临床实践中应用非维生素 K 拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）：

这些药物都一样吗？www.medscape.org/roundtable/clinical-practice-noacs

临床实践中应用非维生素 K 拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）

Ajay K Kakkar，医学博士、内外全科医学士、皇家外科医师学会会员、科研博士：大家好，我是伦敦大学学院外科教授 Ajay Kakkar。欢迎您观看本次节目，节目的题目是，临床实践中应用非维生素 K 拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）：这些药物完全一样吗？

讨论小组成员

今天，在加利福尼亚州奥兰多进行的美国心脏病学会大会上，与我一起参加节目的有，加拿大 McMaster 大学医学荣誉教授 Graham Turpie，欢迎您 Graham；还有哈佛医学院助理教授 Christian Ruff，欢迎您 Christian；以及来自哈佛医学院的医学教授 Deepak Bhatt。欢迎您 Deepak。

也欢迎所有的观众。

临 实 应 维 K 剂 药 NOAC这 药 样吗

主持人Lord Ajay K. Kakkar，临床医学博士、科研博士外科教授英国伦敦大学学院主任血栓形成研究所英国伦敦

小组成员

Deepak L. Bhatt，医学博士、公共卫生硕士内科教授哈佛医学院介入性心血管项目执行主任布里格姆妇女医院心血管中心马萨诸塞州波士顿

Alexander G.G. Turpie，医学博士名誉教授麦克马斯特大学加拿大安大略省汉密尔顿市

Christian T. Ruff，医学博士，公共卫生硕士医学副教授TIMI 研究小组布里格姆妇女医院哈佛医学院马萨诸塞州波士顿

NOAC 的10 年

Kakkar 医生：2018年标志着新型口服抗凝剂已经在临床上常规应用了10年，现在我们将其称之为非维生素 K 口服抗凝剂。

自那时起，达比加群（Dabigatran）和利伐沙班（rivaroxaban）率先在择期髋关节和膝关节置换术后预防静脉血栓栓塞方面证明了其疗效和安全性，并成为主要治疗用药。

这彻底改变了抗凝治疗的方式。它们在用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗时，原则上不需要对其进行监测，几乎没有食物或药物相互作用，并且通常可以每天使用一次，有时可以每天使用两次。

NOAC的疗效和安全性[1-2]

自从该药物面世以来，已经进行了大量的临床试验来确定其在静脉血栓栓塞和急性肺栓塞高危患者中预防和治疗的疗效和安全性，以及其用于房颤患者预防血栓栓塞性卒中的疗效和安全性。

NOAC 已被广泛应用于常规临床实践，但就如何常规使用这些药物还存在一些重要的问题。哪些患者将从药物的使用中受益最大，医生在应用时应该如何选择合适的药物，以及何时不应该使用这些药物。

我们拥有大量的临床信息和指南，已经为医生的日常临床实践提供了帮助。但真正的问题是，所有的 NOAC 都是一样的吗？在特定的临床情况下，哪些患者将从药物的应用中受益？

Graham，您在静脉血栓栓塞研究领域做出了巨大贡献，特别是在建立静脉血栓栓塞治疗标准方面的贡献。您对使用 NOAC 治疗急性深静脉血栓形成和肺栓塞有何看法？

NOAC 的10 年

NOAC 的优点• 不需要监测• 很少或无药物间或药物-食物间的相互作用

• 可服用固定剂量

20世纪30年代• 肝素

20世纪40年代

• 维生素 K 拮抗剂

20世纪80年代

• 低分子肝素

2008 年• 批准达比加群、利伐沙班在欧盟的应用

2010 年到2015 年• 批准达比加群

(dabigatran)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依托沙班(edoxaban)在美国的应用

• 批准阿哌沙班、依托沙班在欧盟的应用

NOAC 的疗效和安全性

January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-76.Kirchhof P, et al. ESC Eur Heart J. 2016;37:2893-2962.

• 几项大型临床试验已证明NOAC 用于以下方面的安全性和疗效：

– 急性静脉血栓栓塞/静脉血栓栓塞的二级预防

– 房颤的卒中预防• NOAC 被广泛使用• 所有相关的国际临床指南都包含有关使用 NOAC 的建议

欧洲心脏杂志

房颤治疗的 2016 欧洲心脏病学会指南（与欧洲心胸外科协会共同制

定）欧洲心脏病学会房颤治疗专责小组指南（欧洲心脏病学会的欧洲心律学会（EHRA）的特别

贡献下制定）。

美国心脏病学杂志

2014 美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心律学会房颤患者管理指

南：执行摘要美国心脏病学会/美国心脏协会实践指南专责

小组和心律学会的报告。

静脉血栓栓塞是全球主要的致死原 因[3-5]

Turpie 医生：静脉血栓栓塞是导致血栓症的第三大最常见病因，我们临床医生必须对其实施治疗。我们查看流行病学上的发病率和死亡率，数字非常巨大。欧洲每年有 50 万人死于静脉血栓栓塞。据报道，美国的死亡人数为 20 万。

当然，抗凝治疗在预防和治疗静脉血栓栓塞方面均非常有效。我们知道，医生的确可以鉴别出高危患者，所有医生都有责任对患者进行风险分层，并确保患者接受适当的预防治疗。

我将主要谈一下静脉血栓栓塞症的治疗。正如我所指出的，治疗的主要方法是抗凝治疗。多年来，应用胃肠外（经静脉或经肌肉）抗凝剂已经转变为应用维生素 K 拮抗剂，并将后者作为治疗标准。随后，随着 NOAC 药物的面世，随机临床试验对这些药物进行了严格的测试。X 因子抑制剂 - 利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban) - 已被证明在静脉血栓栓塞的紧急治疗中非常有效，而且在需要抗凝剂长期治疗以预防复发的患者中，也同样有效。

NOAC 对静脉血栓栓塞的疗效和安全性的主要证据[6-15]

当然，这些临床试验在设计上非常严格。患者的定义明确，有许多排除标准。有具体的随访要求，并对试验结果进行独立的评估和裁定。

我们都想知道的是，能不能将这些信息转化到临床实践中去？有很多实施试验的方法，我们正在进行一项大型的注册研究，GARFIELD 注册研究。有更严谨的方法来评估这些药物在临床实践中的应用，如 4 期非干预性研究。

实际上，这些 4 期试验已测试了利伐沙班对多种血栓症的疗效。我们有针对骨科手术预防的 XAMOS 研究，还有针对静脉血栓栓塞治疗的 XALIA 研究，以及针对房颤的 XANTUS 研究。[16]

a. Raskob GE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2363-2371; b. Cohen AT, et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764; c. Office of the Surgeon General (US); National Heart, Lung, and Blood Institute. The surgeon general's call to action to prevent deep venous thrombosis and pulmonary embolism.

静脉血栓栓塞是全球主要的致死原因

•全世界每四例死亡中，就有一例是血栓导致的[a]

•欧洲每年有超过 50 万例与静脉血栓栓塞有关的死亡事件[b]

•美国每年有超过 10 万例与静脉血栓栓塞有关的死亡事件[c]

a. Schulman S, et al. Circulation. 2014;129:764-772; b. Bauersachs R, et al. N Engl J Med. 2010;36:2499-2510; c. Buller HR, et al. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297; d. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;369:799-808; e. Buller HR, et al. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415; f. Weitz JI, et al. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222; g. Weitz JI, Thromb Haemost. 2016;116:1172-1179; h. Riete.org 网站；i. Turpie AG, et al. Thromb Hemost. 2014;111:94-102; j. Ageno W, et al. Thromb J. 2014;12:16.

静脉血栓栓塞治疗中 NOAC 的疗效和安全性的主要证据

临床试验

• RE-COVER/RE-COVER II (达比加群)[a]

• EINSTEIN-DVT (利伐沙班)[b]

• EINSTEIN PE (利伐沙班)[c]

• AMPLIFY (阿哌沙班)[d]

• HOKUSAI-VTE (依度沙班)[e]

• EINSTEIN EXT (利伐沙班的延长抗凝治疗)[b]

• AMPLIFY EXT (阿哌沙班的延长抗凝治疗)[d]

• RE-MEDY/RE-SONATE (达比加群的延长抗凝治疗)[e]

• EINSTEIN-CHOICE[f] (利伐沙班的延长抗凝治疗)

真实世界研究数据

• 注册研究– GARFIELD-VTE (利伐沙班)[g]

– RIETE[h]

• 4 期非干预性研究：利伐沙班

– XAMOS (骨科手术)[i]

– XALIA (静脉血栓栓塞)[j]

NOAC 主要证据的临床意义[11, 13]

观察医生在临床实践中的治疗方法是非常有意义的。我将专门谈论我们的利伐沙班研究，但我们也有所有其他的注册研究的信息。

有意思的问题是，医生是否为病人实施了适当的治疗？在该研究中，临床医生对如何治疗患者做出决定，以严格的方式随访患者，就像 3 期临床试验一样。我们发现，医生为低风险患者应用了 NOAC 药物，而高风险患者应用了旧标准中的肝素和维生素 K 拮抗剂。

我们对这些严格的随机临床试验进行亚组分析，结果表明，这些高风险患者实际上应用 NOAC 药物的疗效非常好。这个亚组分析让临床医生相信，不要拒绝为高危患者应用这些有益的新药。

Kakkar 医生：当然，您提到的研究是在几年前完成的，在随机试验几年后完成。由于常规临床实践所积累的经验，医生是否更有信心更多地为高风险患者应用这些疗法呢？

Turpie 医生：是的，我们会在正在进行的 GARFIELD 注册研究中看到结果，临床医生无论是在初始治疗还是在长期治疗中，都会对使用 NOAC 药物越来越自信。

如您所知，目前的新数据表明，对于需要抗凝剂长期治疗以预防复发的患者，可以减少抗凝剂的剂量。[11]这样做不但可以提供相同的疗效，还能明显减少出血风险。静脉血栓栓塞治疗领域发生的巨大变化，主要是因为侧重于以非常严格、科学的方式评估 NOAC 药物。

发生房颤的风险随年龄增加而提高[17,18]

Kakkar 医生：这很有意思。在常规临床实践中，让创新性疗法被接纳确实会面临一些挑战，而我们在静脉血栓栓塞治疗领域确实也遇到了这样一些挑战。

Christian，就 NOAC 在房颤患者卒中预防中的应用，我们有哪些数据集？以及在应用这些药物几年后，临床医生目前的信心如何？

Ruff 医生：Graham 谈到在静脉血栓栓塞研究开展的同时，还有针对亚群的大型试验、注册研究和回顾性数据库分析。

像静脉血栓栓塞一样，房颤是一个巨大的医疗问题。美国可能至少有 600 万，接近 700 万的房颤患者。患病人数日益增加，我们观察到房颤伴心力衰竭的流行病学趋势，主要原因是人口老龄化。

房颤是主要发生于老年人的一种疾病。如果您查 看 65 岁以下的人群，患病率只有约 1％ 或 2％， 但是一旦年龄超过 65 岁以上，患病率几乎接近 10％，80 岁以上人群的发生率甚至更高。

主要证据的临床意义

一致性

• 使用非维生素 K 拮抗剂类口服抗凝剂(NOAC) 治疗和二级预防静脉血栓栓塞时显示出一致的安全性和有效性

便利性

• 患深静脉血栓或无并发症肺栓塞的患者可按门诊患者进行治疗，无需静脉内或肌肉内注射治疗

简单化

• 提高了需要长期治疗的患者的治疗依从性和持续性

a. Mozaffarian D, et al. Circulation. 2016;133:e38-360. b. CDC 网站。Atrial fibrillation fact sheet.

发生房颤的风险随年龄增加而提高

患病人数估计高达 610 万[a]

• 预计到 2030 年，美国将有 1210万人患有房颤

40 岁以上人群发生房颤的终生风险[a]

• 男性的风险为 26%• 女性的风险为 23%

小于 65 岁的人群中约有 2% 患有房颤[b]

年龄 ≥ 65岁的人约有 9% 患有房颤，80 岁时发生房颤的风险约为 1/5[b]

房颤相关性卒中更严重[17]

为什么这点很重要？我们知道，房颤是导致卒中发生的重要原因。在所有的卒中里，大约五分之一由房颤引起，但如果您查看老年人，数字接近四分之一、三分之一。我们知道，房颤导致的卒中实际上是我们在临床实践中见到的最严重的卒中，其中 25％ 至 30％ 是致命性的，大约一半会导致永久性神经功能障碍。避免由房颤引发的卒中是我们临床实践中的重要部分。

房颤患者的卒中预防[19-23]

我们的做法是，使用抗凝药，像静脉血栓栓塞的治疗一样，最初是使用华法林，目前使用 NOAC，这对于减少卒中非常有效 - 大约降低了 60-80％ 左右。不同研究的结果有所不同。

有 4 项非常大型的开创性 3 期研究比较了 NOAC 与华法林的疗效。所有这些研究基本上显示了相同类型的结果，即 NOAC 往往更有效。这些药物真正优异之处，是在严重出血方面具有高得多的安全性。特别是对于死亡率几乎为 50％ 的颅内出血。

a. Mozaffarian D, et al. Circulation. 2016;133:e38-e360.

房颤相关性卒中更严重

•房颤使缺血性卒中的风险增加 4-5 倍[a]

•与房颤相关的卒中是最严重的卒中，其中大部分为致命性或可导致永久性神经功能障碍

•避免由房颤引发的卒中是我们临床实践中的重要部分

a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891;c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104; e. Miller CS, et al. Am J Cardiol. 2012:110:453-460.

房颤患者的卒中预防

比较 NOAC 与华法林对房颤患者疗效的4 个关键性试验• RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、

ENGAGE AF-TIMI 48[a-d]

– Meta 分析

真实世界研究数据• GARFIELD-AF、XANTUS、ORBIT-AF• 索赔数据库 (如联邦医疗保险)

结果

数据来源的范围

在预防卒中/全身性栓塞方面，NOAC 至少与华法林一样有效

汇总的数据显示，NOAC 使卒中/全身性栓塞的发生率降低了22％[e]

XANTUS：主要结局[16]

正如 Graham 所提到的，临床试验就像是在理想化的环境中进行的实验室实验。幸运的是，有很多随访研究，既有 GARFIELD 这样的大型注册研究，也有房颤研究（GARFIELD-AF）；还有其他的前瞻性研究如 XANTUS，以及其他的回顾性数据，特别是联邦医疗保险（Medicare ）数据库，这些数据库确实具有丰富的信息。所有这些研究的发现，不仅仅是这些药物与华法林同样有效或优于华法林，试验的结果的确如此，更重要的是，当医生自行作出医疗决策时，如何在临床实践中使用这些药物。

XANTUS：坚持治疗[16,24]

我们在 XANTUS 研究中看到的一个很有前景的结果是，患者实际上坚持应用这些抗凝剂治疗的时间长于我们通常观察到的坚持应用华法林治疗的时间，坚持应用华法林治疗 3 到 6 个月、一年的比例的确低于 50％。NOAC 似乎要好一些，约 70%。

需要警惕的是，在真实世界的治疗中存在用药剂量不当的情况，特别是用药剂量不足。临床医生和患者都非常担心出血的发生，所以所有这些药物都存在低剂量标准以避免用药过量，但是我们发现，许多应用较低剂量的患者似乎并不适合于采用低剂量标准。

这样做的后果是什么？事实证明，如果医生经常给患者服用剂量不足的药物，那么卒中的发生率可能会显著提高。有意思的是，用药不足实际上不会避免出血的发生。使用低剂量的唯一原因是大家觉得这样做能避免出血。但这样做不能避免出血，反之，患者卒中的发生率明显提高。要记住，三分之一的卒中可能是致命性的。

我们从注册研究和真实世界的数据中学到的一件事情就是，我们必须非常谨慎，并应用合适的药物剂量，而不是让这些患者处于卒中风险之中。

Kakkar 医生：这的确应该引起关注。我们已经在静脉血栓栓塞以及房颤卒中预防的领域看到，临床医生都很重视安全性，但是对安全性的过度忧虑有时可能会导致意外的后果，造成患者没有达到安全性获益，反而可能导致临床结果进一步恶化。

Deepak，除静脉血栓栓塞、卒中预防和房颤领域之外，也正在探索将 NOAC 用于其他适应症的可能性。您能谈一谈在心血管医学领域的应用情况吗？

XANTUS主要结局

Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2016;37:1145-1153.

目标• 真实世界的疗效 + 安全性数据

方法

• 约每3个月随访一次应用利伐沙班的非瓣膜病房颤患者，随访期为时一年

• 记录所有不良反应

结果• N = 6784 名非瓣膜病房颤患者

• 每 100人-年的发生率

15% 的患者的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min (n=3812) ，接受利伐沙班 15 mg 治疗36% 的患者具有重度或中度肾功能不全 (n=640)，接受 20 mg 治疗

结局

利伐沙班

15 mg 20 mg 严重出血 3.1 1.8全因死亡 3.7 1.4血栓栓塞事件 2.3 1.6

a. Abdou JK, et al. Br J Haematol. 2016;174:30-42; b. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2016;37:1145-1153.

XANTUS 研究坚持治疗

•通常来说，应用华法林在 6 个月时的坚持治疗率约为 50%[a]

• XANTUS 研究：应用 NOAC 在 1 年时的坚持治疗率约为 80% [b]

•对于肾功能受损患者，需要降低 NOAC 剂量•不适当地降低剂量使患者处于卒中风险之中，而不会降低出血风险

NOAC 在急性冠脉综合征、经皮冠状动脉介入术、癌症相关性静脉血栓栓塞和心衰中的应用[25-29]

Bhatt 医生：当然可以。我认为，NOAC 用于不同心血管适应症中的增长速度令人惊讶。综上所述，我们的确有很强的数据支持这些药物在静脉血栓栓塞性疾病和房颤中的应用。

事实证明，在急性冠脉综合征患者中，将 NOAC 用于接受经皮冠状动脉介入术的房颤患者是有益的。现在有一系列研究 NOAC 的试验，我认为对于那些复杂型患者，NOAC 的确优于华法林。最后是癌症相关性静脉血栓栓塞患者，我们并没有特别提及，但似乎 NOAC 也将起到重要作用。

APEX：贝曲西班（Betrixaban）预防急性疾病中的静脉血栓栓塞[30]

最近，贝曲西班被 FDA 批准用于因急性内科疾病住院治疗的患者的静脉血栓栓塞的预防。我认为这也是一个重要的突破，因为我们非常重视手术治疗患者的静脉血栓栓塞风险，每位医生都同意这一点，但是那些患内科疾病的患者也处于相当高的风险之中。

Turpie 医生：我认为，贝曲西班研究也观察了院外治疗。它是住院预防的研究，证明延长预防时间对急性内科疾病患者是有益的。

Bhatt 医生：事实上，所有这些患者，无论是房颤、急性冠脉综合征还是静脉血栓栓塞，都有动脉粥样硬化血栓形成的临床表现。存在炎症，有促血栓形成的倾向。这些患者存在很多交集，并且风险会持续存在，不会消失。当患者进行手术或因心力衰竭恶化入院时，这时的风险最为明显，但风险一直会存在。

Kakkar 医生：这是一个非常有意思的观点。我们对这些特定患者群体的风险持续时间有多少了解？在为他们治疗时，我们应该如何使用抗凝剂和 NOAC？

Bhatt 医生：这是一个很好的问题。我认为风险会永远存在。越接近患者发生医学事件的时间点，风险越高，但风险会持续存在。当然，需要权衡出血风险、成本等等。

a. Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016;375:2423-2434; b. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2017;377:1513-1524; c. Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624; d. Khorana AA, et al. Thromb Haemost. 2017;117:2135-2145; e. Zannad F, et al. Eur J Heart Fail. 2015;17:735-742.

NOAC 在急性冠脉综合征、经皮冠状动脉介入术、癌症相关性静脉血栓栓塞和心衰中的应用

需要接受经皮冠状动脉介入术的房颤患者

癌症相关的静脉血栓栓塞患者

心衰

RE-DUAL 经皮冠状动脉介入

术[b]

PIONEER 房颤-经皮冠状动脉介入术[a]

COMMANDER 心衰[e]

Hokusai 静脉血栓栓塞-癌症[c]

CASSINI[d]

*综合 = 无症状的近端深静脉血栓、有症状的近端或远端深静脉血栓、有症状的非致命性肺栓塞、静脉血栓栓塞相关性死亡。Cohen AT, et al. N Engl J Med. 2016;375:534-544.

APEX：应用贝曲西班(Betrixaban)预防急性病患者的静脉血栓栓塞

结局贝曲西班

(n=3112, %)依诺肝素

(n=3174, %)相对风险(95% CI) P

综合* 总体人群 5.3% 7.0% 0.76

(0.63,0.92) .006

主要疗效结局

贝曲西班：FDA 在 2017 年 6 月批准用于因急性内科疾病住院治疗的患者的静脉血栓栓塞的预防

评估

延长预防

35 – 42 天

纳入的患者(N=7,513)

依诺肝素(Enoxaparin)

40 mg安慰剂

贝曲西班80 mg

安全性随访

第 3 次就诊后 30 天

贝曲西班80 mg

标准预防10 ± 4 天

超声和 3 次就诊

35 天(+7 天)

负荷剂量160 mg

双盲、双模拟随机分组 1:1

COMPASS 研究[31]

例如，COMPASS 试验包括了非常普遍的患有稳定型冠状动脉疾病或稳定型外周动脉疾病的患者，您会认为 NOAC 不会在这些疾病中进行试验。

事实上，一系列早期进行的应用华法林试验显示，对于之前发生过心肌梗死的患者，联合应用华法林和阿司匹林对预防心肌梗死的效果相当不错，但当时应用华法林时出现了大量的出血病例。[32]

现在的情况可能会稍好，有家用的国际标准化比率测试和其他的华法林诊所等等。无论如何，该治疗策略已被放弃。

COMPASS 研究：冠状动脉疾病和外周动脉疾病患者组[33,34]

在 COMPASS 研究中，重新应用了该疗法，尽管是与一种 NOAC 利伐沙班联合应用，利伐沙班的剂量非常低，为 2.5mg 每天两次使用。在稳定型冠状动脉疾病和外周动脉疾病患者中，确实存在线性风险，而联合使用低剂量 NOAC 和阿司匹林治疗组的风险显著降低。

Kakkar 医生：在这项特定的 COMPASS 研究中，具有稳定型动脉疾病的患者得到如此完善的药物治疗是很了不起的。因此我认为，这项研究最引人注目的方面是，加入非常低剂量的抗凝剂会对临床结局和心血管终点产生深远的影响。

Bhatt 医生：这是因为，研究中的患者不同于急性冠脉综合征患者，急性患者因心梗就诊，众所周知，他们具有较高的血栓栓塞风险。

而研究中的患者是稳定的门诊患者，您不一定认为，血栓形成会极大地影响他们的不良事件发生率。特别是患外周动脉疾病的患者，当然如果有人出现严重的肢体缺血，您可能会怀疑血栓形成是其中的一部分病因，但是对于一个稳定的门诊病人，您不一定会这样认为。我认为，研究对外周动脉疾病人群的影响不仅包括冠脉事件，还包括周围血管事件，减少大截肢的发生，这对于那些患者的治疗来说是一项重大进步。

Eikelboom JW, et al. N Engl J Med. 2017;377:1319-1330.

COMPASS 研究

在患有冠状动脉疾病和/或外周动脉疾病的患者中比较利伐沙班联用或不联用阿司匹林相比于单独应用阿司匹林的疗效

主要结局：心肌梗死、卒中、心血管死亡

阿司匹林 100 mg

每天服用两次利伐沙班 5 mg

每天服用两次利伐沙班 2.5 mg 外加阿司匹林 100 mg

筛选期

随机分组N=27,395

导入期

a. Connolly SJ, et al. Lancet. 2017. [电子版早于印刷版发表] b. Anand SS, et al. Lancet. 2017. [电子版早于印刷版发表]

COMPASS 研究：冠状动脉疾病和外周动脉疾病患者组

主要结局：心血管死亡、卒中、心肌梗死

参与者组别

利伐沙班 +阿司匹林

阿司匹林 利伐沙班 +阿司匹林相比阿司匹林

%n/N

%n/N

风险比(95% CI) P

冠状动脉疾病[a]

4347/8313

6460/8261

0.74 (0.65, 0.86) < .0001

外周动脉疾病[b]

5126/2492

7174/2504

0.72(0.57, 0.90) .005

治疗方式的转变？

Ruff 医生：这是一个真正的治疗方式的转变，因为它让我们重新思考，什么是稳定的病人？这些患者中的大部分为心肌梗死后存活 7 年的患者。这时，我们需要考虑，我们可能的确需要考虑升级治疗，而不是仅仅在他们就诊时说，情况很好，下一年的复查时见。治疗理念可能就是这种联合治疗方法，而不仅仅是高剂量长期使用抗血小板或抗凝血剂，这种联合用药方式与高血压的治疗类似。通常情况下，较低或中等剂量的多种药物的联合应用优于仅应用某一种特定的药物。

Kakkar 医生：就血栓形成而言，这是一个有意思的治疗理念。在预防心血管风险或治疗心血管疾病方面，您认为新型抗凝血剂 NOAC 还会在哪些领域发挥作用呢？

Bhatt 医生：在稳定型动脉粥样硬化性血栓形成领域还有很多工作要做。还有尚待解决的问题，哪些患者应该接受双联抗血小板治疗，哪些患者可能需要应用阿司匹林和 NOAC，或需要应用低剂量的 NOAC，如 COMPASS 中的病例。

还有其他一些重要的患者群，正在进行包括心力衰竭患者的研究，因此我认为这是一个仍需要进行大量研究的领域。心力衰竭患者的住院率非常高，其中很大部分是因为卒中住院。在治疗中加入 NOAC 可能会进一步降低不良心血管事件的发生率。

还有其他的患者群；如无症状的房颤患者。目前手持医疗设备非常普及。我遇到过很多这样的人，比如内科医生，他们向我展示可检查患者是否患有无症状性房颤的手持设备。无症状的房颤患者应该接受抗凝治疗吗？很多的问题需要解决。

选择 NOAC 的决策[35]

Kakkar 医生：有很多问题尚待解决，我们在该领域已掌握多少信息？

其中最重要的一点是，我们如何根据患者个体情况选择合适的 NOAC？目前，我们可以依靠哪些因素做出决定？

Turpie 医生：已经提到，所有的药物均已经过研究测试其对多种血栓栓塞性疾病的疗效，证实它们都是有效的。有些研究将这些抗凝药物与华法林进行比较，发现存在一些差异，并因此认为这些药物有优劣之分。

我们必须考虑的是，这些研究是不同的，患者不同，剂量不同，有时对结局的定义也不同。我认为在做出如何治疗患者的决定时，我们必须要综合考虑。

治疗方式的转变？

•引发这样的疑问，什么是稳定的病人？– COMPASS 研究中的许多患者为发生心肌梗死后 7 年的患者

•对有心血管事件发作风险的患者进行治疗时的其他情况

•需要对稳定型动脉粥样硬化血栓形成的患者进行更多的研究

– 哪些患者应使用双联抗血小板治疗，或联用阿司匹林+ NOAC，或减量应用 NOAC？

•正在进行的研究包括心衰患者•无症状的房颤患者应该接受抗凝治疗吗？

a. Miller CS, et al. Am J Cardiol. 2012:110:453-460.

选择 NOAC 的决策

所有的NOAC

具有与华法林相似或更好的净临床获益[a]

NOAC 研究设计

不同研究中的研究方法、患者、

剂量和结局均存在差异

剂量和给药注意事项

每日应用一次的药物优于每日应用两次的药物吗？必须随餐服用的药物会影响到药物的使用吗？药片可以压碎吗？可以通过鼻饲管给患者服药吗？作为临床医生，我们必须要考虑到所有的细节，以做出最有利于患者的治疗决策。我个人认为就治疗结局而言，这些药物并不存在明确的优劣之分；这实际上只是如何给患者使用药物的问题。

Kakkar 医生：试验设计存在细微的差异。有些药物已经在特定的患者群体中进行了研究，而另一些药物则没有。我们是否可将不同试验和药物的数据进行类推（用于不同的病人）呢，Deepak，您的看法是什么？

Bhatt 医生：这是一个很好的问题，作为临床医生，我们一直都在努力寻求答案。这是一个类效应吗？这是药物效应吗？大多数情况下，答案是，两者都是。在这里，我认为 NOAC 药物之间存在的重要区别是，有些药物是每天应用一次，有些药物是每天应用两次，这是一个非常现实的区别。如果病人似乎不愿意每天服用两次药物，那就不要给他们一天服用两次的药物，有时患者的自我意识很强并且会坦诚相告他们不乐于每天服用两次药。

同样，这些药物经肾清除的程度不同，所以这也是一个关键因素。有些药物在极重度肾功能不全患者的研究中稍有优势。目前正在进行应用于透析患者和明显肾功能不全患者的研究。我们将获得更多的数据。这是一个特别棘手的患者群。例如，当您查看房颤患者应用华法林时，很有意思的是，数据看起来并不出色。您必须对这些患者实施一些治疗，NOAC 在这些患者中的疗效可能会更好，尽管这些药物经肾脏清除。这是一个需要大量研究的领域。药物之间的明确差异。

逆转剂[36-39]

编者按：Andexanet alfa 在本节目录制后于 2018 年 5 月 3 日获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。[39]

Kakkar 医生：Chris，可以介绍一下逆转剂吗？逆转剂非常重要吗？逆转剂会影响您的处方用药习惯吗？

Ruff 医生：是的，逆转剂当然很重要。我首先要声明的是，在没有应用特效逆转剂的研究中，相比于华法林，NOAC 可将致命性出血事件减低 50％。

与其忧虑是否使用逆转剂，不如考虑，使用避免出血的药物。应用 NOAC 时极少发生威胁生命的 ICH （颅内出血）。任何抗血栓药物都有可能引起严重出血，因此需要特效逆转剂。

目前已有一种可用于达比加群的逆转剂，依达赛珠单抗（idarucizumab），它是靶向达比加群的单克隆抗体。还有另一个化合物 andexanet alfa，处于后期临床开发中，我们希望今年会批准这种化合物，该药物可逆转 Xa 抑制剂。

剂量和给药注意事项• 选择药物时的实用性因素包括：

– 每日一次还是两次应用药物▪ 每日一次应用利伐沙班和依度沙班；每日两次应用达比加群和阿哌沙班

– 随餐或不随餐服用

▪ 利伐沙班最好随餐服用

– 可选择的不同用药剂量– 能否压碎药片，如通过鼻饲管给药

▪ 服用达比加群时必须整片吞服– 根据患者体重/年龄调整剂量– 药物相互作用

• 对于肾功能受损的患者，建议剂量因 NOAC 而异

a. Praxbind® PI; b. Hu TY, et al.Vasc Health Risk Manag. 2016;12:35-44; c. Connolly SJ, et al.N Engl J Med. 2016;375:1131-1141; d. FDA 网站。

逆转剂

逆转剂 逆转 是否已获 FDA 批准？

依达赛珠单抗(Idarucizumab)[a,b] 达比加群 FDA 已批准

Ciraparantag[b] 达比加群、Xa 因子抑制剂

FDA 尚未批准；正进行研究

Andexanet alfa[b,c] Xa 因子抑制剂 FDA 已批准[d]

这些药物的优势在于，它们可在几分钟内迅速逆转抗凝血作用，而且似乎没有其他（副）作用。我认为不必经常使用逆转剂，但是这些药物可极大地消除医生和患者的忧虑，如果出现严重的出血，可应用这些药物立即终止抗凝剂的作用。

Turpie 医生：事实上，我们知道在世界各地有数百万人应用 NOAC，我们确实不必过于担心没有解毒剂的情况，但我认为，为医生提供逆转剂确实可以让他们更安心。

Ruff 医生：我想，一些医生和患者对 NOAC 的应用感到紧张，因为，他们认为没有办法逆转药物作用。我确实认为，为医生和患者提供逆转剂会让患者安心治疗，并增加这些药物的适当使用。

总结

Kakkar 医生：总的来说，我认为我们可以得出的结论是，随着 NOAC 的出现，我们拥有了全系列的抗凝血药物，病人会从治疗中真正获益，无论是在静脉血拴栓塞领域、卒中预防、还是目前更普遍的心血管适应症的潜在应用中都是如此。这些干预治疗措施之间的差异已被试验所证明，我们也已经在真实世界的证据中观察到这些差异，但从根本上说，所有这些药物让我们有机会为患者提供更好的治疗方案。

谢谢

非常感谢 Graham、Christian 和 Deepak 加入今天的讨论，并感谢您参与本节目。请在节目结束时继续完成对本节目的评估。

总结•与维生素 K 拮抗剂相比，需要抗凝的患者可获益于 NOAC 的易用性

•用药适应症正在增加– 心血管适应症，如急性冠状动脉综合征/经皮冠状动脉介入术、心衰

– 癌症相关性静脉血栓栓塞• 不同 NOAC 的药物特征的差异非常轻微

– 谨慎选择药物可为患者提供更好的治疗方案

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感谢您参加本次活动。

参考文献

1. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-e76.

2. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-2962.

3. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, et al. Thrombosis: a major contributor to global disease burden. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2363-2371.

4. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous thromboembolism in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007;98:756-764.

5. Office of the Surgeon General (US); National Heart, Lung, and Blood Institute. The Surgeon General’s call to action to prevent deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Rockville, MD; Office of the Surgeon General, 2008. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK44178/. Accessed April 4, 2018.

6. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014;129:764-772.

7. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510.

8. Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297.

9. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369:799-808.

10. Hokusai-VTE Investigators, Büller HR, Decousus H, Grosso MA, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415.

11. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222.

12. Weitz JI, Haas S, Ageno W, et al. Global Anticoagulant Registry in the Field - Venous Thromboembolism (GARFIELD-VTE). Rationale and design. Thromb Haemost. 2016;116:1172-1179.

13. Computerized Registry of Patients with Venous Thromboembolism (RIETE). https://www.riete.org/info/general/?lang=en_US. Accessed March 26, 2018.

14. Turpie AG, Haas S, Kreutz R, et al. A non-interventional comparison of rivaroxaban with standard of care for thromboprophylaxis after major orthopaedic surgery in 17,701 patients with propensity score adjustment. Thromb Haemost. 2014;111:94-102.

15. Ageno W, Mantovani LG, Haas S, et al. XALIA: rationale and design of a non-interventional study of rivaroxaban compared with standard therapy for initial and long-term anticoagulation in deep vein thrombosis. Thrombosis Journal. 2014;12:16.

16. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, et al. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2016;37:1145-1153.

17. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics--2016 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2016;133:e38-e360.

18. Centers for Disease Control. Atrial fibrillation fact sheet. https://www.cdc.gov/dhdsp/data_statistics/fact_sheets/fs_atrial_fibrillation.htm. Accessed March 20, 2018.

19. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.

20. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891.

21. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992.

22. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104.

23. Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2012;110:453-460.

24. Abdou JK, Auyeung V, Patel JP, Arya R. Adherence to long-term anticoagulation treatment, what is known and what the future might hold. Br J Haematol. 2016;174:30-42.

25. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med. 2016;375:2423-2434.

26. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2017;377:1513-1524.

27. Raskob GE, Es Nv, Verhamme P, et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378:615-624.

28. Khorana AA, Vadhan-Raj S, Kuderer NM, et al. Rivaroxaban for preventing venous thromboembolism in high-risk ambulatory patients with cancer: rationale and design of the CASSINI Trial. Rationale and design of the CASSINI trial. Thromb Haemost. 2017;117:2135-2145.

29. Zannad F, Greenberg B, Cleland JG, et al. Rationale and design of a randomized, double-blind, event-driven, multicentre study comparing the efficacy and safety of oral rivaroxaban with placebo for reducing the risk of death, myocardial infarction or stroke in subjects with heart failure and significant coronary artery disease following an exacerbation of heart failure: the COMMANDER HF trial. Eur J Heart Fail. 2015;17:735-742.

30. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, et al. Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2016;375:534-544.

31. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377:1319-1330.

32. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med. 2002;347:969-974.

33. Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32458-3. [Epub ahead of print]

34. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32409-1. [Epub ahead of print]

35. Miller CS, Grandi SM, Shimony A, et al. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2012;110:453-460.

36. Praxbind ® [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2015.

37. Hu TY, Vaidya VR, Asirvatham SJ. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab. Vasc Health Risk Manag. 2016;12:35-44.

38. Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2016;375:1131-1141.

缩写

ACC = 美国心脏病学会

ACS = 急性冠脉综合征

AF = 房颤

AHA = 美国心脏协会

CAD = 冠状动脉疾病

CrCL = 肌酐清除率

CV = 心血管

DAPT = 双联抗血小板治疗

DVT = 深静脉血栓

EACTS = 欧洲心胸外科协会

ESC = 欧洲心脏病学会

EU = 欧盟

HF = 心衰

HR = 风险比

HRS = 美国心律学会

LMWH = 低分子肝素

MI = 心肌梗死

NG = 鼻饲

NOAC = 非维生素 K 拮抗剂类口服抗凝剂

NVAF = 非瓣膜病房颤

PAD = 外周动脉疾病

PCI = 经皮冠状动脉介入术

PE = 肺栓塞

SE = 全身性栓塞

VKA = 维生素 K 拮抗剂

VTE = 静脉血栓栓塞

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