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Conseil génétique anténatal
Trisomie 21Mucoviscidose
Myopathie
Jean Pierre SiffroiService d’Histologie, Biologie de la Reproduction
et CytogénétiqueHôpital Tenon
TRISOMIE 21- 1/700 naissances
- 95% des cas : trisomie 21 LIBRE ET HOMOGENE
Facteur maternel +++ : dans 98% des cas, le chromosome 21 excedentaire provient de la mère.
- 2% des cas : TRISOMIE 21 EN MOSAIQUE accident post-zygotique
46
* 46 47/46
* 47+21 47/46
- 3% des cas : translocation CARACTERE FAMILIAL ?
47,+2145,-21 -
47,+21
46 48,+21,+21
Trisomie 21
13
21
TRANSLOCATIONS ROBERTSONNIENNES
* 1/1000 population générale* Stérilité masculine ++
ENTRE HETEROLOGUES- t (13;14) 27%- t (14;21) 34%
- t (13;15) 1.5% t(14;15) 2% t(21;22) 2.5% 13 13;14 14- t (13;21) 3.2% t(14;22) 0.4%- t (13;22) 0.8% t(15;22) 0.5%
ENTRE HOMOLOGUES 14 14;21 21
- t (13;13) 3.3% t (21;21) 21.7%- t (14;14) 0.4% t (22;22) 0.9%- t (15;15) 1.8%
Translocation Robertsonienne (13;14)
CARYOTYPE CARYOTYPE
NORMAL TRANSLOQUE EQUILIBRE
TRISOMIE 14 MONOSOMIE 14
FCS FCS
MONOSOMIE 21 TRISOMIE 21
FCS PAR MALSEGEGATION
RISQUE : - 5% si translocation paternelle
- 15% si translocation maternelle
38
T21
.30
. . .T21
. .
STERILITE MASCULINE
27
T21
39
TRI 21
Risque très faible mais problème médico-légal
. . .
t(21;21)
XRISQUE 100% (SAUF SI CONJOINT PORTEURDE LA MEME TRANSLOCATION)
MONOSOMIE 21 TRISOMIE 21
.STERILITE MASCULINE
TRI 13
TRANSLOCATION t(13;14) FAMILIALE ? RISQUE 2% à 3% TRI21 ASSOCIEE
. . ..
46,XY 46, XX
TRI 21 LIBRE
AMNIOCENTESETRI 21 LIBRE
20 cellules 46,XXexaminées
200 cellules 47,XX,+21/46,XXexaminées (4/196)
MUCOVISCIDOSE
* Maladie héréditaire la plus fréquente en Europe
* Transmission de type autosomique récéssif (risque 1/4)
* Fréquence 1/2500 à la naissance 1/25 hétérozygotes
dans la population générale
* Hétérozygotes indetectables cliniquement
* Gène et protéine inconnus jusqu'en 1989
SUCCES DE LA GENETIQUE INVERSE
MUTATIONS* CONSORTIUM INTERNATIONAL MIS EN PLACE
CONSULTABLE SUR INTERNET* PLUS DE 1000 MUTATIONS DECRITES
F 508 Largement majoritaire en Europe : 70%-80% des mutations
504 505 506 507 508 509 510 GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT
Glu Asn Ile Ile Phe Gly Vol
out504 505 506 507 508 509
GAA AAT ATC AT. ...T CGT GGT Glu Asn Ile Ile Gly Vol
Il manque une phenylalanine (F) en position 508 cadre de lecture conservé
CORRELATIONS GENOTYPE-PHENOTYPE
* Mutations graves (ΔF 508) Forme clinique complète (Atteinte pulmonaire et digestive)
* Mutations peu sévères Atteinte moins grave ou limitée. Formes frustres ( Sinusite, bronchite chronique)
* Mutations silencieuses acide aminé inchangé ou sans effet.
* Forme génitale pure : CBAVD (Congenital Absence of Vas Deferens)
- 1-2% stérilité masculine
- 80% atteinte du gène CFTR : - 50% hétérozygotes simples
- 20% hétérozygotes composites
- 10% divers (Allèle 5T)
MUCOVISCIDOSE ET DIAGNOSTIC PRENATAL
IMPORTANCE DU CAS INDEX
* Cas index analysable :-Mutations détectées OK pour le couple (25%) -Calcul de risque pour les apparentés à faire.- Mutation (s) inconnue (s) Diagnostic indirect si famille informative plus surveillance de la grossesse (enzymes intestinales avant 20 SA, échographie : ileus méconial)* Cas index non analysable : étudier les parents pour rechercher les mutations
Kits de détection 8, 12 ou jusqu’à 31 mutationsSensibilité jusqu’à 95%
Question: quel est le risque résiduel d’être porteurhétérozygote en cas de recherche négative
avec ces kits commerciaux?
1/25 x (1 – sensibilité)
ΔF508/+ 1/25 x (1 – 95/100)= 1/25 x (0,05)= 1/500
1/2000(1 x 1/500 x 1/4)
MYOPATHIE DE DUCHENE
* Dystrophie Musculaire de Duchenne DMD
TRANSMISSION RECESSIVE LIEE AU SEXE 1/3500 garçon à la naissance Dégénérescence des fibres musculaires squelettiques Marche Arrêt à environ 10 ans Décès environ 20 ans
* Il existe une autre forme de myopathie liée au sexe : moins invalidante et trois fois moins fréquente :
Myopathie de BECKER
Les deux maladies sont dues à des anomalies du même gèneGENE DE LA DYSTROPHINE
- 1 gène est lu par groupe de trois bases ou CODON
- 1 codon correspond à 1 seul acide aminé dans la protéine
- le code génétique n'est pas chevauchant
GCU GCU GCU GCU GCU....
Ala Ala Ala Ala Ala
* Délétion de 2 bases par exemple
G C
GCU GCU U GC U GCU....
Ala Ala Cys Cys etc... le cadre de lecture est décalé toute la séquence protéique après la délétion sera fausse
* Délétion de 3 bases par exemple (ou x3)
G C U
GCU GCU GCU GCU....
Ala Ala Ala Ala le cadre de lecture est conservé en dehors de la délétion, la séquence protéique est NORMALE
Myopathie de Duchenne: les délétions décalent le cadre de lecturedu gène. Toute la protéine est anormale: sévérité +++
Myopathie de Becker: les délétions sont des multiples de 3 bases.La protéine est anormale sur une portion seulement: sévéritévariable mais en général moins grande.
DIAGNOSTIC GENOTYPIQUE DANS LA DMD
* IMPORTANCE DE L'ETUDE DU CAS INDEX
CAS INDEX
DELETE (70% des cas)
MERE PORTEUSE MERE NON PORTEUSE
DE LA DELETION = délétion de novo risque
nul pour les apparentes
se méfier des mosaïques
DIAGNOSTIC PRENATAL germinales pour la mère
ET DIAGNOSTIC DES (prévoir un diagnostic prénatal
CONDUCTRICES POSSIBLES systématique chez elle)
(FISH OU LIAISON GENETIQUE)
.
POLYMORPHISME POSSIBLE(INFORMATIVITE)
SELON LES INDIVIDUS
1
1 1
0,8
1
0,6
0,5
0,8
0,6 0,80,50,8
0,5
0,8
1
0,6
1
0,8
Atteint Nonconductrice
Sain Conductrice
CAS INDEX
NON DELETE
(30% des cas)
Microdélétions, Mutations ponctuelles
ANALYSE FAMILIALE
PAR RFLP
(Restriction Fragment Length)
Polymorphism
But : identification indirecte de l'X anormal
Risque : recombinaison entre la mutation et les marqueurs
multiplier les marqueurs pour couvrir la totalité du gène (microsatellites ++) et pour avoir le maximum d'informativité
RECOMBINAISON = RISQUE D'ERREUR SURUN DIAGNOSTIC PRENATAL
N M
MEIOSE
FOETUS
0,5
0,8
1
0,6
1
0,8
0,5
0,6
A RETENIR
IMPORTANCE DU CAS INDEX POUR LES DIAGNOSTICS ULTERIEURS
Tout foetus ou nouveau-né suspect de maladie génique (y compris les embryons polymalformatif) doit avoir un prélèvement (sang sur EDTA ou tissu) pour l'étude de l'ADN.