dùng statin sớm và tích cực Đến mức nào ở bệnh nhân có...

Dùng Statin Sớm Và Tích Cực

Đến Mức Nào ở Bệnh Nhân Có Nguy Cơ

PGS TS Võ Thành Nhân

ĐH Y Dược – BV Chợ Rẫy TP HCM

Tích hợp quan điểm về các yếu tố nguy cơ

tim mạch, XVĐM và bệnh thận mạn

Bệnh

Tim mạch

Mason RP and Jacob RF

Những lợi ích của STATIN

Statins Giảm LDL-C

Giảm

chylomicron và

VLDL tàn dư,

IDL, LDL-C

• Phục hồi chức năng nội mạc

• Duy trì chức năng SMC

• Giảm phản ứng viêm

• Giảm huyết khối

Lumen

Lõi

Lipid

Đại thực bào

Tế bào cơ trơn

Nghiên cứu PROVE IT-TIMI 22

Điều trị statin tích cực đem lại lợi ích lâm sàng rõ

ràng, được nhận thấy sớm, chỉ sau 30 ngày

Giảm có ý nghĩa thống kê tử vong do mọi nguyên

nhân, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn

định, tái tưới máu từ 30 ngày, và đột quị, biểu

hiện vào thời điểm 4 tháng (P=.03)

Lợi ích càng nhiều hơn trên những bệnh nhân có

CRP giảm bên cạnh việc giảm nồng độ LDL

Adapted from Cannon et al. N Engl J Med. 2004;350:1495, with permission.

Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F.

Nghiên cứu PROVE-IT, lợi ích trên biến cố tim mạch xuất

hiện sớm sau 30 ngày và có ý nghĩa sau 180 ngày

0

5

10

15

20

25

30

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Months

40 mg Pravastatin

80 mg Atorvastatin

p=0.005

Non-fatal MI. And Fatal CHD

– 16%

Cannon CP, Braunwald E, Mc Cabe GH, et al. N Engl J Med. 350:15:.

Xơ vữa động mạch: Một quá trình lũy

tiến

Tiến triển của bệnh

PHASE I: Khởi đầu PHASE II: Tiến triển PHASE III: Biến chứng

5.07mm2

EEM area 13.2mm2

Atheroma area 8.13mm2

32-year-old female

Xơ vữa động mạch ở người trẻ không triệu

chứng: Nhu cầu Can thiệp sớm

EEM = external elastic membrane

17

37

60

85

71

100

80

60

40

20

0 <20 20–29 30–39 40–49 ≥50

Pre

vale

nce o

f ath

ero

scle

rosis

(%

)

Age (years)

0.5mm threshold

Tuzcu EM, et al. Circulation 2001;103:2705–10

REVERSAL: Mục tiêu nghiên cứu

So sánh hiệu quả điều trị hạ lipid máu tích cực

(atorvastatin 80 mg/day) so với điều trị hạ lipid máu

trung bình (pravastatin 40 mg/day) trên sự thay đổi

thể tích mảng xơ vữa đánh giá bằng siêu âm trong

lòng mạch ở động mạch vành .

2.7*

Pravastatin

Mảng xơ vữa tiến triển

có ý nghĩa so với ban đầu

-0.4†

Atorvastatin

Thay đổi không có ý nghĩa

thống kê so với ban đầu;

mảng xơ vữa ngừng tiến triển

REVERSAL: Atorvastatin (80 mg) làm

giảm Thể tích Mảng xơ vữa T

hay đ

ổi th

ể t

ích m

ảng x

ơ v

ữa (

%)

-1

0

1

2

3

*Progression vs baseline (P=0.001); †No change vs baseline (P=0.98)

Nissen, S et al. JAMA. 2004;291:1071-1080

P=0.02

-36.4*

Atorvastatin

-5.2

Pravastatin

Thay đổi CRP so với ban đầu

Th

ay đ

ổi (%

)

*P<0.001 vs pravastatin

Nissen, S et al. JAMA. 2004;291:1071-1080

-40

-30

-20

-10

0

1.8 2.9 18 tháng

2.8 3.0 Ban đầu

Atorvastatin Pravastatin

CRP (mg/L)

Nghiên cứu ASAP: Thoái triển xơ vữa với

Atorvastatin 80 mg trên những bệnh nhân tăng

cholesterol gia đình (FH)

Atorvastatin 80 mg

Simvastatin 40 mg

-0.04 -0.02 0 0.02 0.04

Reduction

Increase P = 0.0017

P = 0.0005

Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.

Thay đổi bề dày nội-trung mạc mạch cảnh (IMT) sau 2 năm

Thay đổi trung bình (mm)

ACCORD: Fibrate không đem lại lợi ích

• Nghiên cứu ACCORD, 5,518 bệnh nhân đái tháo đường

type 2, dùng simvastatin, phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm,

dùng fenofibrate hoặc placebo, trong 4.7 năm;

• Không có sự khác biệt giữa 2 nhóm trên xuất độ hàng

năm về biến cố chính: Nhồi máu cơ tim không tử vong,

đột quị không tử vong hoặc tử vong tim mạch;

• Tử suất tim mạch là 2.2% ở nhóm fenofibrate so với

2.4% của nhóm placebo, HR 0.92 (CI 0.79-1.08, p=0.32).

N Engl J Med 2008;358:2545-2559

http://www.nejm.org/toc/nejm/358/24/

Tác dụng của Fibrates: Tổng hợp 18 thử

nghiệm với >45,000 đối tượng

• Không ảnh hưởng trên đột quị (−3%, p=0·69), tử vong do mọi

nguyên nhân, (0%, p=0·92), hoặc tử vong không do mạch

máu (p=0·063);

• Tăng ít nhưng không có ý nghĩa thống kê về tử vong tim

mạch (3%, p=0·59) và đột tử (11%, p=0·19);

• Giảm ít nhưng có ý nghĩa thống kê các biến cố tim mạch

quan trọng 10% (p=0·048) và giảm 13% biến cố mạch vành

(p<0·0001);

• Tăng creatinine huyết tương xấp xỉ 2 lần (1·99, p<0·0001).

Jun M, et al. The Lancet 2010;375:1875-1884.

Bệnh thận mạn (CKD) dẫn

đến biến cố tim mạch: Vai trò của các yếu tố nguy cơ tim

mạch, stress oxy hóa và phản ứng

viêm

Mức độ nặng của bệnh thận mạn có tương

quan với tần xuất các biến cố tim mạch

Go AS, et al. N Engl J Med. 2004;351:1296-1305. CV event rate is age-standardized and represents the number of events per 100 person years).

60 45-59 30-44 15-29 150

5

10

15

20

25

30

35

40

No. of Events 3824880918,58034,690

eGFR

Rate

of

CV

Eve

nts

73,108

Bệnh nhân CKD có tần xuất RLLM cao

Parikh NI et al. Arch Intern Med 2006;166:1884-1891

Yếu tố nguy cơ CKD Không

CKD P

HDL thấp (%) 45.2 29.4 <0.001

Tăng TG (%) 39.9 29.8 <0.001

Tăng LDL (%) 60.5 44.7 0.06

Điều trị hạ Lipid (%) 57.1 42.6 0.09

N=3258

Tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng về statin:

Hiệu quả trên bệnh nhân đái tháo đường

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, et al. Lancet. 2010;376:1670-1681

Phân nhóm

Biến cố (% mỗi năm) Relative Risk

(95% CI) Nhánh điều trị

(N = 84,573)

Nhánh chứng

(N = 84,565)

ĐTĐ Type 1 145 192 0.77 (0.58–1.01)

ĐTĐ Type 2 2494 2920 0.80 (0.74–0.86)

Không ĐTĐ 8272 10163 0.78 (0.75–0.81)

• Mức giảm nguy cơ trung bình các biến cố mạch máu chính trên

mỗi 1.0 mmol/L (40 mg/dL) mức giảm LDL-cholesterol

• Phân tích gộp 26 thử nghiệm với 126,138 đối tượng và 24,323

biến cố

Liệu pháp Statin Tích cực so với Trung bình:

Hiệu quả trên bệnh nhân đái tháo đường

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, et al. Lancet. 2010;376:1670-1681

Phân nhóm

Biến cố (% mỗi năm) Relative Risk

(95% CI) Tích cực

(N = 19,829)

Trung bình

(N = 19,783)

ĐTĐ Type 2 703 792 0.76 (0.59–0.98)

Không ĐTĐ 3126 3616 0.71 (0.63–0.80)

• Mức giảm nguy cơ trung bình các biến cố mạch máu chính trên mỗi

1.0 mmol/L (40 mg/dL) mức giảm LDL-cholesterol

• Phân tích gộp 5 thử nghiệm với 39,612 đối tượng và 8,253 biến cố

Statins và Chức năng thận:

TNT

CARDS

GREACE

SHARP

PLANET I & II

Thiết kế nghiên cứu TNT: Phân nhóm điều

trị nhằm đánh giá chức năng thận

Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139

*Included only patients with complete renal data (baseline and follow-up assessments of eGFR). †Included patients with mild (Stage 2) renal impairment.

Ảnh hưởng của Atorvastatin trên sự thay đổi

độ lọc cầu thận eGFR so với ban đầu

Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:113-1139

*P<0.0001 versus atorvastatin 10 mg.

Baseline 12 24 36 48 60 Final

0

2

4

6

8

*

*

*

*

*

*

48293635Atorva 10 mg 4220438645824727

Study Visit (months)

LS

Me

an

Ch

an

ge

fro

m B

ase

line

eG

FR

(mL

/min

/1.7

3 m

2)

4829

Atorva 80 mg 4827 4700 4580 4400 4240 3659 4827

Atorvastatin 80 mg

Atorvastatin 10 mg

Thiết kế nghiên cứu TNT: Phân nhóm dựa theo

bệnh đái tháo đường và CKD

Shepherd J, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:870-879

*Included only patients with complete renal data (baseline and follow-up assessments of eGFR). †Included patients with mild (Stage 2) renal impairment.

Thời điểm xuất hiện biến cố tim mạch quan trọng

đầu tiên trên những bệnh nhân ĐTĐ và có CKD

Shepherd J, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:870-879

0 1 2 3 4 5 6

0

5

10

15

20

25

Time (Years)

Patien

ts w

ith

Ma

jor

CV

Eve

nt (%

)

Atorva 10 mg 273 264 256 240 218 107 0

Relative Risk Reduction = 35%

(HR, 0.65; 95% CI, 0.43-0.98; P=0.04)

Atorva 80 mg 273 265 257 246 234 108 0

Atorvastatin80 mg/day

Atorvastatin 10 mg/day

Tốc độ xuất hiện biến cố phụ trên nhóm bệnh

nhân CKD so với nhóm eGFR bình thường

Shepherd J, et al. J Am Coll Cardol. 2008;51:1448-1454

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

Tấ cả các nguyên

nhân tử vong

PAD

CHF nhập viện

Mạch máu não

Bất kì biến cố

mạch vành

Mạch vành chính

Bất kì biến cố TM

7.5%

7.4%

5.6%

6.9%

28.6%

10.4%

38.1%

7.0%

7.6%

3.1%

4.6%

22.2%

6.9%

30.5%

3.7%

4.8%

2.2%

4.2%

24.9%

6.8%

30.9%

4.1%

4.6%

2.2%

3.4%

21.0%

6.1%

26.6%

Tỉ lệ biến cố (bệnh nhân có eGFR bình thường)

Atorvastatin 10 mg tốt hơn Atorvastatin 80 mg tốt hơn

80 mg 10 mg

Tỉ lệ Hazard(95% CI)

Tỉ lệ biến cố (bệnh nhân CKD)

80 mg 10 mg

Những phát hiện của nghiên cứu TNT trên

nhóm bệnh nhân CKD

– Những bệnh nhân bệnh mạch vành (CHD), có đái tháo

đường và CKD từ đầu, có kèm bệnh tim mạch và tổn

thương cơ quan đích nhiều hơn

– CKD làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch quan trọng

trong tương lai trên những bệnh nhân CHD có đái tháo

đường

– Trị liệu hạ lipid tích cực bằng atorvastatin 80 mg làm

giảm nguy cơ biến cố tim mạch quan trọng 35% so với

atorvastatin 10 mg trên những bệnh nhân CHD kèm đái

tháo đường/CKD

Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.

Nghiên cứu CARDS: Tiêu chí chọn bệnh

• Đái tháo đường type 2

• Tuổi 40-75

• Không có tiền sử bệnh mạch vành, bệnh mạch máu

não hoặc bệnh mạch máu ngoại vi nặng

• LDL-C 160 mg/dL

• TG 600 mg/dL

• Có một trong những yếu tố nguy cơ sau :

– Tăng huyết áp: Huyết áp tâm thu được điều trị SBP 140 mm Hg

hoặc huyết áp tâm trương DBP 90 mm Hg

– Bệnh võng mạc

– Đạm niệu hoặc vi đạm niệu

– (Đang còn) Hút thuốc lá

Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696

CARDS: Tác dụng của Atorvastatin trên biến cố

thận ở bệnh nhân đái tháo đường

Colhoun HM, et al. Am J Kid Dis. 2009;54:810-819

Tác dụng có lợi của atorvastatin trên eGFR nhận thấy ở nhóm có albumin niệu (P=0.03).

Atorvastatin làm giảm biến cố bệnh tim mạch trên bệnh nhân có hoặc không kèm giảm eGFR.

Baseline Year 1 Year 2 Year 3 Year 4

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4C

ha

ng

e in

eG

FR

Atorvastatin

Normoalbuminuric

Placebo

Normoalbuminuric

Atorvastatin

Albuminuric

Placebo

Albuminuric

p=0.03

GREACE: Thiết kế nghiên cứu

Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228

GREACE: Atorvastatin so với điều trị thông

thường và không có statin trên Chức năng thận

sau 48 tháng

Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728-734

Usual Care Atorvastatin

-10

-5

0

5

10

15

p=0.003

p<0.0001

% C

ha

ng

e in

CrC

l

No Statins

p<0.0001

SHARP: Nghiên cứu tác dụng bảo

vệ tim và thận

– Tiền sử CKD

--không chạy thận nhưng creatinine tăng trên 2 lần

(nam 1.7 mg/dL; nữ 1.5 mg/dL);

--lọc máu (thận nhân tạo hoặc thẩm phân phúc mạc)

– Không chắc chắn: không có chỉ định giảm LDL

rõ ràng hoặc chống chỉ định

– Không có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc tái

thông mạch máu

American Society of Nephrology, 20th November 2010

Tỉ số nguy cơ & 95% CI Biến cố Placebo Eze/simv

Eze/simv

tốt hơn

Placebo

tốt hơn

(n=3130) (n=3117)

Biến cố thận chính

Bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) 1057 (33.9%) 1084 (34.6%) 0.97 (0.89-1.05)

Biến cố thận thứ yếu

ESRD hay tử vong 1477 (47.4%) 1513 (48.3%) 0.97 (0.90-1.04)

ESRD hay 2 x creatinine 1190 (38.2%) 1257 (40.2%) 0.94 (0.86-1.01)

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

SHARP: Ezetimibe/Simvastatin (10mg/20mg)

không có ảnh hưởng trên biến cố thận


Những phát hiện của SHARP

– Điều trị bằng Ezetimibe/simvastatin không đem

lại lợi ích trên tiến triển của bệnh thận

– Giảm biến cố mạch máu đạt được tương đương

với các nghiên cứu điều trị hạ lipid máu khác

– Điều trị bằng Ezetimibe/simvastatin không ảnh

hưởng trên tử vong tim mạch

– Lợi ích của ezetimibe đơn thuần không được

đánh giá


PLANET I: Tiền cứu đánh giá đạm niệu và chức năng thận trên bệnh nhân đái tháo đường có bệnh thận tiến triển

TIÊU CHÍ CHÍNH:

• Thay đổi tỉ lệ

protein/creatinine niệu

tuần 52 so với ban đầu

TIÊU CHÍ PHỤ:

• Đánh giá mối liên hệ giữa

chức năng thận, chỉ số lipid ở

tuần thứ 26 và 52 so với ban

đầu

• Thay đổi GFR vào tuần 26 và

52 so với ban đầu

Rosuvastatin 20 mg

Atorvastatin 40 mg

Rosuvastatin 10 mg

Rosuvastatin 40 mg

Atorvastatin 80 mg

Tuần 0 4 52

353 bệnh nhân

•Đái tháo đường type 1 hay 2

•Tăng cholesterol trung bình

•LDL-C ≥90 mg/dL

•Đạm niệu trung bình

•Điều trị ACEI và/hoặc ARB >3

tháng Giai đoạn 1 Giai đoạn2

de Zeeuw D. European Renal Association — European Dialysis and Transplant Association Congress, Munich, Germany, June 27, 2010.

PLANET I: Thay đổi eGFR


*Số liệu eGFR chính xác ở nhóm atorvastatin không được công bố nhưng NS so với ban đầu

Tuần 26 Tuần 52

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

NS

NS

P=0.0002

P=0.01

P=0.0001

Rosuvastatin 10/10 Rosuvastatin 20/40 Atorvastatin 40/80

Th

ay đ

ổi e

GF

R (

mL

/min

)

P=0.03

NS: Không có ý nghĩa thống kê

PLANET I: Tóm tắt các biến cố thận bất lợi (%)

BIẾN CỐ BẤT LỢI Rosuvastatin

10/10 mg

(n=70)

Rosuvastat

20/40 mg

(n=87)

Atorvastatin

40/80 mg

(n=80)

Bất kỳ biến cố thận

Suy thận cấp

Tăng creatinin máu gấp đôi

Tăng creatinin máu gấp đôi

hoặc suy thận cấp

7.8

0.0

0.0

0.0

9.8

4.1

4.9

7.3

4.5

0.9

0.0

0.9


P

Value

NS

< 0.05

< 0.01

< 0.01

Bệnh nhân đái tháo đường

PLANET II: Tiền cứu đánh giá Protein niệu và chức

năng thận trên bệnh nhân không đái tháo đường

có bệnh thận tiến triển

TIÊU CHÍ CHÍNH:

• Thay đổi tỉ lệ

protein/creatinine niệu tuần

52 so với ban đầu

TIÊU CHÍ PHỤ:

• Đánh giá mối liên hệ giữa chức

năng thận, chỉ số lipid ở tuần thứ

26 và 52 so với ban đầu

• Thay đổi GFR vào tuần 26 và 52

so với ban đầu

Rosuvastatin 20 mg

Atorvastatin 40 mg

Rosuvastatin 10 mg

Rosuvastatin 40 mg

Atorvastatin 80 mg

Tuần 0 4 52

237 bệnh nhân

Giai đoạn 1 Giai đoạn 2


•Tăng cholesterol trung bình

•LDL-C ≥90 mg/dL

•Đạm niệu trung bình

•Điều trị ACEI và/hoặc ARB >3

tháng

PLANET II: Bài tiết protein niệu

Rosuvastatin

10/10 mg

(n=70)

Rosuvastatin

20/40 mg

(n=87)

Atorvastatin

40/80 mg

(n=80)

Bài tiết protein niệu

Tuần 26

Protein/creatinine sau:trước

% thay đổi

P-value

Tuần 52

Protein/creatinine sau:trước

% thay đổi

P-value

Bài tiết albumin niệu

Tuần 26

Albumin/creatinine sau:trước

% thay đổi

P-value

Tuần 52

Albumin/creatinine sau:trước

% thay đổi

P-value

−

<10%*

NS

−

<10%*

NS

0.850

−

0.276

0.879

−

0.390

−

<10%*

NS

−

<10%*

NS

0.946

−

0.547

0.967

−

0.696

−

−23.8†

0.006

0.759

−24.6‡

0.003

0.731

−26.9

0.002

0.719

−28.1

0.002

*Sự thay đổi không được xác định tăng hay giảm

†P=0.02, ‡P= 0.01 vs rosuvastatin 20/40 mg


Tóm tắt nghiên cứu Planet I và II

Atorvastatin 80 mg/ngày làm giảm protein niệu 20% có ý

nghĩa;

Rosuvastatin 10 hoặc 40 mg/ngày không có tác dụng trên

protein niệu;

Rosuvastatin 40 mg/ngày liên quan với mức giảm có ý

nghĩa độ lọc cầu thận eGFR khoảng 8 mL/phút/1.73m2

mỗi năm;

http://www.theheart.org/article/1095269.do

• Những yếu tố nguy cơ tim mạch có liên hệ đến cơ chế xơ

vữa động mạch

• Statin làm giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch do làm giảm

LDL huyết thanh và do các cơ chế khác (đa tác dụng)

• Nên sử dụng statin càng sớm càng tốt và càng lâu

càng tốt ở những bệnh nhân có nguy cơ

• Những nghiên cứu lâm sàng (CARDS, PLANET, SHARP)

chỉ ra những khác nhau của các statin trên hiệu quả bảo

vệ thận

Kết luận

Cám ơn sự chú ý của quý đồng nghiệp

dùng statin sớm và tích cực Đến mức nào ở bệnh nhân có...

Documents