DVT 抗凝药物的研究与应用进展

上海交通大学医学院附属仁济医院 血管外科 张纪蔚

VTE 是人类健康严重的威胁

VTE 包括深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE) ，是继缺血性心脏病

和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病。

Roger VL, et al. Circulation. 2011;123(4):e18-e209. Cohen AT,et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764.Naess IA, et al. J Thromb Haemost . 2007;5(4):692-699.

VTE ：静脉血栓栓塞症

在西方国家，每 16 秒就有 1 个人发生 VTE

每 37 秒就有 1 人因 VTE 死亡，

每年死亡人数超过 843,000

PE 是猝死的主要原因之一，约占院内死亡的 10%

DVT 的治疗目的

防止现有血栓的进一步发展，降低 PE 和DVT 相关并发症的风险

最大限度降低复发 VTE 事件发生率

安全治疗，减少治疗相关的并发症

1

2

3

David A, et al. Current Pharmaceutical Design, 2010, 16: 3475-3477

众多指南一致推荐：抗凝是 DVT 的基本治疗

Clive K, et al. Chest. 2012;141;e419S-e494S2011 ICSI 最新 VTE 诊治指南

抗凝是 VTE 的基本治疗2011 ICSI 最新 VTE 诊治指南 2012 ACCP 第九版指南 2012 中国深静脉血栓形成的

诊断和治疗指南（第 2 版）

2012 中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第 2 版）

传统抗凝药的发展、作用机制及局限性

新型口服抗凝药的作用机制及特性

1

2

目录

抗凝药物的发展：从多靶点向单靶点转化

普通肝素VKA

低分子肝素

1930s

1940s

1980s

单靶点、 直接、有效、安全、方便

Xa+IIa（ 1 ： 1 ratio ）

依赖 AT

II,VII,IX,X(Protein C,S)

Xa+IIa(Xa ＞ IIa)

依赖 AT

2002

2004

2008静脉间接Xa 抑制剂

口服IIa抑制剂

口服Xa

抑制剂

XaIIa

Xa, 依赖 AT

单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂

多靶点抗凝药香豆素类，肝素类

凝血、抗凝体系及抗凝治疗靶点

Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175

内源性凝血途径 外源性凝血途径

XIIa

IXa

IIa

Xa Va

XIa

VIIIa

Va 组织因子

纤维蛋白原 纤维蛋白

天然抗凝物天然抗凝物抗凝血酶

天然抗凝物蛋白 C/ 蛋白

S

天然抗凝物组织因子

途径抑制物

多靶点抗凝药多靶点抗凝药肝素类肝素类

单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂

多靶点抗凝药香豆素类

II 、 IX 、 X 、 VII

• 香豆素类：华法林• 凝血因子间接抑制剂 肝素类

内源性凝血途径 外源性凝血途径

XIaXIa

XIIaXIIa

IXaIXa

XaXa

IIaIIa

VIIaVIIa 组织因子组织因子

纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白

蛋白 C/ 蛋白 S

×

×××

×

抑制肝脏合成II 、 VII 、 IX 、 X 、 蛋白 C 蛋白 S

传统口服抗凝药 华法林： 通过多靶点抑制凝血因子发挥抗凝作用

•通过拮抗 VK 间接作用

•多靶点抑制凝血因子

•存在众多食物和药 物之间的相互作用

•治疗窗窄•代谢的基因多态性•起效慢

• 起效慢• 与众多食物和 药物存在相互作

用• 代谢的基因多态性• 治疗窗窄

• 华法林的不足：– 需频繁监测 INR

– 需调整剂量– 依从性差– 出血并发症– 治疗初期血栓风险

.

华法林——临床应用的缺点

Kakkar AK, et al. Am Heart J 2012;163:13-19 e1.Hostaseologie 2011; 31: 237–242

•抗凝治疗率低•即使抗凝，达标率低

• 香豆素类：华法林• 凝血因子间接抑制剂 肝素类

XII

XI

IX

VII

纤维蛋白原 纤维蛋白

X

II

VIII

V

普通肝素

低分子肝素

Clinical pharmacology & Therapeutics .2013; 93(1): 68–77

组织因子

内源性凝血途径

外源性凝血途径

磺达肝癸钠

肝素类药物间接、多靶点抗凝( 作用于 II 、 IX 、 X 、 XI 、 XII)

抗凝血酶 III辅助起效

磺达肝癸钠作用机制与其它肝素比较

ACCP7.Chest 2004;126:188-203;WALENGA JM,et al. Turk J Haematol 2002;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175

药物 普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠

优点 快速起效疗效明确

一日一次或两次疗效明确

一日一次或两次疗效明确

缺点

共同出血风险

胃肠外给药通过抗凝血酶间接起作用

对与斑块结合的凝血因子无抑制作用

特异引起严重血小板减少症

反应不可预期生物利用度不稳定

高剂量时需实验室监测

引起血小板减少症

肝素类药物的局限性

Thromb Haemost 2009; 102: 892–899

肝素诱导的血小板减少症发病机制

HIT 抗体

肝素 /PF4复合物

肝素 /PF4/IgG复合物

许多肝素类药物都可诱发 HIT

血栓形成

高凝状态

血小板表面

血小板活化

血小板活化

促凝微颗粒

血小板减少

中国实验血液学杂志 .2008;16(2):457-460.

PF4 ：血小板因子 4

•凝血因子间接抑制剂 肝素类

- 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用- 大多有诱发 HIT 的风险- 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗 Xa ）增

强

传统口服抗凝药的作用机制及局限性

新型口服抗凝药的作用机制及特性

1

2

目录

•凝血因子直接抑制剂

与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比- 不依赖体内的抗凝血酶- 无诱发 HIT 的风险- 单一因子靶向性抗凝活性

凝血酶直接抑制剂因子 Xa 直接抑制剂

1990s 直接凝血酶抑制剂阿加曲班进入临床

1930s1940s

1980s1990s

20022004 2008

普通肝素 华法林低分子量肝素

静脉直接凝血酶抑制剂

口服直接Xa 抑制剂

口服直接凝血酶抑制剂静脉间接

Xa 抑制剂

II,VII,IX,X(Protein C,S)

Xa+IIa(Xa ＞ IIa)

依赖 AT

XaIIa IIaXa, 依赖 AT

Xa+IIa（ 1 ： 1 ratio ）

依赖 AT

2004 年口服凝血酶抑制剂进入临床

1930s1940s

1980s1990s

20022004 2008

普通肝素 华法林低分子量肝素

静脉直接凝血酶抑制剂

口服直接Xa 抑制剂

口服直接凝血酶抑制剂静脉间接

Xa 抑制剂

II,VII,IX,X(Protein C,S)

Xa+IIa(Xa ＞ IIa)

依赖 AT

XaIIa IIaXa, 依赖 AT

Xa+IIa（ 1 ： 1 ratio ）

依赖 AT

组织因子 VIIa

利伐沙班

纤维蛋白原

IIa 因子( 凝血酶 )

纤维蛋白

II 因子 ( 凝血酶原 )

XIIaXIa

Xa

IXa

Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

因子 Xa 是共同凝血途径的第一步抑制因子 Xa 可抑制凝血酶爆发式生成

内源性凝血途径 外源性凝血途径

因子 Xa 比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线

• 这表明，因子 Xa 抑制剂可能有更广泛的治疗窗 （即更大的治疗剂量范围）

0

20

40

60

80

100

120

0 50 100 150 200 250

凝血时

间

(s)

凝血酶因子 Xa

酶稀释度

Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):4–9

因子 Xa 抑制剂与凝血酶抑制剂的比较

• 抑制 Xa 因子可以更加有效地抑制血栓的形成 1

• Xa 因子抑制剂停药后不会导致“反弹”现象 2-4

• Xa 因子抑制剂治疗窗宽 5

• 抑制 Xa 因子不影响初级止血 6

• Xa 因子作为一个高度专一的靶点，凝血以外的作用有限（仅有促凝和促炎作用）

1.McCart Ann, Pharmacotherap 2002;36:1042-57 2.Furugohri et al. Eur J Pharmacol 2005;514:35-37 3.Morishima et al. Blood 2006;108:Abstract 914 4.Merlini et al.AVTB.1997;17:1725-30 5.Esmon ISTH 2005 6Leko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612

2008 年利伐沙班进入临床

1930s1940s

1980s1990s

20022004 2008

普通肝素 华法林低分子量肝素

静脉直接凝血酶抑制剂

口服直接Xa 抑制剂

口服直接凝血酶抑制剂静脉间接

Xa 抑制剂

II,VII,IX,X(Protein C,S)

Xa+IIa(Xa ＞ IIa)

依赖 AT

XaIIa IIaXa, 依赖 AT

Xa+IIa（ 1 ： 1 ratio ）

依赖 AT

– 1/3 药物以原型通过肾脏排泄– 2/3 药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过

粪便途径排泄

• 新型口服 Xa 因子抑制剂

• 无需常规凝血功能监测

• 不受饮食限制• 双通道代谢：

• 口服生物利用度高

• 起效迅速 ( 血药浓度达峰时间， 2-4 小时 )

• 平均终末半衰期为 7-11h

利伐沙班的药学性质

小结：理想抗凝药物应具备的特点• 口服给药 便于长期使用，患者依从性好

• 与食物和药物间 无相互作用 提高安全性，降低监测必要性或频度

• 固定剂量 增宽适用人群，降低药物过量风险• 作用机制明确 可预期疗效

单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳，对影响初级止血影响小

• 治疗窗宽 提高安全性，降低出血等并发症风险• 无需监测 节约时间和治疗费用• 无意料外的毒副作用 避免 HIT 等不良反应• 有拮抗其作用的药物 药物过量时可快速纠正• 价格合理 病人能够支付医疗费用

小结：不同类型抗凝药物的优点比较

口服给药

初级止血影响不大

可预期疗效

剂量固定

无需常规监测

拮抗剂食物 /药物相互作用

不大

不诱发HIT

华法林 维生素 K

普通肝素 鱼精蛋白

LMWH 鱼精蛋白？

磺达肝素 √ / ？

抗 IIa √ / ？

抗 Xa √

总结• 利伐沙班 : 在 VTE 预防， VTE 治疗， ACS 二级预防，房

颤患者预防卒 中等多个适应症中都表现出明确获益和安全性

• 达比加群： VTE 预防不同研究结果不一致； VTE 治疗与 LWMH 桥接治疗

显 示明确疗效；

房颤卒中预防中被证实不劣于标准治疗；但心肌梗死发生率引起

对其心脏安全性关注！ACS 因结果不满意未公布

• 阿哌沙班： VTE预防不同研究结果不一致； VTE 治疗结果未公布； ACS

提前终止研究结果；房颤患者卒中预防疗效与安全性传统治疗相当

WELCOME TO SHANGHAI

THANKS！