doak-status i norge og når er det aktuelt å måle?legeforeningen.no/pagefiles/190610/doak-status i...
TRANSCRIPT
DOAK-status i Norge
og når er det aktuelt å måle?
September 2017
Ann Helen Kristoffersen
Overlege/PhD, Laboratorium for klinisk biokjemi
Haukeland Universitetssjukehus
og Noklus, Bergen
2
Nature Reviews Drug Discovery 2011
Direckte Xa hemmere
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Direkte IIa hemmere
Dabigatran
3
Dabigatran
Pradaxa ®
Rivaroksaban
Xarelto ®
Apixaban
Eliquis ®
Warfarin
Mekanisme IIa hemmer Xa hemmer Xa hemmer FII, FVII, FIX, FX
Tid Cmax 1.5 - 3 timer 2 - 4 timer 1 - 3 timer 72 – 96 timer
T1/2 14 – 17 timer 7 – 11 timer 9 – 14 timer 20 – 60 timer
Renal
eliminasjon
> 80% 30% +30% metabolisert
25% Nei
Indikasjoner Profylakse etter
kne/hofte kirurgi
Atrieflimmer
DVT, PE
Profylakse etter
kne/hofte kirurgi
Atrieflimmer
DVT, PE
Profylakse etter
kne/hofte kirurgi
Atrieflimmer
DVT, PE
Atrieflimmer
DVT, PE
Mekaniske
hjerteklaffer, APS
Dose I x 1 profylakse
x 2 AF
x 1
x 2 i 3 uker v/ VTE
x 2 x 1
Dose II Forutsigbar dose - respons
Men - avhengig av medikament, indikasjon og nyrefunksjon
Pasient-tilstand endres => vurdere dose-endring
Inter- og
intraindividuell
variasjon
Interaksjoner
p-glycoprotein
CYP3A4
p-glycoprotein
CYP3A4
p-glycoprotein
CYP2C9, CYP1A2,
CYP3A4
Alkohol, kost
Monitorering Nei
Nyrefunksjon
Kreatinin/eGFR
Nei
Nyrefunksjon
Kreatinin/eGFR
Nei
Nyrefunksjon
Kreatinin/eGFR
Ja
INR
4 Juni 2012 – Juli 2017, tall fra Reseptregisteret 2017
Totalt antikoagulantia: ca 95 000 i 2012 til ca 140 000 i 2016
Bivirkningsrapporten 2016
5
DOAK
• Fordel:
• «…do not require routine laboratory
monitoring…»
– Minst like effektive og trygge som warfarin
• I studier (etter hvert også «real-world» data?)
• «However, laboratory measurement may
be desirable in special situations and
populations…» » Cuker A et al. Laboratory measurement of the anticoagulant activity of the
non-vitamin K oral anticoagulants. J Am Coll Cardiol 2014
6
Når er det aktuelt å måle?
7
Ulike strategier for lab og DOAK
1. Ingen konsentrasjons-måling – De kliniske studiene er gjort uten måling
– Dosejustering i forhold til nyrefunksjon, alder, vekt,
legemidler, klinisk risikovurdering
• Ekskludere uegnede pasienter
2. Måling i enkelte situasjoner/hos enkelte pas. – F.eks ved blødning eller før akutt kirurgi
• Definere hvilke situasjoner/pasienter (ulike forslag)
3. Monitorering
– Måling i stabil fase, deretter jevnlig
– I tillegg til i enkelte situasjoner/hos enkelte pas. 8
Hvilke analyser er tilgjengelige?
Tidspunkt for måling?
Hva er terapeutisk område?
Kan vi vurdere/tolke antikoagulant effekt av
DOAK?
9
Hvilke analyser er tilgjengelige i
Norge?
10
DOAK:
Direkte virkende perorale antikoagulantia
• Faktor Xa hemmere
– Rivaroksaban – Xarelto
– Apixaban – Eliquis
– Edoxaban – Lixiana
• Faktor IIa (trombin) hemmere
– Dabigatran – Pradaxa
• Warfarin – hemmer produksjon av vit K
avhengige koagulasjonsfaktorer
12
Metode Analyser Laboratorier i Norge
1. Rutine
koagulasjonsanalyser
INR De fleste
APTT De fleste
Anti-Xa LMWH Noen (8-9?)
Trombintid (TT) Rikshospitalet
Protrombintid (PT) Rikshospitalet
2. Nye koagulasjonsanalyser:
Indirekte konsentrasjons-
måling eller
«antikoagulasjons-effekt»
Dabigatran • Hemoclot thrombin inhibitor
Rikshospitalet
Ingen
Anti-Xa Rivaroksaban
Anti-Xa Apixaban
Anti-Xa Edoxaban
3. Direkte påvisning av
legemiddel -
konsentrasjonsmåling
(kromatografi LC-MSMS) Liquid chromatography/tandem
mass spectrometry
Dabigatran Diakonhjemmet
sykehus
&
St.Olav Hospital
Rivaroksaban
Apixaban
Edoxaban St.Olav
Antikoagulasjonseffekten av
DOAK antas å være direkte
proporsjonal med plasma
konsentrasjonen
God korrelasjon mellom LC-MSMS
(«direkte» konsentrasjon)
og
koagulasjonsanalysene
(«effekt» eller «indirekte» konsentrasjon)
13
Fordeler/Ulemper • Koagulasjonsanalyser «effekt»/«indirekte» konsentrasjon
– Fordel: Kan settes opp som ØH (24/7)
– Ulempe:
• Kan påvirkes av interferens
– Dabigatran (Hemoclot Trombin Inhibitor)
» Heparin, lav fibrinogen
– Faktor Xa hemmerne (Anti-Xa analysen)
» Heparin, FEIL Anti-Xa hemmer, Hemolyse, bilirubinemi, lipemi
• Ikke god nok presisjon i svært lave nivå
• LC-MSMS «direkte» konsentrasjon
– Fordel: Liten/ingen interferens, God i lave nivå
– Ulempe: Ikke ØH analyse
14
Tidspunkt for måling og
hvordan tolke?
Hva er terapeutisk område - når?
15
Hva er terapeutisk område? Når øker risiko for blødning?
Når øker risiko for trombose?
16 Warfarin 2.0 – 3.0 eller 2.5 – 3.5
17
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007
Peak
Trough
Hva er høy og hva er lav konsentrasjon – målt når?
Hva er terapeutisk område?
• Forslag terapeutisk område: 10- and 90- percentil
• Forslag «on therapy levels»:
– > 5 percentilen for trough og < 95 percentilen for peak
18
Hvilke konsentrasjoner gir økt blødningsrisiko?? Når??
NB! Ulike enheter benyttes i Norge og i litteratur
Samuelson BT et al. Blood Reviews 2016
Sammenheng mellom konsentrasjon
og blødning/trombose
• Kun to studier publisert på slik sammenheng
– Dabigatran (Pradaxa)
– Edoxaban (Lixiana)
• De mest brukte i Norge nå
– Apixaban (Eliquis)
– Rivaroksaban (Xarelto)
19
40 ng/mL 215 ng/mL
28 ng/mL 155 ng/mL
Reilly PA et al. J Am Coll Cardiol Jan 2014
Dabigatran Konsentrasjoner fra
RE-LY studien
Konsentrasjoner
målt etter 1 mnd.
Hendelser i RE-LY
21
Konsentrasjon målt
1 mnd. etter oppstart
Hendelser ila 2.8 år
• ENGAGE AF-TIMI 48 trial:
– Dosereduksjon førte til lavere konsentrasjoner
• pasientene hadde likevel høyere blødningsrisiko og tromboserisiko
enn de uten dosereduksjon.
– Konsentrasjonsmåling fanger ikke opp alt
– Pasientene med dosereduksjon er «risiko-pasienter»
• Stor inter-individuell variasjon – både dabigatran og edoxaban
– Utfordrende å velge spesifikke konsentrasjoner
(terskelverdier) for å justere dosering
– Dose må skreddersys på grunnlag av kliniske faktorer
22
Lancet 2015
Ulike strategier for lab og DOAK
1. Ingen konsentrasjons-måling – De kliniske studiene er gjort uten måling
– Dosejustering i forhold til nyrefunksjon, alder, vekt,
legemidler, klinisk risikovurdering
• Ekskludere uegnede pasienter
2. Måling i enkelte situasjoner/hos enkelte pas. – F.eks ved blødning eller før akutt kirurgi
• Definere hvilke situasjoner/pasienter (ulike forslag)
3. Monitorering
– Måling i stabil fase, deretter jevnlig
– I tillegg til enkelte situasjoner/pasienter 23
24
Langversjon:
https://helsedirektoratet.no/Lists/Publikasjoner/Attachments/956/Informasjon-om-warfarin-og-
de-perorale-antikoagulasjonsmidlene-dabigatran-rivaroksaban-og-apixaban-IS-2050-
Kortversjon.pdf
Kortversjon:
https://helsedirektoratet.no/Lists/Publikasjoner/Attachments/433/Informasjon-om-warfarin-og-
de-perorale-antikoagulasjonsmidlene-dabigatran-rivaroksaban-og-apixaban-IS-2050-
Fullversjon.pdf
I ferd med å bli oppdatert – også laboratoriekapittelet om analysering av konsentrasjon
Siste publiserte versjon
25
26
Nytt forslag
mer detaljert
Viser dette på
forelesning
Ikke endelig
vedtatt
Monitorering: Forslag i kronikk tidsskriftet
• Alle pasienter – I stabil fase (5 halveringstider etter oppstart)
• Serumkonsentrasjon utenfor «terapeutisk område»
• => vurdere dosejustering
• Alle etter dosejustering
• Alle senere i forløpet – 6 – 12 måneders mellomrom
– I tillegg for å sjekke etterlevelse, endring i nyrefunksjon,
legemiddelinteraksjoner, interkurrent sykdom, blødning og
tromboemboliske hendelser
27
Lundegaard H et al. Tidsskrift Norske Lægeforening 2016
Utfordringer i Norge
• Måling hos spesielle personer og i spesielle situasjoner:
– Er praktisk mulig i Norge dersom ikke ØH
– Svar fra OUS, Diakonhjemmet og St.Olav innen 1 uke?
• Måling i ØH-situasjoner for å guide behandling
– Ikke praktisk mulig i Norge (unntak: ØH ved Rikshospitalet/Ullevåll)
– Men – svar i ettertid kan også være nyttig
– APTT/INR kan antyde høy kons., anti-Xa LMWH el. TT kan ekskludere
– Bør flere sykehus sette opp analyser tilgjengelig ØH?
• Måling hos alle i steady-state og monitorering med 6-12
måneders mellomrom:
– Er praktisk mulig i Norge – haster ikke
– Ingen studier som har sett på dosejustering etter konsentrasjonsmåling
– Hva er terapeutisk område?
• Hva med HELSEØKONOMI? Godkjenning uten måling.
28
Kasuistikker
29
Oppsummering
Lite evidens for bruk av laboratorieanalyser i
oppfølging av DOAK
De store kliniske studiene er utført uten
Men bør være tilgjengelig for enkelte
situasjoner
Hva blir følgene av økende tilgjengelighet av
laboratorieanalyser?
Bør diskutere hva som er ønsket utvikling
30
Tilslutt
• Før oppstart:
• Nyrefunksjon, leverfunksjon, hematologi, APTT, INR
• Vurdere kontraindikasjoner
– alvorlig nedsatt nyrefunksjon, leversykdom med koagulopati, økt
blødningsrisiko, legemiddelinteraksjoner
• Monitorering:
• NYREFUNKSJON
• Klinisk oppfølging av pasientene – endringer underveis
• Compliance: tar pasienten tablettene som foreskrevet?
• Warfarin fortsatt et godt alternativ, spesielt ved behov for
monitorering
31