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DVT 抗凝药物的研究与应用进展
上海交通大学医学院附属仁济医院 血管外科 张纪蔚
VTE 是人类健康严重的威胁
VTE 包括深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE) ,是继缺血性心脏病
和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病。
Roger VL, et al. Circulation. 2011;123(4):e18-e209. Cohen AT,et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764.Naess IA, et al. J Thromb Haemost . 2007;5(4):692-699.
VTE :静脉血栓栓塞症
在西方国家,每 16 秒就有 1 个人发生 VTE
每 37 秒就有 1 人因 VTE 死亡,
每年死亡人数超过 843,000
PE 是猝死的主要原因之一,约占院内死亡的 10%
DVT 的治疗目的
防止现有血栓的进一步发展,降低 PE 和DVT 相关并发症的风险
最大限度降低复发 VTE 事件发生率
安全治疗,减少治疗相关的并发症
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2
3
David A, et al. Current Pharmaceutical Design, 2010, 16: 3475-3477
众多指南一致推荐:抗凝是 DVT 的基本治疗
Clive K, et al. Chest. 2012;141;e419S-e494S2011 ICSI 最新 VTE 诊治指南
抗凝是 VTE 的基本治疗2011 ICSI 最新 VTE 诊治指南 2012 ACCP 第九版指南 2012 中国深静脉血栓形成的
诊断和治疗指南(第 2 版)
2012 中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第 2 版)
传统抗凝药的发展、作用机制及局限性
新型口服抗凝药的作用机制及特性
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2
目录
抗凝药物的发展:从多靶点向单靶点转化
普通肝素VKA
低分子肝素
1930s
1940s
1980s
单靶点、 直接、有效、安全、方便
Xa+IIa( 1 : 1 ratio )
依赖 AT
II,VII,IX,X(Protein C,S)
Xa+IIa(Xa > IIa)
依赖 AT
2002
2004
2008静脉间接Xa 抑制剂
口服IIa抑制剂
口服Xa
抑制剂
XaIIa
Xa, 依赖 AT
单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂
多靶点抗凝药香豆素类,肝素类
凝血、抗凝体系及抗凝治疗靶点
Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175
内源性凝血途径 外源性凝血途径
XIIa
IXa
IIa
Xa Va
XIa
VIIIa
Va 组织因子
纤维蛋白原 纤维蛋白
天然抗凝物天然抗凝物抗凝血酶
天然抗凝物蛋白 C/ 蛋白
S
天然抗凝物组织因子
途径抑制物
多靶点抗凝药多靶点抗凝药肝素类肝素类
单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂
多靶点抗凝药香豆素类
II 、 IX 、 X 、 VII
• 香豆素类:华法林• 凝血因子间接抑制剂 肝素类
内源性凝血途径 外源性凝血途径
XIaXIa
XIIaXIIa
IXaIXa
XaXa
IIaIIa
VIIaVIIa 组织因子组织因子
纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白
蛋白 C/ 蛋白 S
×
×××
×
抑制肝脏合成II 、 VII 、 IX 、 X 、 蛋白 C 蛋白 S
传统口服抗凝药 华法林: 通过多靶点抑制凝血因子发挥抗凝作用
•通过拮抗 VK 间接作用
•多靶点抑制凝血因子
•存在众多食物和药 物之间的相互作用
•治疗窗窄•代谢的基因多态性•起效慢
• 起效慢• 与众多食物和 药物存在相互作
用• 代谢的基因多态性• 治疗窗窄
• 华法林的不足:– 需频繁监测 INR
– 需调整剂量– 依从性差– 出血并发症– 治疗初期血栓风险
.
华法林——临床应用的缺点
Kakkar AK, et al. Am Heart J 2012;163:13-19 e1.Hostaseologie 2011; 31: 237–242
•抗凝治疗率低•即使抗凝,达标率低
• 香豆素类:华法林• 凝血因子间接抑制剂 肝素类
XII
XI
IX
VII
纤维蛋白原 纤维蛋白
X
II
VIII
V
普通肝素
低分子肝素
Clinical pharmacology & Therapeutics .2013; 93(1): 68–77
组织因子
内源性凝血途径
外源性凝血途径
磺达肝癸钠
肝素类药物间接、多靶点抗凝( 作用于 II 、 IX 、 X 、 XI 、 XII)
抗凝血酶 III辅助起效
磺达肝癸钠作用机制与其它肝素比较
ACCP7.Chest 2004;126:188-203;WALENGA JM,et al. Turk J Haematol 2002;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175
药物 普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠
优点 快速起效疗效明确
一日一次或两次疗效明确
一日一次或两次疗效明确
缺点
共同出血风险
胃肠外给药通过抗凝血酶间接起作用
对与斑块结合的凝血因子无抑制作用
特异引起严重血小板减少症
反应不可预期生物利用度不稳定
高剂量时需实验室监测
引起血小板减少症
肝素类药物的局限性
Thromb Haemost 2009; 102: 892–899
肝素诱导的血小板减少症发病机制
HIT 抗体
肝素 /PF4复合物
肝素 /PF4/IgG复合物
许多肝素类药物都可诱发 HIT
血栓形成
高凝状态
血小板表面
血小板活化
血小板活化
促凝微颗粒
血小板减少
中国实验血液学杂志 .2008;16(2):457-460.
PF4 :血小板因子 4
•凝血因子间接抑制剂 肝素类
- 依赖体内的抗凝血酶,间接起抗凝作用- 大多有诱发 HIT 的风险- 随着分子量的减小,单一因子靶向性(抗 Xa )增
强
传统口服抗凝药的作用机制及局限性
新型口服抗凝药的作用机制及特性
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目录
•凝血因子直接抑制剂
与凝血因子间接抑制剂(肝素类)相比- 不依赖体内的抗凝血酶- 无诱发 HIT 的风险- 单一因子靶向性抗凝活性
凝血酶直接抑制剂因子 Xa 直接抑制剂
1990s 直接凝血酶抑制剂阿加曲班进入临床
1930s1940s
1980s1990s
20022004 2008
普通肝素 华法林低分子量肝素
静脉直接凝血酶抑制剂
口服直接Xa 抑制剂
口服直接凝血酶抑制剂静脉间接
Xa 抑制剂
II,VII,IX,X(Protein C,S)
Xa+IIa(Xa > IIa)
依赖 AT
XaIIa IIaXa, 依赖 AT
Xa+IIa( 1 : 1 ratio )
依赖 AT
2004 年口服凝血酶抑制剂进入临床
1930s1940s
1980s1990s
20022004 2008
普通肝素 华法林低分子量肝素
静脉直接凝血酶抑制剂
口服直接Xa 抑制剂
口服直接凝血酶抑制剂静脉间接
Xa 抑制剂
II,VII,IX,X(Protein C,S)
Xa+IIa(Xa > IIa)
依赖 AT
XaIIa IIaXa, 依赖 AT
Xa+IIa( 1 : 1 ratio )
依赖 AT
组织因子 VIIa
利伐沙班
纤维蛋白原
IIa 因子( 凝血酶 )
纤维蛋白
II 因子 ( 凝血酶原 )
XIIaXIa
Xa
IXa
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
因子 Xa 是共同凝血途径的第一步抑制因子 Xa 可抑制凝血酶爆发式生成
内源性凝血途径 外源性凝血途径
因子 Xa 比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线
• 这表明,因子 Xa 抑制剂可能有更广泛的治疗窗 (即更大的治疗剂量范围)
0
20
40
60
80
100
120
0 50 100 150 200 250
凝血时
间
(s)
凝血酶因子 Xa
酶稀释度
Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):4–9
因子 Xa 抑制剂与凝血酶抑制剂的比较
• 抑制 Xa 因子可以更加有效地抑制血栓的形成 1
• Xa 因子抑制剂停药后不会导致“反弹”现象 2-4
• Xa 因子抑制剂治疗窗宽 5
• 抑制 Xa 因子不影响初级止血 6
• Xa 因子作为一个高度专一的靶点,凝血以外的作用有限(仅有促凝和促炎作用)
1.McCart Ann, Pharmacotherap 2002;36:1042-57 2.Furugohri et al. Eur J Pharmacol 2005;514:35-37 3.Morishima et al. Blood 2006;108:Abstract 914 4.Merlini et al.AVTB.1997;17:1725-30 5.Esmon ISTH 2005 6Leko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612
2008 年利伐沙班进入临床
1930s1940s
1980s1990s
20022004 2008
普通肝素 华法林低分子量肝素
静脉直接凝血酶抑制剂
口服直接Xa 抑制剂
口服直接凝血酶抑制剂静脉间接
Xa 抑制剂
II,VII,IX,X(Protein C,S)
Xa+IIa(Xa > IIa)
依赖 AT
XaIIa IIaXa, 依赖 AT
Xa+IIa( 1 : 1 ratio )
依赖 AT
– 1/3 药物以原型通过肾脏排泄– 2/3 药物通过肝脏代谢:其中一半通过肾脏排泄;另一半通过
粪便途径排泄
• 新型口服 Xa 因子抑制剂
• 无需常规凝血功能监测
• 不受饮食限制• 双通道代谢:
• 口服生物利用度高
• 起效迅速 ( 血药浓度达峰时间, 2-4 小时 )
• 平均终末半衰期为 7-11h
利伐沙班的药学性质
小结:理想抗凝药物应具备的特点• 口服给药 便于长期使用,患者依从性好
• 与食物和药物间 无相互作用 提高安全性,降低监测必要性或频度
• 固定剂量 增宽适用人群,降低药物过量风险• 作用机制明确 可预期疗效
单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳,对影响初级止血影响小
• 治疗窗宽 提高安全性,降低出血等并发症风险• 无需监测 节约时间和治疗费用• 无意料外的毒副作用 避免 HIT 等不良反应• 有拮抗其作用的药物 药物过量时可快速纠正• 价格合理 病人能够支付医疗费用
小结:不同类型抗凝药物的优点比较
口服给药
初级止血影响不大
可预期疗效
剂量固定
无需常规监测
拮抗剂食物 /药物相互作用
不大
不诱发HIT
华法林 维生素 K
普通肝素 鱼精蛋白
LMWH 鱼精蛋白?
磺达肝素 √ / ?
抗 IIa √ / ?
抗 Xa √
总结• 利伐沙班 : 在 VTE 预防, VTE 治疗, ACS 二级预防,房
颤患者预防卒 中等多个适应症中都表现出明确获益和安全性
• 达比加群: VTE 预防不同研究结果不一致; VTE 治疗与 LWMH 桥接治疗
显 示明确疗效;
房颤卒中预防中被证实不劣于标准治疗;但心肌梗死发生率引起
对其心脏安全性关注!ACS 因结果不满意未公布
• 阿哌沙班: VTE预防不同研究结果不一致; VTE 治疗结果未公布; ACS
提前终止研究结果;房颤患者卒中预防疗效与安全性传统治疗相当
WELCOME TO SHANGHAI
THANKS!