déficits immunitaires: origines génétique et acquise
DESCRIPTION
Déficits Immunitaires: Origines génétique et acquise. Bertrand Arnulf Immuno-hématologie Saint Louis. L3. Physiopathologie du système immunitaire et immunothérapies. Réponse immunitaire. Microbes Bactéries, virus parasites, champignons. Immunité Innée. Immunité adaptative. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Déficits Immunitaires: Origines génétique et acquise
L3Physiopathologie du système immunitaire et immunothérapies
Bertrand ArnulfImmuno-hématologie
Saint Louis
Tissus
MicrobesBactéries, virus parasites, champignons
AgressionPlaie, effractionInflammation
Macrophage
Polynucléaire N
Lymphocytes T
NK
Immunité Innée Immunité adaptative
Périphérie Organes lymphoïdesGanglion
Monocyte
Lymphocyte B
Plasmocyte
CD4 CD8
Réponse immunitaire
Cellulaire
HumoraleCellule Dendritique
Phagocytose Migration
Complément
CSH
CSL
CSM
Progéniteur myéloïde
Polynucléaires (granulocytes)
neutrophile
éosinophile
basophile
Monocyte
Macrophage
Cellule dendritique
Lymphocytes
B
T CD4
Cellules NK
T CD8
Ontogenèse des lymphocytes T et différenciation B
Moelle osseuse
thymus Lymphocyte T
mature
Ganglion lymphatiqueOrganes
Lymphocyte Bnaïf
Cellulessouches
ProgéniteurCommun
Lymphocyte Timmature
plasmocyteB mémoire
Deficit ImmunitaireHéréditaire ou acquis
Déficits Immunitaires
Défaut héréditaire (primitif) ou acquis (secondaire),Maturation/activation lymphocytaire B et/ou T (humorale/cellulaire)Mécanismes effecteurs immunité innée/adaptative
Susceptibilité aux infections: Insolites: germe, sévérité, récurrence, chronicité, résistance Nature des microbes type de déficit
Parfois, autres complications Certains cancers (infection par virus oncogène: EBV)Lympho-proliférations (hyperplasie, granulome)Auto-immunité (déficit T régulateurs...), auto-inflammation
Déficits immunitaires combinés sévères (DICS)
Défaut immunité cellulaire et humorale = rares mais sévère
Révélation dans premières années de la vie
Diagnostic urgent à faire
CSH
CSL
CSM
Progéniteur myéloïde
Polynucléaires (granulocytes)
neutrophile
éosinophile
basophile
Monocyte
Macrophage
Cellule dendritique
Lymphocytes
B
T CD4
Cellules NK
T CD8
Pré BCR
TPré TCR T
Pro B Pré B B immature
naïf mature
précurseur B B mature
simple positifdouble positifPro T Pré Tprécurseur T
Déficit ADADéficit RAG
Mutation c
Di GeorgeAgénésie thymique
Mutation BTK
Système Immunitaire: Les acteurs
Déficit CombinéSévère(SCID)
45%
Hématopoïèse
Hématopoïèse
Mutationc
RécepteurIl2, 4, 7, 9, 15
Déficit CombinéSévère(SCID)
45%
Déficits immunitaires complexes/syndromiques
Association déficit immunitaire B et T et autres symptômes
Syndrome de Wiskott-Aldrich (lié à l’X): WASP (cytosquelette)eczéma, thrombopénie (microplaquettes)infections bactériennes et/ou virales répétéesAuto-immunité et lymphomeslymphopénie CD8, hypogammaglobulinémie
Ataxie-Télangiectasie (AR): ATM (réparation ADN)ataxie cerebelleuse, télangiectasies (conjonctives)déficit cellulaire avec lymphopénie progressive, baisse IgA, GCancers et lymphomes
Déficits immunitaires Humoraux
plasmocyteprécurseur B lymphocyte B «naïf»
follicule lymphoïde
moelle osseuse
mutations somatiquescommutation isotypique
(antigène, lymphocytes T)
Lymphocyte B mémoire
réarrangementdes gènes des Ig
plasmoblaste
Plasmocyte à IgM
Développement et différenciation des lymphocytes B
108 ly. B/ jour
mutations somatiques
Antigène, lymphocytes T
plasmocyteprécurseur B lymphocyte B «naïf»
follicule lymphoïde
moelle osseuse
B mémoire plasmoblaste
commutation isotypique
Réarrangement gènes Ig
Plasmocyte à IgM
Lymphopoïèse B
PlasmocyteCellulesouche
Pro-B Pré-B B immature B mature
IgM IgM IgD
Moelle osseuse Périphérie
5
Lyn
Fyn
PLC-
Ras, Raf, MEKK1
Ca++Calmoduline Calcineurine
NFAT
JNK
AP-1 NFB Activation B
Blk
Transduction du signal par le BCR
Syk BTKBLNK
Ig(CD79a)Ig(CD79b)
ITAMITAM
Aggregats
Déficits immunitaires Humoraux
Agammaglobulinémie (lié à l’X): mutation tyrosine kinase de Bruton
Mutations chaîne lourde mu, lamba 5, Iga/Igb, BLINK (AR)
Syndrome hyper IgM: CD40L (lié à l’X) déficit humoral et cellulaire CD40, AID, UNG (AR) déficit humoral
Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (XLP, syndrome de Purtilio)susceptibilité à la primo infection EBV, (défaut de SAP), XIAP
Déficit immunitaire commun variable
Déficit en sous classe (IgG2, IgG4, IgA): (fréquence déficit IgA 1/600)
Lyn
Fyn
PLC-
Ras, Raf, MEKK1
Ca++Calmoduline Calcineurine
NFAT
JNK
AP-1 NFB Activation B
Blk
Transduction du signal par le BCR
Syk BTKBLNK
Ig(CD79a)Ig(CD79b)
ITAMITAM
Aggregats
Lymphopoïèse B
PlasmocyteCellulesouche
Pro-B Pré-B B immature B mature
IgM IgM IgD
Moelle osseuse Périphérie
5
B
T
Ag
Ag
mutation somatiques
Commutation isotypique(AID)
Proliferation cellulaire(6-8 h division)
Ag
Ag
Ag
Réponse immunitaire dans le centre germinatif:maturation d’affinité
Cell B naive
plasmocyte
Formation de B mémoireSécretion d’Ig
Cellule B mémoire
T
T
T
Réseau de cellules Folliculaires dendritiques
centrocyte
centroblaste
Apoptose massive des B de faible affinitéSélection des B de forte affinité
B mémoire plasmoblaste
lymphocyte B «naïf»
Plasmocyte à IgM
T
Prolifération
Mutations somatiques
Séléction des B de haute affinité
Apoptose des B de faible affinité
Commutation isotypique (switch)
CD40 AID
AID
Centroblaste
Centrocyte
CFD
Hyper-IgM syndromeHIGM
Déficit du « Switch »
??AD
UNGHIGM4<5%AR
CD40HIGM3<5%AR
AIDHIGM210-20%AR
CD40LHIGM155-60%X-linked
Déficit immunitaire commun variable
1cas/30,000, H=F
Anomalie génétique identifiée chez peu de malades mais familiales 25%
Révélation souvent après l’adolescence
IgG<5g/l; déficit IgA (50%)
Nombre de lymphocytes B normal mais défaut B mémoires
Défaut fonctionnel T rare
Infection ORL et pulmonaires, digestives (Giardia, Salmonella, Campylobacter)
Syndrome lymphoprolifératif (40%) et auto-immunité (cytopénies) (20%)
Déficits primitifs de l’immunité innée
Tissus
MicrobesBactéries, virus parasites, champignons
AgressionPlaie, effractionInflammation
Macrophage
Polynucléaire N
Lymphocytes T
NK
Immunité Innée Immunité adaptative
Périphérie Organes lymphoïdesGanglion
Monocyte
Lymphocyte B
Plasmocyte
CD4 CD8
Réponse immunitaire
Cellulaire
HumoraleCellule Dendritique
Phagocytose Migration
Complément
Déficits de l’immunité innée
Déficit en Complément
voie classique (C2, C3 ou C4):
infections bactériennes à germe encapsulés (Steptococcus Pneumoniae, Haemophilius Influenzae B, Neissseria Meningitidis)
association maladies auto-immunes (lupus, GNMP)
voie alterne (facteur H, I):
infections bactériennes à germe encapsulés, GNMP, SHUdéficit en properdine infection à Neissseria Meningitidis
Complexe d’attaque membranaire (C5 à C9)
infections bactériennes à Neissseria Meningitidis
Voie classiqueC1q, C1r, C1s
MBL, MASPsVoie des lectines
C4, C2 C4b2aC3
ProperdineC3bBb Voie alterne
Facteur D
Facteur BC3b
Voie finale commune
C5, C6, C7, C8, C9
C8
C7C6C5b
Poly C9
Lyse osmotique
AnaphylatoxinesChimiotactisme
Opsonisation
Système du Complément
Déficits de l’immunité innée
Déficits phagocytaires ou neutropénies
infection à pyogenes (abcès cutanés, peri-orificielles, aspergillose)
quantitatifs: Agranulocytose de Kostmann (HAX1), Schwachman-Diamond (SDBS), ELA2
qualitatifs: Granulomatose septique chronique (NADPH oxydase) Chédiak-Higashi (défaut lysosome: LYST)
Susceptibilité aux mycobactéries: BCGite
défaut IL12/IFN gamma (phagocytes, T, NK)
Déficit immunitaire primitif: Approches thérapeutiques
Contrôle des infections et correction déficit:
Substitution en immunoglobulines polyvalente (déficit humoral)
Greffe de moëlle allogénique
Substitution enzymatique (déficit ADA)
Thérapie génique (ADA, SCID gammaC)
Déficit immunitaire - Orientations et explorations -
• Infections ORL et broncho-pulmonaires (Streptocoque, pneumocoque, hémophilus)
> Déficit humoral (immunoglobulines)
• Méningites à méningocoque> Déficit en Complément (C5-C9)
• Infections virales chroniques ou récidivante (HSV, VZV, HPV ...)
• Infections à germes intra-cellulaires (Listeria, mycobactéries, salmonelles ...)
> Déficit T, IFN, IL12• Infections fongiques et intra-cellulaires chroniques
> Déficit des fonctions macrophagiques et polynucléaires
Les grandes orientations pratiques
Polynucléaire
Phagocytose
Lymphocyte T
Immunité cellulaire T
Immunité immédiate
Complément IgM naturelles
Immunité humorale
Lymphocyte B Immunoglobulines
Pneumocoque Haemophilus
Aspergillose
Staphylocoque
MycobactériePneumocystose
CMV
Qu’est-ce que l’Opportunisme ?
• Pneumocoque
• Haemophilus
• Tuberculose
• M. atypique
• Légionellose
• Aspergillose
• Pneumocystose
Infections Banales
InfectionsOpportunistes
Exploration d’un déficit immunitaire primitif (DIP)
• Comment s’orienter– Interrogatoire– Arbre généalogique– Examen clinique
• Comment situer l’anomalie– Hémogramme– Dosage des Immunoglobulines et réponses anticorps– Dosage du Complément– Phénotypage lymphocytaire– Fonction des polynucléaires et fonctions lymphocytaires
• Comment définir l’origine du DIP– Dosages enzymatiques– Séquençage génétique
Interrogatoire et Examen Clinique
• Enfance– Maladies infantiles classiques– Vaccins (BCGite ?)– Verrues, zona– « toujours malade »
• Infections– Pathogène– Opportunisme– Sévérité, récurrence, chronicité, résistance …
• Complications non (directement) infectieuses– Hyperplasie lymphoïde, adénopathies, splénomégalie– Granulomatose– Tumeur: lymphome, HPV invasif, Kaposi …– Cytopénie auto-immune
Exploration d’un déficit immunitaire primitifArbre généalogique
• Hémogramme– Polynucléaires neutrophiles– Lymphocytes– Monocytes
– Corps de Jolly
– Plaquettes (nombre et taille)
Orientation biologique: NFS
• Electrophorèse des protides– hypogammaglobulinémie
• Dosage IgG, IgA, IgM– (B60 … 16€)
• Sous-classes IgG (si IgG normales)
• Immunofixation
Orientation biologique: Immunoglobuline/Anticorps
Explorations de l’Immunité adaptative
In Vitro
Cytométrie en Flux: - Phénotypage lymphocytaire T et B - Marqueurs d’activation lymphocytaire- Marqueurs cellule naïve/cellule mémoire
Tests fonctionnels:- Prolifération- Production de cytokines- production d’Acs (B) /Tests de cytotoxicité (T)
In VivoProduction d’Acs (B)
Tests d’Hypersensibilité retardé (T)
Défautquantitatif ?
Défautqualitatif ?
Fonctions cellulaires
Lymphocytes
• Prolifération / mitogènes• PHA, ConA, PWM
• Prolifération / antigènes• Candidine• Tuberculine• Toxo, CMV …
• Switch in vitro• Système CD40/CD40L
• Production IFN• Système IL12/IFN
Polynucléaires
• Phagocytose sur lame• Réduction du NBT
• Production anions O2-
• Production H2O2
Etude des réponses vaccinales
• Diphtérie-Tétanos-Polio (T-dep)– HAV– HBV– Rage– …
• Pneumocoque non conjugué (T-indep)
• Haemophilus (T-indep)
• Réponse immédiate S4-S6• Maintien de la réponse (mémoire) M12
• Pas chez des patients substitués …
Exploration d’un déficit immunitaire primitif
• Interrogatoire / Examen
• Arbre familial
• Hémogramme
• Electrophorèse des protides
• Dosage IgG, IgA, IgM
• Réponses vaccinales
• HIV, HTLV-I
• Dosage Sous-Classes IgG
• Prolif. in vitro (Mg et Ag)
• Corps de Jolly
• Complément: CH50
• Fonction PN, NBT
• Dosage ADA, PNP
(1) (2)
Exploration génétique ?
Exemple des hypogammaglobulinémies– XLA (Bruton) BTK– XLP (Purtilo) SAP, XiAP– HIGM CD40L, AID …– DICV Défaut de production d'anticorps
hypo-IgG + [hypo-IgA et/ou hypo-IgM]
Défaut de réponse vaccinale Ag protéique T-dep (DTP)
Ag polysaccharidique (Pneumo23)
• ≈ 1 / 30 000• M = F , 15 - 30 ans, • Formes familiales: 20-25%
IgG < 5 g/lIgA < 0.70 g/lIgM < 0.40 g/l
Déficits Immunitaires acquis (secondaires)
Infection VIH, HTLV-I Déplétion T auxiliaire CD4+ normaux
Malnutrition/enteropathies Inhibition maturation/fonction lymphocytairesSyndrome néphrotique fuite protéique (gammaglobulines)
Irradiation/ChimiothérapieEnvahissement médullaire Diminution production précurseurs médullaires
Immunosuppresseurs Inhibition maturation/fonction lymphocytaires
Hémopathies lymphoïdes Transformation tumorale des lymphocytesHypogammaglobulinémie, anergie
SplénectomieAsplénie fonctionnelle Diminution phagocytose des microbes
Déficit immunitaire acquis: Approches thérapeutiques
Contrôle des infections, traitement étiologique et correction déficit:
Traitement anti-rétroviral (VIH)
Substitution en immunoglobulines polyvalente (déficit humoral)
Antibio-prophylaxie
Vaccinations: malade + proches
Déficits Immunitaires
Défaut héréditaire (primitif) ou acquis (secondaire),Maturation/activation lymphocytaire B et/ou T (humorale/cellulaire)Mécanismes effecteurs immunité innée/adaptative
Susceptibilité aux infections: Insolites: germe, sévérité, récurrence, chronicité, résistance Nature des microbes type de déficit
Parfois, autres complications Certains cancers (infection par virus oncogène: EBV)Lympho-proliférations (hyperplasie, granulome)Auto-immunité (déficit T régulateurs...), auto-inflammation
Exploration immunité innée
Explorations de l’Immunité cellulaire
In Vitro NFS= Nombre de lymphocytes circulants
Cytométrie en Flux: - Phénotypage lymphocytaire T: CD3- CD4- CD8-- Marqueurs d’activation lymphocytaire (HLA-DR)- Marqueur cellule naïve/cellule mémoire CD45RA+/CD62L+, CD45RA- ou
RO+/CD62L+ central mémoire….
Tests fonctionnels:- Prolifération- Production de cytokines (Quantiféron)- Tests de cytotoxicité
In Vivo Tests d’Hypersensibilité retardé (IDR)
Exploration de l’Immunité Humorale
In Vitro : GammaglobulinesDosage des classes d’Igs: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD
In Vivo : Production d’Acs spécifiques en réponse à un rappel d’Ag vaccinal.
• Numération des Lymphos B • Cytométrie: CD19-, CD20, -Ig de Mb, mémoire CD27
• Etude de la Production d’Anticorps in vitro après stimuation:
(+Sous classes IgG1 à IgG4)Sérum
Cel.mononuclées