Prostat Kanseri Bilgileri

Prostat kanseri sıklıkla ileri yaştaki erkeklerde görülen malign bir hastalıktır

ve 2006 yılı içerisinde Amerika Birleşik Devletleri’ nde yaklaşık 234.000 kişiye yeni

tanı konulması beklenmektedir (1). Dünya genelinde ise erkekler arasında dördüncü

sıklıkta görülen bir malignitedir (2).

Prostat kanseri hastalarına uygulanacak tedavi hastalığın ilk tanı anındaki

yaygınlığı (evresi) ile doğrudan ilişkilidir. Prostatta sınırlı hastalık taşıyan olgularda

öncelikli olarak radikal prostatektomi veya radyoterapi gibi lokal tedavi seçenekleri

uygulanır. Bununla beraber, ileri evre hastalığın tedavisinde temel ilke dolaşımdaki

androjenlerin cerrahi ya da ilaç uygulamaları ile etkisiz hale getirilmesidir.

Androjenlerin baskılanması amacıyla sıklıkla kullanılan yöntemler orşiektomi,

luteinizan hormon salgılatıcı hormon (LHRH) agonsitleri, androjen reseptör blokerleri

ve nadiren östrojenlerdir. Androjen baskılamasının prostat kanseri tedavisindeki

etkinliği ilk olarak 1941 yılında gösterilmiştir (3). Başlangıçta orşiektomi

uygulamaları ile gerçekleştirilen baskılama sonraları östrojen tedavileri ile sürdürüldü.

Orşiektominin hasta tarafından kolay kabul edilebilir bir tedavi seçeneği olmamasına

karşın östrojen kullanımına bağlı gelişen tromboembolik ve kalp-damar sistemi

sorunları dikkat çekicidir.

LHRH agonistlerinin 1980’ li yıllarda ürologların kullanımına sunulması

androjen baskılama tedavisinde önemli bir gelişim sağladı. Özellikle bu ilaçların depo

formlarının geliştirilmesiyle hasta ve hekimlere kullanım kolaylığı sağlanması

androjen baskılamasının daha da yaygınlaşmasına neden oldu (4).

Üroloji pratiğinde androjen baskılamasının yaygınlaşmasını sağlayan tıbbi

nedenler;

1. Metastatik hastalıkta erken kullanımlarının yaşam süresi avantajı

sağlayabilmesi (5)

2. Lokal ileri evre tümörlerde radyoterapi ile eş zamanlı uygulanmasının

tedavi etkinliğine olumlu katkı sağlayabilmesi (6)

3. Lokal tedaviler sonrasında gelişen PSA artışlarının tedavisinde kullanımı

(7)

Üroonk

oloji D

erneğ

i

4. Özelikle nüks açısından yüksek risk taşıyan hastalarda uzun süreli

androjen baskılamasının hastalık nüksünü geciktirmesi (5, 8)

Şüphesiz yukarıdaki gerekçelerle androjen baskılamasına kanserin daha erken

evrelerinde başlanması hastaların daha uzun süre androjenlerden uzak yaşamalarına

ve yöntemin olası yan etkilerinden daha fazla etkilenmelerine yol açacaktır.

Androjen Baskılamasının Yan Etkileri

Androjen baskılama tedavisiyle birlikte serum testesteron düzeyinin

kastrasyon seviyesine gerilemesi vücutta kaçınılmaz olarak yan etkilerin gelişmesine

neden olacaktır. Genel olarak andropoz olarak isimlendirilen bu klinik tablo cinsel

istekte (libido) azalma, impotens, halsizlik, çizgili kas gücünde zayıflama (sarkopeni),

anemi, sıcak basmaları, jinekomasti, depresyon, düşünsel işlevlerde gerileme ve

osteoporozdan oluşur (9).

Cinsel İşlev Bozuklukları

Androjen baskılama tedavisinin en iyi tanımlanmış yan etkilerinden birisi

cinsel işlev bozukluğudur. LHRH analogu uygulanan kişilerde libido azalması sıklıkla

dolaşımdaki testesteron düzeyinin azalmasına bağlı olarak tedavinin birinci yılı

içerisinde gelişir. Libido azalması potensteki azalmayla ardışık olarak görülebilir.

Testesteron yetersizliği ereksiyonda işlev gören sinirlere doğrudan etki de edebilir

(10).

Anemi

Androjen baskılama tedavisi uygulanan hastalarda sıklıkla normositik,

normokrom anemi görülür. Testesteron ve 5β-dihidrotestesteron yetersizliği eritroid

prekürsörlerin uyarılmasında ve eritropoetin üretimindeki azalmaya yol açmaktadır

(11). Androjen baskılama tedavisi alan %90 hastada en az %10 oranında

hemoglobulin düzeyinde düşme ve %13 olguda ise %25 ve üzerinde hemoglobulin

seviyesinde gerileme görülecektir (11). Hemoglobulin değerindeki gerileme tedavinin

birinci ayında görülmeye başlar ve ulaşacağı en düşük değere 5.6 ayda ulaşır.

Subkutan rekombinan eritropoetin kullanımı sorunun giderilmesini sağlayacaktır.

Androjen baskılaması uygulanan kişilerde gelişen anemi tedavinin kesilmesinin

ardından geçecek bir yıldan uzun sürede düzelecektir (11).

Üroonk

oloji D

erneğ

i

Vücut Yapısındaki Değişimler ve Lipid Profili

Androjen baskılama tedavisi sırasında çoğu hasta vücut ağırlığındaki artıştan

yakınmaktadır. Hastaların kendilerini halsiz hissetmeleri nedeniyle daha sedanter bir

hayat yaşamaya başlamaları, iştah değişimleri ve azalan testesteron düzeyi kilo

artışında rol oynayabilir.

Serum testesteron düzeyi kas kütlesindeki artışla pozitif, yağ dokudaki

azalmayla negatif ilişki göstermektedir (12). Kombine androjen baskılama tedavisi

uygulanan hastalarda ortanca 6 kilogram vücut ağırlığı artışı olmaktadır (13). Bunun

yanı sıra, 48 hafta süreyle androjen baskılaması yapılan hastalarda vücut ağırlığı ve

vücut kitle endeksinde %2.4 oranında artış görülür (14). Olgular lipid profili açısında

değerlendirildiklerinde total kolesterolde %9 ve serum trigliserid düzeyinde %26.5

artış saptanacaktır. Yüksek doz dietilstilbestrol kullanımı dışındaki androjen

baskılama tedavilerinin kardiyovasküler komplikasyonları arttırdığına yönelik veri

bulunmamasına rağmen vücut yapısındaki ve yağ profilindeki değişimler kaygı

vericidir.

Düşünsel İşlevler

Androjen baskılama tedavisinin bellek ve düşünsel işlevlere etki ettiği

bilinmektedir (15). Prostat kanseri öyküsü bulunmayan yaşlı hipogonadal erkeklere

testesteron replasmanı yapılması konuşma belleği ve akıcılığına olumlu katkı

sağlamaktadır (16). Altı aylık androjen baskılama tedavisinin ardından bellek, dikkat

ve yönetsel işlevlerde bozulma görülür (15). Bu bulguların aksine, 12 aya kadar

androjen baskılaması uygulanan kişilerle sağlıklı kontrol grubunun karşılaştırıldığı bir

diğer çalışmada düşünsel işlevlerde bir bozulma saptanamadı (17). Ancak tedavi

süresinin kısa olması çalışmanın güvenilirliğini azaltmaktadır.

Diğer Yan Etkiler

Halsizlik tedavinin üçüncü ayında %14 hastada ortaya çıkan bir yan etkidir

(18). Bununla beraber, hastanın psikolojik durumu, anemi veya bilinen diğer yan

etkilerle halsizlik arasında bir ilişki bulunmamaktadır.

Androjen baskılama tedavisi uygulanan hastalarda görülen diğer bir yan etki

vücut tüylerinde dökülmedir. Saçlı deri ve sakallarda da azalma görülmesine karşın

dökülme sıklıkla vücut tüylerinde olur.

Üroonk

oloji D

erneğ

i

Meninjiomanın hormonal duyarlılığı olmamasına karşın LHRH analogu

kullanımı ve LHRH reseptörlerindeki artış proliferasyonuna neden olur (18). Bir

LHRH analogu olan buserelinin in vitro ortamda meningiomada büyüme yaratttığı da

bilinmektedir (18).

Kemik Doku

Erkeklerde androjenlerin kemik biyolojisi üzerinde önemli bir rolü olduğunun

kabul edilmesine rağmen yenilenmesindeki kesin yeri bilinmemektedir (20). Klasik

düşünceye göre erkeklerde androjenler kadınlarda ise östrojenler kemik

metabolizmasını düzenlerler. Bununla beraber, günümüzde östrojenler her iki

cinsiyette kemik döngüsünü düzenleyen temel seks steroidi olarak kabul edilmektedir.

Testesteron kemik dokuda kemik yıkımını azaltan ve kemik kayıplarını

önleyen östrojene aromataz tarafından metabolize edilir. Aromataz enzim defekti olan

erkeklerde kemik yaşında gecikme, epifizial kapanma yetersizlikleri, boy uzunluğu ve

kemik döngüsünde artma gözlenir (21). Deneysel çalışmalarda da aromataz blokajı

yapılan yaşlı hayvanlarda kemik yıkımında artma ve kemik kayıpları görülmektedir

(22). Bununla beraber, aromatize olmayan androjenlerle yapılan çalışmalar

androjenlerin kemik biyolojisinde bağımsız etkisinin olduğunu göstermektedir (20).

Androjenler kemik hücrelerinde androjen reseptörlerini doğrudan etkileyerek ya da

dolaylı olarak transforming büyüme faktörü-β ve insulin benzeri büyüme faktörü-1

üretimini fazlalaştırarak osteoblast proliferasyonunu ve diferansiyasyonunu arttırırlar

(23). Bunun sonucunda kemik matriks üretimi artmaktadır.

Vücutta testesteron ve östrojen etkisi engellendiğinde kemik yıkım belirteçleri

artmakta ve yapım belirteçleri ise azalmaktadır (24). Östrojenlerin kemik yıkımını

önleyici etkisinin belirgin olmasına rağmen testesteronun böyle bir etkisi yoktur.

Ancak her iki steroid kemik yapımının sürdürülmesinde önemli etkiye sahiplerdir.

Bununla beraber, düşük biyoyararlılıkta testesteron düzeyi bulunan 65 yaş üzerinde

erkeklerde kemik mineral yoğunluğunda azalma olduğu da bilinmektedir (25).

Hipogonadizmli erkekler osteoporozun (kemik erimesi) yanı sıra omurga ve

kalça kırıkları gibi olası kemik komplikasyonu risklerini taşırlar (26, 27). LHRH

agonistleri ile tedavi edilen olguların retrospektif olarak değerlendirildiği çalışmalarda

ise kemik kırığı oranlarının %6-24 arasında değişmesine rağmen örnek sayısındaki

Üroonk

oloji D

erneğ

i

azlık, hastaların geri çağrılmalarının geçerliliğine ilişkin şüpheler ve kısa tedavi

süreleri sonuçların güvenilirliğini etkilemektedir (28, 29, 30).

Kemik Mineral Yoğunluğuna Etki Eden Faktörler

Androjen baskılama tedavisi dışındaki birçok faktör kemik mineral

yoğunluğuna etki etmektedir. Kişilerin fizik durumu, fizik aktivite, diyette kalsiyum

ve D vitamini alımı, alkol ve sigara kullanımının yanı sıra laktoz intoleransı yaşlı

kadın ve erkeklerde kemik kütlesine etki eden faktörlerdir.

Fizik aktivite ile kişilerin kemik mineral yoğunlukları arasında istatistiksel

olarak anlamlı ilişki sözkonusudur. Bununla beraber, kemik kaybı ile ilişki

bulunmamaktadır.

Obezite kemik mineral yoğunluğuna etki edebilecek bir diğer faktördür. Vücut

kütle indeksi (BMI) değeri <25kg/m2 olan ve anrojen baskılama tedavisi alan

erkeklerde osteoporotik kırık riski daha yüksektir (30). Obezitenin koruyucu etkisi

yağ dokusunda androjenlerin aromatazlarla östrojene dönüştürülmesine bağlı olabilir

(31). Bununla beraber, her hangi bir ilişkinin gösterilemediği çalışmaların yanı sıra

obezite ile BMD kaybı arasında ters bir bağlantı olduğunu gösteren araştırmalar da

bulunmaktadır (32, 33,34).

Osteoporoz gelişiminde prostat kanserinin kendisinin de bir faktör

olabileceğini destekleyen verilerde bulunmaktadır (35). Androjen baskılama tedavisi

başlanmadan önce %25 olguda lomber vertebra ve proksimal femurunda osteoporoz

bulunurken bu oran bir yıldan uzun süreli tedavi alan %38 hastada saptanacaktır.

Olgular osteopeni açısından değerlendirildiklerinde tedavi öncesi %38 hastada

görülen bu bulgu bir yıldan uzun süreli tedavi sonrasında %50 boyutuna ulaşacaktır.

Genel toplumda osteoporoz görülme sıklığı %6 düzeyinde (36) olduğu için prostat

kanseri ve osteoporoz gelişimine birlikte etki edebilen belirli çevresel ve genetik

faktörlerin varlığından sözedilebilinir (37).

Androjen Baskılamasının Kemik Üzerindeki Yan Etkileri ve Önemi

Üroonk

oloji D

erneğ

i

Hormonal tedavi uygulanmayan prostat kanserli erkeklerde osteopeni ve

osteoporoz görülme sıklığı sırasıyla %31-38 ve %25-63 düzeyindedir (35, 37).

Orşiektomi ya da LHRH analoglarının uygulanmasından sonra dolaşımdaki androjen

ve östrojen düzeylerinin belirgin olarak düşmesi daha hızlı kemik yıkımına neden

olur. Benzeri bir klinik tablonun menapoz sonrası kadınlarda da görülmesine karşın

bu kişilerde önemli oranda testesteron yapımı devam etmektedir.

Prostat kanserli hastalara androjen baskılaması uygulamasına 1940’ larda

başlanmasına karşın tedavi ile osteoporoz arasındaki ilişki ilk olarak 1989 yılında

tanımlanmıştır (38). Orşiektomi gibi LHRH analogları ile uygulanan androjen

baskılaması sırasında da kemik mineral yoğunluğunda önemli bir kayıp ve değişim

gözlenecektir (39, 40, 41). Saha çalışmaları androjen baskılamasıyla birlikte ortalama

kemik mineral yoğunluğu kaybının ilk 2 yılda %4 ve sonrasında %2/yıl düzeyinde

devam ettiğini göstermektedir. Androjen baskılama tedavisinin 36 aydan uzun süreli

uygulandığı kişilerde gelişen hızlı kemik kayıpları özellikle omurga, kalça ve el bileği

kırıklarının önemli bir nedenidir. Şüphesiz kastrasyon öncesi dönemde diğer faktörler

nedeniyle kemik kayıpları olan kişilerde uzun süreli tedaviler kırık riskini daha da

arttıracaktır (33).

Kemik mineral yoğunluğundaki bu azalma oranları vücudun farklı kemik

alanlarında değişik düzeyde olmaktadır. Bilateral orşiektomi sonrası hastalarda

lomber vertebralarda kemik mineral yoğunluğu zamanla progresif olarak azalmaktadır

(38). LHRH agonistinin 12 aylık uygulamasından sonra total kalça ve ultra distal

radius ortalama kemik mineral yoğunluğu azalması sırasıyla %3.3 ve %5.3 düzeyine

ulaşmaktadır (42). Aynı çalışmada omurga (%2.9) ve femur boynunda (%2.3)

saptanan azalmanın istatistik anlamlılık taşımaması dikkat çekicidir. Androjen

baskılama tedavisinin süresi uzadıkça kemik mineral yoğunluğundaki azalma da

giderek artmaktadır (43). Kemik mineral yoğunluğundaki bu azalma idrarda

hidroksiprolin atılımı ve kemik yıkımınının biyokimyasal belirteçleri ile paralellik

gösterir (42).

Cerrahi kastrasyon ve LHRH analoglarının kemik mineral yoğunluğunu

azaltıcı etkilerini karşılaştıran bazı çalışmalarda kemik kayıplarının cerrahi kastrasyon

grubunda daha fazla olduğu görülmektedir (34, 43, 44, 45). Aynı düzeyde baskılama

yapmalarına karşın değişik ikincil endokrin etkilere neden olmaları bu osteoporozdaki

farklılığı açıklayabilir (46, 47, 48, 49). Bununla beraber, literatürde bu farklılığı kesin

Üroonk

oloji D

erneğ

i

olarak sorgulayabilecek doğrudan, karşılaştırmalı ve randomize bir çalışmanın

bulunmaması yorumları spekülasyondan öteye götürememektedir.

LHRH agonistleri ile antiandrojenlerin birlikte kullanılmasının kemik mineral

yoğunluğundaki kaybı daha da şiddetlendirdiği yönündeki veriler sınırlıdır. Altı aylık

goserelin asetat ve flutamid tedavisinden sonra lomber vertebrada %6.6 ve femur

boynunda %6.5 kemik mineral yoğunluğu azalması görülmektedir (50). Olgularda

serum kalsiyum, fosfat ve paratiroid hormon düzeylerinde değişim görülmemesine

karşın kemik yıkım ve yapım belirteçleri, sırasıyla idrar deoksipiridinolin ve serum

kemik G1a düzeyleri artmaktadır. Bu nedenle, androjen baskılamasından önce kemik

mineral yoğunluğunun belirlenmesi ve tedavi süresince de aralıklarla takip edilmesi

bazı çalışmalarda önerilmektedir (51, 52).

Elli yaş üzerindeki erkeklerde yaşam boyu osteoporotik kırık gelişme riski

%19-25 oranındadır (53). Kalça kırığı gelişen erkeklerin %50 kadarının hipogonadik

olması bu grubun ögonadal erkeklere göre 5 kat fazla fraktür riski taşıdığını

göstermektedir (39). Bununla beraber, tüm kalça kırıklarının %33 kadarı erkeklerde

görülmekte ve ilginç olarak erkekler kalça kırığına bağlı gelişen komplikasyonlar

nedeniyle kadınlardan daha sık olarak yaşamlarını yitirmektedirler (54).

Androjen baskılamasının yaratacağı osteoporotik etkinin birçok araştırmaya

konu olmasının en önemli nedeni bu yan etkiye bağlı artan kemik kırığı riskidir.

Kemik mineral yoğunluğundaki azalma kırık riskinde artmaya neden olan en önemli

faktördür (34, 35, 38, 55). Özellikle kalça ve omurga kemiklerinde görülen kırıklar

yaşam kalitesine olumsuz etkilerinin yanı sıra yüksek sağlık harcamalarına da neden

olmaktadır. Tedavi ve rehabilitasyon giderlerinin Amerika Birleşik Devletlerinde 2.7

milyar dolar düzeyine ulaşması sorunun giderek büyüyen bir halk sağlığı problemi

olduğuna işaret etmektedir (56, 57). Ayrıca kalça kırığı 75 yaşın üzerindeki bir

erkekte %30 oranında ölümle sonlanır (28).

Osteoporoz ile en sık görülen kemik kırıkları kalça, önkol distal uç ve

vertebralarda görülür. Bununla beraber, kalça kırıkları osteoporoza en fazla eşlik eden

sorunlardır.

Prostat kanseri nedeniyle LHRH agonistleri ile tedavi edilen hastalarda %9

oranında kırık gelişirken osteoporotik kırık %5 oranında görülür (28). Bu verilerin

retrospektif bir çalışmadan elde edilmesine karşın aynı yaş grubunda hormon

Üroonk

oloji D

erneğ

i

baskılaması uygulanmayan kişilerden 3 kat fazla oranda kalça kırığı görülmesi dikkat

çekicidir. Androjen baskılama tedavisinin 5 ve 10 yıl sürelerle uygulanması

durumunda osteoporotik kalça kırığı riskleri %5 ve %20 düzeyine ulaşmaktadır

(2b/25). Olgularda ortanca kırık görülme zamanı 22 aydır (28). Tedavi süresi ve kırık

riski arasında anlamlı ilişki bulunmaktadır (30). Ayrıca androjen baskılama tedavisi

alanlarda kemik kırığı görülmemesi hastaların yaşam süresini olumlu olarak

etkilemektedir (58). Bu veriler androjen baskılaması uygulanan erkekler açısından

yorumlandığında tedavinin osteoporotik etkisi daha da dikkat çekici olacaktır.

Çalışmanın Dayanağı

Yukarıda verilen günümüz literatür verilerine göre;

1. Osteopeni/osteoporoz ilerleyen yaşla gelişebilecek bir sorundur. Bunun için

ileri yaşlarda daha sık görülen prostat kanseri tek başına kemik dokudaki

değişimlerin kaynağı olarak kabul edilmemelidir.

2. Prostat kanseri osteopeni/osteoproza yol açabilir. Bu nedenle androjen

baskilamasi uygulanan kişilerde gözlenecek olan kemik mineral yoğunluğu

azalması sadece tedaviye bağlı olmayabilir.

3. Androjen baskilama tedavisi uygulanan hastalarda osteopeni/osteoporoz

gelişme olasılığının çok yüksek olduğu bilinmektedir. Bu hastalarda gelişen

kemik kırıklarının kemik mineral yoğunluğunda azalmaya bağlı olduğunu

gösteren çalışmalar da literatürde bulunmaktadır. Ancak kemik kırığı riskinin

ırksal değişim göstermesi androjen baskılaması uygulanan tüm hastalarda

mutlaka kırık görüleceği tezini geçersiz hale getirmektedir. Tedavinin türk

ırkında yaratacağı değişim ve kırık riski konusunda bilgi bulunmamaktadır.

4. Osteopeni/osteoporozun yol açacağı kemik kırıklarının önüne geçmek için

koruyucu amaçlı ilaçların kullanımı literatürde halen tartışılan bir konudur.

Anrojen baskılamasının türk ırkında yarattığı kemik mineral yoğunluğu

değişimleri ve kırık riskleri net olarak belirlenebilirse hastaların bu ilaçları

kullanmalarının gerekliliği de daha kesin çizgilerle anlaşılabilecektir.

5. Androjen baskılama tedavilerinin kemik doku üzerindeki etkileri az sayıda

olgu içeren nadir çalışmalarda prospektif olarak araştırlmıştır. Bunların

dışındaki hemen tüm çalışmalar hastalarla görüşülmeden dosya taraması

Üroonk

oloji D

erneğ

i

şeklinde gerçekleştirilmiş ve yaşanan kemik kırıklarının doğası sıklıkla kesin

olarak belirlenememiştir. Önceden belirlenen program dahilinde kontrolu

yapılan hastalarda kemik dokudaki değişimlerin belirlenmesi ve elde edilen

sonuçların kontrol grupları ile karşılaştırılarak yorumlanması literatürdeki

önemli bir eksikliği dolduracaktır.

Çalışmanın Amacı

Amaç, androjen baskılama tedavisi uygulanan prostat kanserli hastalarda

tedaviye bağlı gelişen kemik komplikasyonlarını belirlemektir.

Ayrıca prostat kanserli olgularda kemik metastazı varlığı ve / veya

yaygınlığının kemik komplikasyonu gelişimi üzerine etkisini belirlemek, farklı

androjen baskılama tedavilerinin kemik doku üzerindeki olası etkilerinin şiddetleri

arasındaki farklılığı saptamak ve prostat kanseri hastalarında androjen baskılamasına

bağlı gelişen kemik komplikasyonlarını önlemeye yönelik tedavilerin gerekliliğini

araştırmak çalışmanın ikincil hedefleridir.

Çalışma Yöntemi

Çalışma androjen baskılama tedavisi alan prostat kanseri hastaları, lokal kalıcı

tedavi uygulanmış prostat kanseri olguları ve prostat kanseri şüphesi bulunmayan

ancak kanser hastalarıyla benzeri yaş diliminde bulunan bireylerden elde edilecek

verilerle gerçekleştirilecektir.

Olgu Grupları

1. Androjen Baskılama Tedavisi Uygulanan Hasta Grubu

Histolojik olarak kanıtlanmış kemik metastazlı / metastazsız prostat kanseri

tanısıyla en az 6 ay öncesinden başlayarak değerlendirme anına kadar herhangi bir

androjen baskılama tedavisi (androjen reseptör blokeri ilaçlarla yapılan monoterapiler

dışındaki tüm hormonal yöntemler) uygulanan hastalardan oluşur.

Bu grubu oluşturan hastalar için Dışlanma Kriterleri:

– Androjen baskılama tedavisinin 6 aydan kısa süreli uygulanması

– Androjen baskılama tedavisinin düzensiz kullanımı

– Aralıklı androjen baskılaması uygulanan hastalar

Üroonk

oloji D

erneğ

i

– Androjen reseptör blokerleri ile monoterapi uygulaması

– Kemik metabolizmasına etki edebilecek hastalığı olanlar (Paget

hastalığı, romatolojik hastalık, hiperparatiroidi vb)

– Kronik kortikosteroid, bifosfonat, kalsitonin vb. tedavisi alanlar

– Lumbosakral cerrahi ve bilateral kalça protezi öyküsü bulunan hastalar

– Kemik metastazı yapma olasılığı bulunan ikincil malignite öyküsü

bulunan hastalar

2. Organ Sınırlı Prostat Kanseri Nedeniyle Lokal Tedavi Uygulanan Hasta

Grubu

Histolojik olarak kanıtlanmış organa sınırlı prostat adenokanseri tanısı alarak

lokal birincil tedaviler (radikal prostatektomi, eksternal radyoterapi, brakiterapi)

uygulanan hastalardan oluşur.

Bu grubu oluşturan hastalar için Dışlanma Kriterleri:

– Kemik metabolizmasına etki edebilecek hastalığı olanlar (Paget

hastalığı, romatolojik hastalık, hiperparatiroidi vb)

– Kronik kortikosteroid, bifosfonat, kalsitonin vb. tedavisi alanlar

– Lumbosakral cerrahi ve bilateral kalça protezi öyküsü bulunan hastalar

– Kemik metastazı yapma olasılığı bulunan ikincil malignite öyküsü

bulunan hastalar

3. Kontrol Grubu

Prostat kanseri şüphesi ile değerlendirme gerektirmeyecek serum PSA değeri

ve parmakla rektal muayene bulguları olan kişilerden oluşur.

Bu grubu oluşturan kişiler için Dışlanma Kriterleri:

– Kemik metabolizmasına etki edebilecek hastalığı olanlar (Paget hast,

romatolojik hastalık, hiperparatiroidi vb)

– Kronik kortikosteroid, bifosfonat, kalsitonin vb. tedavisi alanlar

Üroonk

oloji D

erneğ

i

– Lumbosakral cerrahi ve bilateral kalça protezi öyküsü

– Kemik metastazı yapma olasılığı bulunan malignite öyküsü

Kemikteki Değişimlerin Ölçümü

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından kadınlar üzerinde yapılan

çalışmalarla genç erişkinlerde belirlenen ortalama değerden oluşan standart sapmalara

göre kemik mineral yoğunluğu sınıflanmaktadır (59). Standart değerden 1.0 sapmaya

kadar elde edilen veriler normal olarak kabul edilirken 1.0-2.5 standart sapmalar

osteopeni ve 2.5< sapmalar osteoporoz olarak kabul edilmektedir.

Erkeklerde kemik mineral yoğunluğunu standart olarak belirleyen bir çalışma

bulunmadığı için beyaz postmenapozal kadınlarda valide edilen veriler

kullanılmaktadır. Ancak cinsiyete özgü T-skorlarıyla yapılan analizler osteoporoz ve

osteopeni için belirlenen değerlerin erkekler için de uygunluğunu desteklemektedir

(60).

Pür trabeküler kemik yapının ölçümü için geniş bir alan olan ve dejeneratif

değişiklikler L4-5 vertebralarda daha sık görüldüğü için kemik mineral

yoğunluğundaki değişimlerin L1-3 vertebralarda ölçülmelidir. Kemik mineral

yoğunluğuna göre kalça kırığı riski femur boynundaki Ward üçgeninden daha iyi

anlaşılır (61).

Çalışmada yer alan tüm olguların kemik mineral yoğunlukları ölçülerek grup

içindeki değişimlerin yanı sıra gruplar arası farklılıklar araştırılacaktır.

Çalışma Bütçesi

Çalışmanın giderleri Üroonkoloji Derneği tarafından karşılanacaktır.

Çalışmadan Beklentiler

Literatüreki araştırmalardan farklı olarak yapılması planlanan çalışmada aynı

yaş grubundan prostat kanseri öyküsü olmayan bir grubun bulunması, prostat bezinde

sınırlı hastalık taşıyan bir diğer kontrol grubuna yer verilmesi ve kemik metastazı olan

/ olmayan çalışma grubu prostat kanseri, osteoporoz ve androjen baskılama tedavisi

arasındaki ilişkilerin retrospektif de olsa irdelenmesine olanak sağlayacaktır.

Üroonk

oloji D

erneğ

i

Bu çalışmada elde edilecek verilerin analiz sonuçlarının desteklemesi

durumunda androjen baskılama tedavisi alan hastalarda kemik kayıplarını önlemeye

yönelik tedavilerin gerekliliği prospektif başka bir çalışma ile araştırılacaktır.

Üroonk

oloji D

erneğ

i

Kaynaklar

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ,. Cancer

Statistics, 2006 CA Cancer J Clin 2006; 56; 106-130

2. Reiter RE, deKernion JB. Epidemiology. Etiology and prevention of prostate

cancer. In: Walsh PC, Retick AB, Vaughan ED, et al., editors. Campbell’s

urology, 8th edition. Philadelphia: Saunders, 2002:3003–3024.

3. Huggins C, Hodges C. Studies on prostate cancer. I: The effect of castration,

of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic

carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1:293–297.

4. Cooperberg MR, Gorssfeld GD, Lubeck DP, et al. National practice patterns

and time trends in androgen ablation for localized prostate cancer. J Natl

Cancer Inst 2003; 95:981–989.

5. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy

compared with observation after radical prostatectomy and pelvic

lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med

1999; 341:1781–1788.

6. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with

locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N

Engl J Med 1997; 337:295–300.

7. Klotz L. Hormone therapy for patients with prostate carcinoma. Cancer 2000;

88(12 Suppl.): 3009–3014.

8. Bolla M, de Reijke TM, Zurlo A, Collette L. Adjuvant hormone therapy in

locally advanced and localized prostate cancer: three EORTC trials. Front

Radiat Ther Oncol 2002; 36:81–86.

9. Thompson CA, Shanafelt TD, Loprinzi CL. Andropause: symptom

management for prostate cancer patients treated with hormonal ablation.

Oncologist 2003; 8: 474–487.

10. Baba K, Yajima M, Carrier S, et al. Effect of testosterone on the number of

NAPDH diaphorase stained fibers in the rat corpus cavernosum and dorsal

nerve. Urology 2000; 56:533–538.

Üroonk

oloji D

erneğ

i

11. Strum SB, McDermed JE, Scholz MC, et al. Anaemia associated with

androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined

hormone blockade. Br J Urol 1997; 79:933–941.

12. Tayek JA, Herber D, Byerly LO, et al. Nutritional and metabolic effects of

gonadotropin releasing hormone agonist treatment for prostate cancer.

Metabolism 1990; 39:1314–1319.

13. Higano CS, Ellis W, Russell K, et al. Intermittent androgen suppression with

leuprolide and flutamide for prostate cancer: a pilot study. Urology 1996; 48:

800–804.

14. Smith MR, Finklestein JS, McGovern FJ, et al. Changes in body composition

during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol

Metab 2002; 87:599–602.

15. Green HJ, Pakenham KI, Headley BC, et al. Altered cognitive function in men

treated for prostate cancer with luteinizing hormone releasing hormone

analogues and cyproterone acetate: a randomized controlled trial. Br J Urol

2002; 90: 427–432.

16. Tan RS. Andropause and testosterone supplementation for cognitive loss. J

Androl 2002; 23:45–46.

17. Salminen E, Portin R, Korpela J, et al. Androgen deprivation and cognition in

prostate cancer. Br J Cancer 2003; 89:971–976.

18. Stone P, Hardy J, Huddart R, et al. Fatigue in patients with prostate cancer

receiving hormone therapy. Eur J Cancer 2000; 36:1134–1141.

19. Lee KL, Terris MK. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists and

mengioma: a treatment dilemma. Urology 2003; 62:351i–351iii.

20. Orwoll ES: Androgens: basic biology and clinical implication. Calcif Tissue

Int 2001; 69: 185–188.

21. Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, et al: Aromatase deficiency in

male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological

role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3689–3698.

Üroonk

oloji D

erneğ

i

22. Vanderschueren D, Van Herck E, De Coster R, et al: Aromatization of

androgens is important for skeletal maintenance of aged male rats. Calcif

Tissue Int 1996; 59: 179–183.

23. Ross RW, and Small EJ: Osteoporosis in men treated with androgen

deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2002; 167: 1952–1956.

24. Falahati-Nini A, Riggs BL, Atkinson EJ, et al: Relative contributions of

testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in

normal elderly men. J Clin Invest 2000; 106: 1553–1560.

25. Kenny A, Pretwood KM, Marcello KM, Riaisz LG. Determinants of bone

density in healthy older men with low testosterone levels. J Gerontol A Biol

Sci Med Sci 2000; 55: 497–505.

26. Orwoll ES, Klein RF. Osteoporosis in men. Endocr Rev. 1995; 16:87–116.

27. Niewoehner CB. Osteoporosis in men. Is it more common than we think?

Postgrad Med. 1993; 93: 59 –70.

28. Townsend MF, Sanders WH, Northway RO, Graham SD Jr. Bone fractures

associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists used in the

treatment of prostate carcinoma. Cancer. 1997; 79: 545–550.

29. Hatano T, Oishi Y, Furuta A, Iwamuro S, Tashiro K. Incidence of bone

fracture in patients receiving luteinizing hormone-releasing hormone agonists

for prostate cancer. BJUInt. 2000; 86: 449–452.

30. Oefelein MG, Ricchuiti V, Conrad W, et al. Skeletal fracture associated with

androgen suppression induced osteoporosis: the clinical incidence and risk

factors for patients with prostate cancer. J Urol. 2001; 166: 1724–1728.

31. Griffin JE, Wilson JD. Disorders of testes. In: Fauci AS, Braunwald E,

Isselbacher KJ, et al., editors. Harrison’s principles of internal medicine. 14th

edition. New York: McGraw-Hill, 1998: 2087–2096.

32. Reiner WG, Scot WW, Eggelston JC, et al. Long term survival after hormone

therapy for Stage D prostate cancer. J Urol. 1979; 122:183–184.

33. Daniell HW. Osteoporosis after orchidectomy for prostate cancer. J Urol.

1997; 157: 439–444.

Üroonk

oloji D

erneğ

i

34. Daniell HW, Dunn SR, Fergusen DW, Lomas G, Niazi Z, Stratte PT.

Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate

cancer. J Urol. 2000; 163:181–186.

35. Wei J, Gross M, Jaffe C, Gravlin K, Lahaie M, Faerber GJ, et al. Androgen

deprivation therapy for prostate cancer results in significant loss of bone

density. Urology 1999; 54: 607–11.

36. Looker AC, Orwell ES, Johnston CC, et al. Prevalence of low femoral bone

mineral density in older U.S. adults from NHANES III. J Bone Miner Res

1997; 12:1761–1768.

37. Smith MR, McGovern FJ, Fallon MA, Schoenfeld D, Kantoff PW, Finkelstein

JS. Low bone mineral density in hormonenaive men with prostate carcinoma.

Cancer 2001; 91:2238– 2245.

38. Stepan JJ, Lachman M, Zvioina J, et al. Castrated men exhibit bone loss effect

of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodeling. J Clin

Endocrinol Metab 1989; 69: 523–527.

39. Stoch SA, Parker RA, Chen L, et al. Bone loss in men with prostate cancer

treated with gonadotropin releasing hormone agonists. J Clin Endocrinol

Metab 2001; 86: 2787–2791.

40. Basaria S, Lieb J 2nd, Tang AM, et al: Long-term effects of androgen

deprivation therapy in prostate cancer patients. Clin Endocrinol (Oxf) 56: 779–

786, 2002.

41. Chen Z, Maricic M, Nguyen P, et al: Low bone density and high percentage of

body fat among men who were treated with androgen deprivation therapy for

prostate carcinoma. Cancer 2002; 95: 2136–2144.

42. Mittan D, Lee S, Miller E, et al: Bone loss following hypogonadism in men

with prostate cancer treated with GnRH analogs. J Clin Endocrinol Metab

2002; 87: 3656–3661.

43. Kiratli BJ, Srinivas S, Perkash I, et al: Progressive decrease in bone density

over 10 years of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer.

Urology 2001; 57: 127–132.

Üroonk

oloji D

erneğ

i

44. Agarwal MM, Khandelwal N, Mandal AK, et al. Factors affecting bone

mineral density in patients with prostate carcinoma before and after

orchidectomy. Cancer 2005; 103: 2042-52.

45. Clarke NW, McClure J, George NJ. Preferential preservation of bone

mineralization by LHRH agonists in the treatment of metastatic prostate

cancer. Eur Urol. 1991; 19: 114–117.

46. Ahmed SR, Brooman PJC, Shalet SM, et al. Treatment of advanced prostate

cancer with LHRH analogue 158630: clinical response and hormone

mechanism. Lancet. 1983; 2: 415–419.

47. Bergman B, Damber JE, Tomic R. Effects of total and subcapsular

orchidectomy on serum testosterone and pituitary hormones in patients with

prostate cancer. Urol Int 1982; 37:139–144.

48. Bracci U, Di Silverio F, Sciarra F, et al. Hormonal pattern in prostate cancer

following orchidectomy: 5 year follow up. Br J Urol 1977;49:161–166.

49. Leukert BP, Raisz LG. Glucorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and

management. Ann Intern Med 1990; 112: 352–364.

50. Diamond T, Campbell J, Bryant C, et al: The effect of combined androgen

blockade on bone turnover and bone mineral densities in men treated for

prostate carcinoma. Cancer 1998; 83: 1561–1566.

51. Berutti A, Tucci M, Terrone C, et al. Background to and management of

treatment-related bone loss in prostate cancer. Drugs Aging 2002; 19: 899–

910.

52. Diamond TH, Higano CS, Smith MR, Guise TA, Singer FA. Osteoporosis in

men treated with prostate carcinoma receiving androgen deprivation therapy:

recommendations for diagnosis and therapies. Cancer 2004; 100: 892–899.

53. Kenny A, Taxel P. Osteoporosis in men. Clin Cornerstone 2000; 2: 45–51.

54. Morote J, Martinez E, Trilla E, et al. Osteoporosis during continuous androgen

deprivation: influence of the modality and length of treatment. Eur Urol 2003;

44: 661–665.

Üroonk

oloji D

erneğ

i

55. Goldray D, Weisman Y, Jaccard N, Merdler C, Chen J, Matzkin H. Decreased

bone density in ederly men treated with gonadotropinreleasing hormone

agonist decapaptyl (D-Trp-GnRh). J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 288–90.

56. Ray NF, Chan JK, Thamer M, Melton LJ 3rd. Medical expenditures for the

treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995: report from

the National Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res. 1997; 12: 24 –35.

57. Schneider EL, Guralnik JM. The aging of America. Impact on health care

costs. JAMA. 1990; 263: 2335–2340.

58. Oefelein MG, Ricchiuti V, Conrad W, et al: Skeletal fractures negatively

correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002; 168:

1005–1007.

59. World Health Organization: Assessment of Fracture Risk and Its Application

to Screening for Postmenopausal Osteoporosis. Geneva, World Health

Organization, 1994. WHO Technical Report Series, No. 843.

60. Selby PL, Davies M, and Adams JE: Do men and women fracture bones at

similar bone densities? Osteoporos Int 2000; 11: 153–157.

61. Cummings SR, Black DM, Nevitt MC, Browner W, Cauley J, Genant HK, et

al. Bone density at various sites for prediction of hip fractures. Lancet 1993;

341: 72–5.

Üroonk

oloji D

erneğ

i