DAGANATOK SZISZTÉMÁS KEZELÉSÉNEK ALAPJAI

DANK MAGDOLNASE ÁOK I SZ. BELGYÓGYÁSZATI KLINIKA

Ahol a tumoros beteg kezelésével kapcsolatos döntés megszületik:

Onkoteam

Klinikai onkológus

Sugárterapeuta szakorvos

Sebész- adott szerv sebészi ellátásában jártas sebész

Patológus

Pszichológus

Sz.sz. speciális rehabilitáció(beszédterapeuta, ) dietetikus

Terápiás döntés alapja: patológiai lelet, mely kimondja a daganat tényét.

Mire alapozza döntését az onkoteam?”

Képalkotó diagnosztika Patológiai lelet (TNM)

Molekuláris patológiai adatok

Beteg teljesítménystátusa

Kísérő betegségek

betegpreferencia

Tumor BIOLÓGIAI viselkedése

Bizonyítékokon alapuló orvoslás

Guidelinok

Költséghatékonyság

Finanszírozási kérdések

Terápiás megközelítések

• SÖTÉTKÉK VONAL: Ritkább kezelés,

alacsonyabb dózissal ( 1 log kill) a

késleltetett kezdés hosszabbítja a túlélést,

de nem gyógyítja meg a pácienst. (i.e., kill

rate < growth rate)

•VILÁGOSKÉK: Intenzívebb, gyakoribb

terápia megfelelő dózissal, korai kezdéssel

kuratív lehet. (2 log kill) (i.e. kill

rate>growth rate)

• ZÖLD VONAL: Korai sebészi kimetszés

csökkenti a tumor terhelést. További

kemoterápia során eltűnnek az esetleges

másodlagos tumorok, illetve a terápia

teljes hossza rövidebb, mintha csak

kemoterápiát alkalmaznánk önmagában.

Antibiotikumok

Antimetabolitok

S

(2-6h)G2

(2-32h)

M

(0.5-2h)

Alkiláló szerek

G1

(2-h)

G0

Vinca alkaloidok

Mitózis gátlók

Taxoids

A kemoterápia alapjai

Sejtciklus lépései

Citotoxikus szerek támadáspontjai

Hogyan alkalmazzuk a kemoterápiát?

Neoadjuváns vagy indukciós terápia (emlő, colorectalis, fejnyak)

Adjuváns terápiák

Palliativ terápiák 1L, 2L, 3L, salvage

Intrathecalis, intraperitoneális,TACE, TAE

Mi az, hogy metronómikuskemoterápia?

• Alacsony dózisú kemoterápia alkalmazása gyakrabban és rendszeresebben, pl. hetente vagy naponta

• Ezzel szemben a konvencionális kemoterápia során, a maximális tolerálható dózist (MTD) adjuk, minden 3. héten. (MTD:vagyis az a dózis, ami a betegek felénél okoz csak limitáló mellékhatást)

A metronómikus kemoterápia anti-angiogenetikushatása

day

1

Day 14day 7 Day 21

Vascular

endothelial

cell

KonvencionálisKemoterápia

MetronómikusKemoterápia

Adjuváns terápia”

• Képalkotóval nincs távoli áttét

• „mikrometasztázisok „ pusztítása – lehetőleg kombinált terápiával

• Késői mellékhatások minimalizálása pl. kardiális toxicitás

Neoadjuváns terápia Tumorméret megkissebbítése

Akut toxicitás vállalása műthetővé tenni a pácienst pl. szervmegtartó

opus

Rövid ideig tartó kezelés

Palliativ terápia áttétes esetek

• Lehető leghosszabb élettartam, a legjobb életminőségben

• Mellékhatások ellátása fontos- kevés legyen!

• Monoterápiák, szekvenciális terápiák

Hatásosság fokozása

Kétféle különböző támadáspontú szer, hatékonyabb kezelés tolerálhatóbb mellékhatások

Különböző rezisztencia mechanizmusok

Hatásosság Biztonságosság

A kemoterápia alapjai

A kombinált terápia célja

Mucositis

Hányinger/hányás

hasmenés

Cystitis

sterilitás

Myalgia

Neuropathia

Alopecia

Pulmonaris fibrosis

Cardiotoxicitás

Localis reactio

vesekárosodás

Myelosuppressio

Phlebitis

A kemoterápia alapjai: mellékhatások „

Kemoterápia okozta mellékhatások

A humán daganatok kifejezetten heterogének

Meric-Bernstam, F. & Mills, G. B. (2012) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2012.127

action

Siker esetén: innovativ gyógyszer lett, és a standard of care részévé

vált

Régi paradigma: „Trial and Error Medicine"

Személyre szabott orvoslás

Személyre szabott orvoslás

Új Paradigma: Personalized Medicine

Teszthez kötött, ami elvezet a megfelelő beavatkozáshoz

megfigyelés teszt BeavatkozásPrediktiv

A válaszra

Megszakadt a „Trial and Error Medicina” köre

Diagnózis Életéveket ment

Diagnózis Pénzt takarít meg

Személyre szabott orvoslás

Miért is fontos?

Gyógyszer kiválasztása

emlőrák trastuzumab HER2

Gyógyszer dózisa

Kolorektális rák irinotekán UGT1A1

Gyógyszer hatásossága

CML Gleevec® Quant BCR-ABL

Betegség stádiuma

CLL Campath® Minimális Reziduális Betegség

Kiújulás rizikója

emlőrák Oncotype DX® Multivariancia Analízis

Rizikófaktor

emlőrák BRCA meghatározás Rizikó analizis

Személyre szabott orvoslás teszt kategóriák

A személyre szabott orvoslás definíciója

“A személyre szabott orvoslás azt

jelenti, hogy a gyógyítást minden

egyes páciens individuális

jellemzőinek megfelelően

alakítják ki. Így a preventív vagy

terápiás beavatkozások valóban

azokra fókuszálhatnak, akiknek

ebből előnye származik.

Csökkenthetők a mellékhatások

és a költségek is.”

President’s Council of Advisors on Science and

Technology (PCAST), Priorities for Personalized

Medicine, September, 2008

EGFR mutáns tüdőrák agyi áttétének reagálása egy tirozin kinázterápiára (Afatinib )

Yang CH et al. Poster number: 8026. Presented at the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, 2008

Baseline 1 ciklus után

Személyre szabott orvoslás….Miért fontos?

A jelenleg alkalmazott onkológiai gyógyszereinkre adott tumorválasz messze nem kielégítő

A tumor válaszadási arányok20-75% között

mozognakaz alkalmazott gyógyszertől

és a betegség típusától függően

Onkológia - a leggyorsabban fejlődő terápiás terület

TRENDEK

- elöregedő társadalmak

- kombinált terápiák növekvő száma

- terápiás vonalak növekvő száma

- drága gyógyszerek növekvő száma

- gyakoribb gyógyszerhasználat

- Kína – 100 millió gazdag vagy magánbiztosítással rendelkező egyén

A jelenleg alkalmazott célzott onkológiai szerek két fő csoportja (mAB vs TKI)

Monoklonális ellenanyagok

Specifikus gátlás

Nagy molekulatömegű fehérjék

Parenterális adagolás

ADCC hatás, immunrendszer aktiválása

Gyógyszerinterakciókkalnem kell számolni

Biohasonló kérdés

Kismolekulájú tirozinkináz gátlók

Általában több receptort gátolnakegyidejűleg

Kis promiszkuis molekulák

Per os adagolás

Nincs bizonyított ADCC hatás, nincs immunrendszer aktiváció

Számos gyógyszerinterakcióvalkell számolni

Generikus-kérdés

A célzott terápiák alkalmazása jelentős túlélés növekedést hozott

Betegség Medián össztúlélés (hónapok)

Előtte Most Referencia

Emlőrák, összes 12 >56 Giordano, 2004

Vastagbélrák 12 >30 Grothey, 2009

Tüdőrák (NSCLC) 10,1 11,3 Pirker, 2009

Petefészekrák 12 36 Hoskins, 2009

Veserák 14 28 Cella, 2008

Fejnyakrák 29 49 Bonner, 2006

C. Zielinski et al,Presented at DGHO 2009

A biomarkerek azonosítása elvezet a személyre szabott orvosláshoz: jól meghatározott betegcsoport azonosítás,

de piaci szegmentáció

- Sikeres példák: HER2 és a RAS mutáció analízis

- Kezelésre alkalmas betegszám csökken – piaci szegmentáció növekedése

- A gyógyszer eredményessége növekszik a pontosabban meghatározott betegcsoportban

- Lehetségessé válnak a kisebb betegszámú vizsgálatok, mert kevesebb betegszám mellett is megfelelő statisztikai erő érhető el, ugyanakkor komplexebb és költségesebb vizsgálatok várhatóak (mintagyűjtés, biomarker elemzés stb.)

-Ennek ellenére nincs megfelelő profitabilitás, mert ha a gyógyszer piacra kerül, nagy az árcsökkentési nyomás

- Hatóság részéről könnyebb törzskönyvezés a meghatározott, célzott betegcsoportra

- A diagnosztikus teszt komplexitása (költségek, logisztika, validáció, széles elérhetőség stb.)

Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg ; Hallmarks of Cancer: The Next Generation cell.2011.02.013

A daganatot jellemző tulajdonságok felhasználása a gyógyításban: a daganat

növekedéséhez és progressziójához szükséges szerzett képességeinek gátlása.

Célzott terápia

• Az első molekuláris célpont az ösztrogén receptor (ER) volt amely a legtöbb emlőtumornövekedéséhez szükséges.

• Az ösztrogén az ER-hez kötődve, a sejtmagban transzkripciós komplexként, különböző a sejt növekedéséhez illetve proliferációjáhozszükséges gének expresszióját eredményezi.

Célzott terápia az ösztrogén receptoron• Szelektív Ösztrogén receptor modulátorok (SERMs)

– tamoxifen

• Ösztrogén receptor gátlók és elpusztítók– fulvestrant

Ösztrogén Szintézis gátlók–aromatáz gátlók– anastrozole

– letrozole

– Exemestane

agy

máj

zsírszövet

haj

emlőrák

izmok

emlő

TK TKAT

P

AT

P

sejtproliferáció Anti-apoptosis

angiogenézis

géntranszkripció

Sejtciklus-progresszió

+

Áttétképzéstúlélés

Tumorsejt aktiválódása

TK TK TK

TK receptor jelátvitelének gátlása

-- -

tyrosine

kinase

inhibitors

“-ibs”

Anti- mAbs

“-mab”

Anti-ligand

mAbs

“-mab”

AT

P

Célzott terápia mellékhatás: mucositis

29

Kéz-láb syndroma célzott th mh.

30

A személyre szabott orvoslás klasszikus példája: trastuzumab (humanizált

monoklonális antitest)”

Paradigmaváltás: Az emlőrák nem egy egységes betegség

HER2-pozitív emlőrák egy új entitássá vált

A HER2 szerepe

- A HER2 overexpresszió egy korai esemény az emlőrák kialakulásában és fennmarad a betegség teljes időtartama alatt

- HER2 overexpresszió specifikus kezelés nélkül rosszabb prognózissal társul

- HER2 overexpresszió vagy génamplifikáció kimutatása elengedhetetlen feltétele a HER2-gátló kezelésnek

- Az emlőrákok egynegyede HER2-pozitív

- Ma az emlőrák HER2 státusza terápiás döntéshozatalunk egyik legfontosabb része

Trastuzumab: Egy célpont - 4 hatásmechanizmus

p95HER2 (trunkált receptor) képz. megelőzéseSejtproliferáció gátlása

ADCC közvetítése és killer sejtek aktiválásaAngiogenézis gátlása

Biomarker meghatározással kiválasztott betegek kezelése kivételes hatékonysággal

párosultemlőrákban hatásosan adjuk az adjuváns

neoadjuváns és palliatív esetekben egyaránt”

HER2-ellenes adjuváns kezelés standard terápiája: Trasztuzumab

5 nagy betegszámú, pozitív eredménnyel zárult klinikai vizsgálat

N > 13 000 beteg

A trastuzumab adása az összes irányelvben a korai emlőkarcinómában szenvedőHER2-pozitív betegek kezelésére javasolt

Kiújulás kockázatát felére csökkenti

Halálozás kockázatát 1/4-1/3-ra csökkenti

Herceptin nélkülHerceptin 1 évig

Trastuzumabbal elért túlélési áttétes emlőrákban, 1L adva

Hó

nap

ok

H + P P H + D

H0648g(IHC3+ betegek)

M77001

D

25

31.2

18

22.7

0

10

20

30

Marty et al 2005; Smith et al 2001

+7 hónap

+ 8,5 hónap

H: Herceptin, P: paclitaxel, D: docetaxel

Medián össztúlélés

BSC

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Mérföldkövek az előrehaladott gyomorrák kezelésében

(hónapok)

Kemoterápiás kombinációk

+ 5-6 hónap

Herceptinnel kombinált kemoterápia

+ 5-6 hónap

16 hó

Újabb HER2-gátló monkonálisellenanyagok

40

Homodimerek Heterodimerek

Párban szép az élet

Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287

Jelátvitel aktivációja – daganatos progresszió

HER1:HER1

HER2:HER2

HER3:HER3HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4

HER2:HER3HER2:HER4

HER3:HER4

41

Herceptin és a pertuzumab kötődése a HER2-receptorhoz

HER2HERCEPTIN PERTUZUMAB

Szubdomén IV Dimerizációs domén

HER 1,2,3 4

Herceptin gátolja a HER2-receptor aktivációt, de nem tudja megakadályozni a dimerizációt

Pertuzumab gátolja a HER2-receptorpárok létrejöttét

Mindkét szer képes aktiválni a szervezet saját immunrendszerét

42

Mi az a T-DM1?

Monoklonális ellenanyag:

HERCEPTIN

Gyógyszer célpont: HER2

Hatékony kemoterápia

(maytansine derivátum)

Cytotoxikus szer: DM1

Szisztémásan stabil, de a daganatsejtben

a kemoterápia leválását biztosítja

LinkerT-DM1

43

TDM1 hatásmechanizmusa

1. TDM1 a trastuzumab részével hozzákötődik a HER2-receptorhoz

2. TDM1-HER2 receptor endocytosis során internalizálódik a citoplazmába

3. Az ellenanyag résszel és a receptorral lizoszómális proteolízis végez

4. A citotoxikus komponens kiszabadul és kifejti sejten belüli hatását

A személyre szabott orvoslás másik példája: CRC kezelésének története – a kemoterápiától a biológiai terápiákig

Jelenleg mCRC kezelésében törzskönyvezett gyógyszerek

5-FU/LV Capecitabine Irinotecan

Oxaliplatin Bevacizumab

Panitumumab

Cetuximab

AfliberceptRegorafenib

Két biomarker van: RAS és a BRAF”

Bevacizumab4

Median teljes túlélés (OS)

Idő

(hó

na

p)

BSC

5-FU

3

0

Irinotecan1

Capecitabine2

Oxaliplatin3

Cetuximab5,6

1980s 1990s 2000s 2010

Panitumumab7

Aflibercept8

Regorafenib9

2

0

1

0

0

Az elmúlt 3 évtizedben mCRC-ben a kezelés fejlődése a túlélés növekedését okozta …

1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004

3. Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004

5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009

7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al. JCO 2012

9. Grothey, et al. Lancet 2012

ramucirumab

2015

Colorectalis daganatok

CK7+/p53−/MLH-

1−/BRAF-mutated/K-

ras-wt/M SI

CK7+/CK20+/p53−/

MLH-1+/BRAF wt/K-

ras-mutated/MSS

Életminőség

Beteg preferenciák

Toxicitási

profil

Tumour

burdenReszekábilitás

Tumor

lokalizációja

Tumor jelemzői

Beteg jellemzői

ÉLetkor

Kísérő-

betegség

Megelőző

adjuváns th.

Molekularis jellemzők

RAS BRAF

MSI highPerformance

status

MSI, microsatellite instability; mCRC, metastatic colorectal cancer. ; * FOLFOXIRI: oxaliplatin és irinotecan alkalamzási előírás alapján nem rendelkezik indikációval; a Roche nem javasolja ennek a protokollnak a használatát

van Cutsem et al., Ann Oncol 25 (Supplement 3): iii1–iii9, 2014; www .esmo.org/Guidelines/Pocket-Guidelines-Mobile-App accessed 11.11.2015; D Arnold Colorectal cancer case discussion ESMO 2015 ecco.hybridwebcast.com/ecc2015/library ;

Mi befolyásolhatjaaz első vonalas terápiás döntéseinket mCRC-ben?

TRIPLET

• FOLFOXIRI*

DOUBLET

• FOLFOX

• FOFIRI

• XELOX

+/- Biologiai

th

MONOTERÁPIA

• Fluoropyrimidine

A diagnosztika újraértékelésének lehetősége

A világ teljes egészségügyi kiadásainak diagnosztikára fordított költsége <2%,

MÉGIS a kritikus terápiás döntéshozatalt >60%-ban befolyásolja

Amerikai kormányzati mentőcsomag: 8,5 trillió $(Bloomberg News)

Költségek?

Egy iraki háború áráért a világ összes daganatos betegét ingyen lehetne kezelni 20 éven át !

Iraki háború eddigi költsége: 710 millárd $(cost of war website)

A teljes éves onkológiai gyógyszerek piaca: 40 milliárd $ (IMS)

Az immunrendszer szerepe a tumor kialakulási folyamatban

Equilibrium EscapeElimination

• Hatékony antigén előállítás/bemutatás

• Az effektor sejt aktiváció és működés megfelelő

Tumour cells

Normal cells

• A daganat kibújik az ellenőrzés alól, azok a sejtvonalak szaporodnak, amelyek képesek az immunrendszer működését megakadályozni, az immunválaszt elnyomni.

Treg

• Az immunrendszer kezdetben véd a tumor kalakulásától, de képes segíteni annak növekedését is

Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol 2011;29:235–271

• Instabilitás• Tumor

heterogenitás• Immun szelekció

Daganat felismerés „Alvó” daganat Daganat progresszió

CD8+

T cellCD4+

T cell NK cell

MHC

PD-L1

PD-1 PD-1

PD-1 PD-1

Nivolumab, PD-1 receptor blokkoló antitest

T cellreceptor

T cellreceptor

PD-L1PD-L2

PD-L2

MHC

CD28 B7

T-sejt

NF

Other

PI3KDendritikus

sejtTumor sejt

IFN

IFNγR

Shp-2

Shp-2

A PD-1 út szerepe az tumorellenes immunitás gátlásában

Ribas A. N Engl J Med 2012;366(26):2517–2519

Thank

You