donneur considéré (crossmatch) – après sélection du donneur, avant transplantation
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PRA
• Le PRA peut être considéré comme un indice de la probabilité d’avoir un crossmatch positif– Aux EU, parmi les patients en liste d’attente, 20%
ont des PRA entre 10 et 79% et 14% sont au dessus de 80%
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Recherche d’anticorps anti-HLA chez le receveur
• Transfusions répétées
• Grossesses
• Transplantation préalable
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Un crossmatch anti-HLA-I est en principe une contre-indication à la
transplantation
• Protocoles de désensibilisation– Immunoglobulines intraveineuses– Plasmaphérèse