di truyền các bệnh phân tử ở người

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TRÀ VINH

KHOA Y – DƯỢC

BÀI BÁO CÁO

DI TRUYỀN CÁC BỆNH PHÂN TỬ Ở NGƯỜI

( Giáo viên hướng dẫn: Tạ Phương Hùng)

Thành viên nhóm 9:

1. Võ Đình Nguyên

2. Nguyễn Văn Chương

3. Nguyễn Đan Vy

4. Vin Savon

5. Trần Hữu Phát

5Di truyền các bệnh phân tử ở người

1. Bệnh của hemoglobin (Hb) và các gen tổng hợp chuỗi globin Phân tử Hb cấu tạo bởi 4 chuỗi globin và 4 phân tử hem, mỗi chuỗi globin gắn với một phân tử hem.

Tùy theo giai đoạn phát triển cá thể mà globon gồm các chuỗi polypeptide khác nhau: zeta, epxilon, gamma, alpha, beta, delta. Các gen chi phối hình thành epsilon, gamma, beta, delta nằm trên NST 11. Các gen chi phối sự hình thành chuỗi zeta, alpha nằm trên NST 16

Số lượng axit amin trong chuỗi polypeptide đặc trưng cho từng loại chuỗi. trình tự các axit amin trong chuỗi rất nghiêm ngặt, sự thay thế axit amin này bằng axit amin khác trong nhiều trường hợp thể hiện bằng những bệnh huyết sắc tố.

1.1Bệnh HbS (bệnh hồng cầu hình liềm) 1.1.1 Khái niệm

Là một hình thức di truyền của bệnh thiếu máu –một trong những vấn đề của bệnh là không đủ các tế bào khỏe mạnh mang oxi đầy đủ trong cơ thể.

Thông thường tế bào hồng cầu linh hoạt và tròn, di chuyển dễ dàng qua các mạch máu. Khi có bệnh thì các tế bào trở nên cứng nhắc, dính và có hình dạng giống như lưỡi liềm. Tề bào có hình dạng không đều có thể bị kẹt trong các mạch máu nhỏ, có thể làm chậm hoặc chặn lưu lượng máu và oxy đến các bộ phận của cơ thể.

1.1.2 Triệu chứng

Thiếu máu do: Tế bào hồng cầu hình liềm mong manh. Tế bào hồng cầu bình thường thường sống trong khoảng 120 ngày trước khi chết và cần được thay thế. Tuy nhiên, các tb bị bệnh này thường chết sau chỉ có 10-20 ngày. Kết quả là thiếu các tế bào hồng cầu gọi là hiện tượng thiếu máu.

Mệt mỏi vì thiếu máu: Không có các tb hồng cầu lưu thông, cho nên không có đủ lượng oxy cần thiết để cảm thấy khỏe mạnh

Những cơn đau: Phát triển cơn đau là khi các khối tế bào hồng cầu hình liềm lưu thông qua các mạch máu nhỏ ở ngực, bụng và khớp. Có thể xuất hiện cả trong xương. Cường độ các cơn đau là khác nhau, gây sưng tay chân do dòng máu bị chặn, có thể kéo dài trong vài giờ hoặc vài tuần.

Ngoài ra còn có các triệu chứng khác như: Vàng da do gan bị tổn thương, nhiễm trùng thường xuyên, chậm tăng trưởng, vấn đề tầm nhìn do võng mạc bị tổn thương,…

Các thể bệnh: dạng đồng hợp tử (SS) bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu nặng, hồng cầu mang HbS không có khả năng gắn oxy, dạng dị hợp tử (AS), người bệnh không có biểu hiện triệu chứng, tăng đề kháng đối với bệnh sốt rét. Ngoài ra còn có xuất hiện thể phối hợp SC (hồng cầu có cả HbS và HbC).

Sinh học và di truyền


1.1.3 Nguyên nhân

Do đột biến gen tạo hemoglobin- một hợp chất màu đỏ giàu chất sắt làm cho máu có màu đỏ. Hemoglobin là thành phần của tất cả các tb hồng cầu. Nó cho phép hồng cầu mang oxy từ phổi đến các nơi khác trên cơ thể, và thải Carbon dioxide ở phổi.

Cơ chế sinh bệnh: Gen beta globin ở vị trí mã thứ 6 ở người bình thường là GAG mã hóa cho axit glutamic bị thay thế bởi GTG sẽ mã hóa cho axit main Valin làm biến đổi HbA (dạng bình thường) thành HbS trong bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm. Do Valin có tính chất điện khác với axit glutamic nên giảm khả năng vận chuyển oxy của Hb. Sự thay thế Valin làm Hb bị khử oxy, trở thành không hòa tan, hình thành những bó sợi hình ống quánh đặc làm biến đổi dạng hình cầu.

Các gen tế bào hồng cầu hình liềm truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác theo quy luật alen lặn trên NST thường.

1.1.4 Biến chứng

-Đột quỵ do chặn máu chảy vào khu vực não

-Hội chứng ngực cấp tính do nhiễm trùng phổi hoặc các tế bào bệnh ngăn dòng máu trong phổi

-Tăng áp động mạch phổi do sức ép của máu lên thành mạch vì bị chặn bởi tb bệnh, gây hiện tượng khó thở và có thể dẫn đến suy tim

-Mù lòa do mạch máu dưới mắt bị tổn thương, hư võng mạc

-Loét da, sỏi mật, cương dương,…


1.1.5 Điều trị

-Thuốc men:

+Thuốc kháng sinh dùng để tránh nhiễm trùng

+Thuốc giảm đau làm giãn các mạch máu trong một số cơn đau, tắt nghẽn vì hồng cầu hình liềm

+Hydroxyurea (loại thuốc dùng để điều trị ung thư) làm giảm tần suất cơn đau và giảm nhu cầu truyền máu do nó kích thích sản xuất hemoglobin ngăn ngừa tạo tế bào hồng cầu bệnh. Nếu dùng lâu ngày có thể gây ung thư hoặc bệnh bạch cầu.

-Truyền máu

Giúp làm tăng số lượng tế bào hồng cầu bình thường lưu thông, giảm đi tình trạng thiếu máu.

Nhưng nếu truyền máu trong thời gian dài có thể tích tụ sắt gây tổn thương tim, gan và cơ quan khác, nên phải kết hợp thêm với thuốc giảm lượng sắt thừa.

-Ghép tủy xương

Do hồng cầu được tạo thành từ lớp tủy xốp bên trong các xương lớn. Việc thay tủy giúp tao ra những hồng cầu bình thườn

1.2 Bệnh HbC

1.2.1 Khái niệm

Là một bệnh rối loạn máu di truyền từ gia đình, là một bất thường hemoglobin trong đó thay thế một axit glutamic còn sót lại với một lysine cặn ở vị trí thứ 6 của chuỗi β-globin đã xảy ra Nó dẫn đến một loại thiếu máu, xảy ra khi các tb máu đỏ phá vỡ sớm hơn bình thường



Hồng cầu nhỏ Hồng cầu hình bia

1.2.2 Triệu chứng

Hầu hết mọi người không có triệu chứng . Nó có thể gây ra một mức độ nhẹ đến trung bình mở rộng của lá lách , gan lách to , cũng như thiếu máu huyết tán (đó là hình thức của bệnh thiếu máu do sự cố bất thường của các tế bào máu đỏ sớm). Quá nhiều hemoglobin C có thể làm giảm số lượng và kích thước của các tế bào máu đỏ trong cơ thể, gây ra thiếu máu nhẹ. Thỉnh thoảng, vàng da có thể xảy ra. Một số người mắc bệnh này có thể phát triển sỏi mật cần điều trị. Tiếp tục tán huyết có thể tạo sỏi mật sắc tố, một loại khác thường của sỏi mật gồm các nội dung tối màu của các tế bào máu đỏ.

1.2.3 Nguyên nhân

-Là một loại bất thường của hemoglobin, protein trong các tế bào máu đỏ mang oxy

-Cơ chế sinh bệnh: HbC hình thành do đột biến điểm xảy ra trong gen beta globin tại mã thứ 6 bình thường là axit glutamic tích điện âm được thay thế bằng lyzin một axit amin tích điện dương, kết quả trong điện trường HbC di chuyển chậm hơn HbS và rất gần với HbA2.

-Các gen mang bệnh di truyền qua các thế hệ theo quy luật alen lặn trên NST thường.

-Các thể bệnh: dạng đồng hợp tử lặn (cc) bệnh nhân thiếu máu tan huyết nhẹ, lách to, trong máu có nhiều hồng cầu hình bia và một ít hồng cầu nhỏ; dạng dị hợp tử (AC), người bệnh không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng.

1.2.4 Biến chứng

Thiếu máu, mở rộng của lách, bệnh túi mật

1.2.5 Điều trị


Thường không cần điều trị. Axit folic bổ sung có thể giúp cơ thể người bệnh sản xuất ra các tế bào máu đỏ bình thường và cải thiện triệu chứng của bệnh thiếu máu

1.3 Bệnh HbE

1.3.1 Khái niệm

- HbE là bệnh di truyền thường gặp gây ra bởi việc sản sinh protein huyết sắc tố (Hb) bình thường. Huyết sắc tố (Hb) là một protein (chất đạm) trong máu giữ nhiệm vụ vận chuyển oxy đi khắp cơ thể.

- HbE được di truyền từ cha/mẹ sang con cái. Bệnh di truyền theo quy luật alen lặn trên nhiễm sắc thể thường.

1.3.2 Cơ chế sinh bệnh

Do đột biến gen beta glopin ở vị trí mã 26 ở người bình thường là GAG mã hóa cho axit glutamic bị đột biến thành AGG sẽ mã hóa cho axit amin khác là lyzin.

Gen beta glopin:

1.3.3 Các thể bệnh

- Một trong hai gen glopin của một người có thể có HbE bị biến đổi (đột biến). Người này được gọi là người có gen bệnh HbE và khỏe mạnh. Người có gen bệnh có nguy cơ có con bị bệnh rối loạn máu nặng.

- Một người có thể có HbE bị đột biến trong cả hai gen glopin của họ. Người này gọi là đồng hợp tử (EE) không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng, đôi khi thiếu máu nhẹ, trong máu có nhiều hồng cầu nhỏ nhưng thường được bù bởi sự tăng số lượng hồng cầu (7-8triệu/mm3), điện di Hb chỉ có HbE.

- Người dị hợp tử (AE) không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng, điện di có cả HbE và HbA.

- Thẻ phối hợp hoặc di hợp tử kép HbE/beta thalassemia hoặc HbE/alpha thalassemia biểu hiện thiếu máu, tan máu nặng cần phải được điều trị.

1.3.4 Điều trị



HbE tự nó không phải là bệnh trầm trọng , tuy nhiên, khi kết hợp gen glopin bị đọt biến có thể gây ra bệnh thiếu máu trầm trọng cần phải được điều trị suốt đời, kể cả truyền máu để chấn chỉnhtình trạng thiếu máu.

1.3.5 HbE và dự tính có con

- Gen HbE bị biến đổi thường thấy ở người gốc Đông Nam Á (Thái Lan, Miến Điện, Việt Nam, Campuchia, Lào, Inđônêsia) và SriLanka.Cặp vợ chồng nào dự định có con hoặc trong thời kì đầu của thai kỳ, nên xét nghiệm máu để xác định có mang gen bệnh hay không, nếu gia đình hai người có guồn gốc từ những vung nêu trên hoặc có tiền sử bị bất cứ bệnh rối loạn hay thiếu máu nào. Xét nghiệm này rất quan trọng để xác định con có nguy cơ bị ảnh hưởng bệnh rối loạn máu di truyền hay không.

1.4 Chứng Methemoglobin (MetHb)

1.4.1 Khái niệm

-Chứng methemoglopin là một rối loạn máu mà cơ thể không thể sử dụng lại hemoglopin sau khi nó bị hư hỏng.

-Trong một số trường hợp mắc chứng MetHb, Hp là không hiệu quả mang oxy đến các mô cơ thể.


-Chứng MetHb có thể do thiếu enzym methemoglopin reductase do đó, MetHb (cản trở sự liên kết oxy khí quyển) không chuyển thành Hb gây nên triệu chứng xanh tím và rối loạn oxy hóa tế bào.

- Chứng MetHb còn do biến đỏi cấu trúc phân tử Hb.

+Histidin ở vị trí 58 của chuổi alpha bị thay thế bởi tyrozin hình thành HbM Boston

+Histidin ở vị trí 63 của chuổi alpha bị thay thể bởi tỷozin hình thành HbM Saskatoon

=>gây rối loạn liên kết giữaHb với nguyên tố sắt cản trở chưc năng vận chuyển oxy của Hb.

- Trường hợp HbM Milwaukee thì Valin ở vi trí 67 của chuổi beta bị thay thế bởi axit glutamic =>cản trở sự tiếp nhận điện tử của nguyên tố sắt và ảnh hưởng đến khả năng vận chuyển của Hb.

- Ngoài ra chứng MetHb có thể do một số loại thuốc, hóa chất, thực phẩm.

1.5 Bệnh alpha thalassemia (bệnh thiếu máu huyết tán)

1.5.1 Khái quát về bệnh


Alpha thalassemia là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường phổ biến nhất. Do đột biến gen HbA, nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 16 gây ra sự giảm hoặc mất tổng hợp chuỗi alpha globin. Số lượng của alpha globin phụ thuộc vào số gene hoạt động. Người càng có ít gene hoạt động thì càng mắc thể bệnh alpha thalassemia nặng hơn.


Do thiếu hụt hoặc thiếu hoàn toàn chuỗi alpha trong phân tử Hb ở tế bào máu chứa HbH những thể bất thường trong hồng cầu giảm khả năng vận chuyển oxy Tổng hợp thiếu hụt chuỗi alpha, dư chuỗi beta Tế bào giảm thể tích số lượng Thiếu máu.

Vùng gene gây alpha thalassemia nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 16 (16p13.3) gồm 2 gen:HbA1, chiều dài 840bp, bao gồm 3 exon và 2 intron và HbA2, chiều dài 830bp, bao gồm 3 exon và 2 intron. Theo nghiên cứu ở người Đông Nam Á, các đột biến thường gặp gây alpha thalassemia gồm:

* Mất đoạn lớn dạng SEA (Đông Nam Á) chiếm khoảng trên 90%,

* Dạng Thailand và Philipin chiếm khoảng 1-2%, dạng α 4.2, α 3.7 chiếm khoảng 3-4%.

* Đột biến điểm HbQs, HbCs, chỉ chiếm khoảng 3-4%


Alpha thalassemia 1(-α /αα ): Mất một gen, là người bình thường mang gene đột biến, không có biểu hiện thiếu máu nhược sắc hoặc chỉ biểu hiện thiếu máu nhược sắc rất nhẹ.

Alpha thalassemia 2(--/αα )/(-α/-α): Mất hai gen, là người mắc alpha thalassemia thể nhẹ, có biểu hiện thiếu máu nhược sắc, MCV và MCH giảm.

(- -/-α ) - Bệnh Hemoglobin H: Mất ba gen. Có biểu hiện thiếu máu nhược sắc. Mức độ nhẹ đến trung bình, MCV và MCH giảm. Mức độ cần truyền máu tùy từng bệnh nhân. Có thể kèm theo các biến chứng như: lá lách to, sỏi mật tăng nguy cơ nhiễm trùng, vàng da,…đặc biệt thiếu máu nặng cần truyền máu thường xuyên.

Nghiêm trọng nhất là phù nhau thai khi làm cho thai bị chết lưu trong tử cung hoặc chết sớm sau sinh (do không có khả năng vận chuyển oxy).

1.5.4 Phòng ngừa và điều trị

Truyền máu, điều trị thải sắt ứ đọng trong cơ thể, cắt lách, ghép tủy. Phẫu thuật cắt lách giúp kéo giãn thời gian giữa các đợt truyền máu.

phòng ngừa bằng cách xét nghiệm tầm soát và chẩn đoán tình mang gen đột biến gây bệnh trong thời kỳ mang thai. Các thai phụ sẽ được xét nghiệm huyết đồ để tầm soát tình trạng mang gen đột biến.

1.6 Bệnh beta thalassemia

1.6.1 Khái quát



Beta thalassemia là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường do đột biến gen β-globin nằm trên cánh ngắn NST 11 qui định, gây giảm hoặc mất tổng hợp chuỗi β globin. Beta thalassemia là một trong những bệnh huyết sắc tố phổ biến nhất. β thalassemia là nguyên nhân hàng đầu gây thiếu máu, tan máu nặng ở trẻ em.


Gây nên do đột biến gen giảm hoặc mất chức năng của β-globin giảm hoặc mất hoặc không tổng hợp được β globin phức hợp Hb đồng nhất chỉ có 1 chuỗi alpha Hb không hòa tan và tủa trong tế bào máu bị phá hủy ở tũy xương và lách hồng cầu giảm thể tích, số lượng thiếu máu.

Vùng gen gây đột biến beta thalassemia nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thế 11, dài 1600bp, gồm 3 exon và 2 intron. Theo nghiên cứu thấy có 8 đột biến thường gặp trên gen Hbb, gặp ở khoảng trên 95% các trường hợp β thalassemia, gồm CD17(AAG-TAG), CD41/42(-TCTT), -28(A>G), CD71/72(+A), IVS1-1(G>T), IVS1-5(G>C), IVS2-654(C>T) và CD26 (GAG>AAG) gây bệnh huyết sắc tố E (HbE), là một thể β thalassemia đặc biệt.


Beta thalasemia chia làm 2 thể chính:

-Thể nhẹ: là người dị hợp tử với một đột biến trên gen Hbb, gây thiếu máu nhược sắc trên công thức máu, thường không có biểu hiện lâm sàng, cơ thể phát triển bình thường.

-Thể nặng (thể Cooley) là người đồng hợp tử với một đột biến hoặc dị hợp tử kép hai đột biến khác nhau, biểu hiện thiếu máu nặng, phụ thuộc vào việc truyền máu và thải sắt suốt đời.

1.6.4 Cách phòng ngừa và điều trị

Xét nghiệm sinh học phân tử phân tích gen Hbb để chẩn đoán trước sinh.

2. Bệnh do đột biến gen rối loạn các yếu tố đông máu

2.1 Khái niệm

Hemophilia là bệnh rối loạn đông máu. Bệnh tương đối hiếm gặp, tỷ lệ mắc bệnh khi sinh là 1/10.000. Người bệnh không chảy máu nhanh hơn bình thường mà chảy máu lâu hơn bình thường. Nguyên nhân là do thiếu yếu tố đông máu. Hemophilia là một căn bệnh suốt đời, các loại Hemophilia có thể gây chảy máu kéo dài. Nhưng với điều trị thích hợp và chăm sóc bản thân, hầu hết mọi người Hemophilia có thể duy trì lối sống và hoạt động.

Bệnh được chia làm 2 loại là Hemophilia A (thiếu yếu tố đông máu số VIII) và Hemophilia B (thiếu yếu tố đông máu số IX).

2.2 Đặc điểm di truyềnHemophilia là bệnh di truyền hầu như chỉ gặp ở nam giới, gen bệnh nằm trên nhiễm sắc thể NST X.


Ở nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X nên nếu nhiễm sắc thể X mang gen bệnh VIII hay IX (gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố VIII hay IX bị tổn thương) thì lượng yếu tố VIII hoặc IX tổng hợp ra không đủ do đó gây ra hemophilia.

Đốì với phụ nữ nhờ có hai nhiễm sắc thể X nên nếu một nhiễm sắc thể X mang gen bệnh thì còn nhiễm sắc thể X thứ hai. Gen trên nhiễm sắc thể X thứ hai này cũng cho phép tổng hợp VIII hay IX vì vậy phụ nữ rất ít khi bị bệnh.

• Trường hợp 1: mẹ mang gen hemophilia và bố bình thường

• Trường hợp 2: bố bị bệnh hemophilia và mẹ bình thường

Trường hợp hiếm gặp: bố bị hemophilia, mẹ là người mang gen bệnh. Trường hợp này có thể sinh ra con gái bị hemophilia vì mang 2 nhiễm sắc thể X bệnh.

2.3 Cơ chế gây bệnh



2.4 Thể bệnh và chiệu trứng lâm sàng

Bệnh Hemophilia A và B có biểu hiện giống nhau:

-Mảng bầm to ở da.

-Chảy máu trong cơ, khớp, thường gặp nhất là gối, khuỷu, mắt cá chân, gây ra đau, sưng cứng và khó cử động khớp.

-Chảy máu kéo dài sau 1 vết cắt, nhổ răng, phẫu thuật...

-Chảy máu kéo dài sau tai nạn, đặc biệt là chấn thương đầu.

2.5 Điều trịKhi có biểu hiện chảy máu, người bệnh cần được nhanh chóng tiêm yếu tố đông máu như:

-Huyết tương tươi đông lạnh: huyết tương tách từ máu toàn phần mới lấy (trong 6 giờ) và để lạnh (ở nhiệt độ âm 30°C). Huyết tương tươi đông lạnh có chứa các yếu tốVIII, IX vói nồng độ từ 0,6 đến 0,8 đơn vị/ml.

-Tủa lạnh yếu tố VIII (tủa VIII): là tủa còn lại sau khi làm tan đông chậm HTTĐL, tủa gồm có yếu tố VIII (nồng độ từ 2 đến 5 đơn vị /ml) ngoài ra còn có íĩbrinogen, yếu tố V.

-Huyết tương tươi đông lạnh bỏ tủa, là huyết tương tươi đông lạnh đã lấy tủa, vẫn còn lại yếu tố IX.

Hemophilia A (bệnh ưa chảy máu A) Hemophilia B (bệnh Chirtmas)

Đột biến gây thiếu hoặc không tổng hợp được yếu tố VIII gây rối loạn quá trình đông máu. Đột biến gen gây bệnh gồm:

-Đột biến sai nghĩa

-Đột biến thêm

-Đột biến mất nucleotit.

Đột biến gen quy định yếu tố IX sẽ tổng hợp thiếu hoặc không tổng hợp gây rối loạn quá trình đông máu. Đột biến gây bệnh gồm:

-Đột biến điểm

-Đột biến trong exon 8

-Khuyết đoạn lớn

-Nhân đoạn của gen quy định yếu tố IX.

Nhẹ Trung bình Nặng

5 - 30% 1 - 5% < 1 %

Thường không chảy máu, trừ khi mổ hay vết thương nặng.

Chảy máu sau mổ, vết thương nặng, nhổ răng.

Chảy máu 1 lần/ tháng.

Hiếm khi chảy máu mà không lí do do.

Chảy máu trong cơ, khớp (gối, khuỷu, mắt cá).

Chảy máu 1-2 lần/ tuần

Chảy máu không cần lý do.


-Yếu tố VIII cô đặc, chứa nồng độ yếu tố VIII cao.

-Yếu tố VIII xử lý nhiệt, xử lý bằng chất tẩy (yếu tố VIII cô đặc được xử bất hoạt virus HIV).

-Yếu tố VIII tái tổ hợp: tổng hợp nhò công nghệ sinh học, ưu điểm là hàm lượng cao, bảo quản dễ, không có các yếu tố nguy cơ (virus, miên dịch).

-Yếu tố VIII từ lợn.

=> này sẽ giúp giảm đau và giảm hủy hoại cơ, khớp, cơ quan.Với hemophilia B: dùng huyết tương tươi đông lạnh, huyết tương tươi đông lạnh đã bỏ tủa hay yếu tố IX tống hợp.

Với hemophilia A: dùng huyết tương tươi đông lạnh, tủa VIII, yếu tố VIII cô đặc hay yếu tố VIII tái tổ hợp.


di truyền các bệnh phân tử ở người

Education