IMMUNOSPURESJA U CHORYCH NA KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK W
STARSZYM WIEKU – KORZYŚCI I ZAGROŻENIA
Tomasz Stompór
Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób
Wewnętrznych UWM Wojewódzki Szpital Specjalistyczny
OLSZTYN
Esposito C, et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012
Zaza G, et al., Nephrol Dial Transplant. 2013
Triveneto Register of Renal Biopsies
N= 4378, wiek 50.4 ± 17.7 lat
Moutzouris BA, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2009
80+
Moutzouris BA, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2009
Zhou F, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011
Yokoyama H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012
Yokoyama H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012
Yokoyama H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012
Wiek nie ma znaczenia rokowniczego
w pierwotnych GN…?
ESRD Brak wpływu wieku
Zgon < 40 1
40 – 59 2.23 0.03
≥60 15.6 0.001
Złożony punkt końcowy < 40 1
40 – 59 0.672 NS
≥60 5.34 0.001
IgAN, N= 1364 pacjentów 55.7% zgonów przed rozwojem ESRD
[w tym 31% - nowotwory, 13% - CVS, 16% - zakażenia]
Brak analiz pomiędzy przyczyną zgonu i ekspozycją na IS
Lee H, et al., PLOS One 2012
Wiek nie ma znaczenia rokowniczego w
pierwotnych GN…?
ANCA+ GN, N= 121 pacjentów
Brak wpływu wieku na przeżycie pacjentów i „przeżycie nerkowe”
Chang D, et al., Nephrol Dial Transplant. 2012
424 pacjentów ze zweryfikowanymi biopsyjnie pierwotnymi i wtórnymi GN (Austria)
Heider D, et al., BMC Nephrol Dial Transplant. 2012
Ryzyko zgonu
Ryzyko ESRD
Ryzyko progresji CKD
• wiek nie jest czynnikiem rokowniczym
wpływającym na szansę uzyskania remisji
w IDIOPATYCZNEJ nefropatii błoniastej
Sprangers B, …, Appel G. Am J Nephrol. 2012
Nefropatia błoniasta: postacie wtórne
Często Rzadko
Choroby
immunologiczne
SLE rzs, zzsk, choroba Hashimoto,
choroba Gravesa-Basedova, MCTD,
z. Sjögrena, pierwotna marskość
żółciowa wątroby, z. Guillain-Barre
Infekcje HBV HCV, kiła, filarioza, schistosomiaza,
malaria, trąd
Leki i substancje
toksyczne
sole złota
d-penicyllamina
NSAID
rtęć, kaptopril, węglowodory,
formaldehyd
Różne guzy
nowotworowe
(BBB)
de novo w nerce
przeszczepionej
sarkoidoza, niedokrwistość
sierpowatokrwinkowa,
allogeniczne przeszczepianie
komórek macierzystych
Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012
Jeszcze niedawno sensacja naukowa…
…dziś element diagnostyki klinicznej
Patent na wykrywanie
anty-PLA2R Abs: 21 lipca 2011
Lien YHH & Lai LW. Nature Rev Nephrol. 2011
Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006
10% pacjentów z MN ma chorobę nowotworową
Ryzyko obecności nowotworu u osoby z MN z
populacją ogólną
- 9.8 x wyższe u mężczyzn
- 12.3 x wyższe u kobiet
• płuco
• okrężnica
• sutek
• prostata
• żołądek
Przynajmniej na poziomie case report opisano prawdopodobnie WSZYSTKIE istniejące nowotwory jako współistniejące z zespołem nerczycowym
Lien YHH & Lai LW.
Nature Rev Nephrol. 2011
Choroby rozrostowe
układu limfatycznego
Choroby rozrostowe
szpiku
Patogeneza glomerulopatii związanych z
nowotworami
• w większości przypadków nowotwór obecny przed rozwojem białkomoczu lub rozpoznawany synchronicznie z białkomoczem – remisja białkomoczu wraz ze skutecznym leczeniem
przeciwnowotworowym
• niekiedy nowotwór rozwija się kilka miesięcy, a nawet lat po rozpoznaniu ZN
Bjørneklett R, et al., Am J Kidney Dis. 2007
Koincydencja?
Wspólne podłoże patogenetyczne?
Nowotwór jako skutek leczenia GN?
Patogeneza
• hipotetyczne (niezidentyfikowane) antygeny
nowotworowe z powstającymi przeciwko nim
przeciwciałami, tworzące depozyty w kłębuszkach
• „ułatwiający” wpływ uszkadzający na kłębuszki przez
cytokiny prozapalne uwalniane z guza
• brak modelu zwierzęcego malignancy-associated GN
Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006
~25% pacjentów z M-MN ma epizod zatorowo – zakrzepowy
Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006
PROBLEMY DIAGNOSTYCZNE kiedy szukać nowotworu?
jakiego nowotworu?
Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012
Brak lub skąpe depozyty IgG4 i bardziej obfite złogi IgG2 u pacjentów z M-MN vs I-MN
Qu Z, et al., Nephrol Dial Transplant. 2012
Podejście „rozsądne”…
• przy braku objawów „naprowadzających” poszukać raka: – płuca (rtg klatki piersiowej)
– prostaty (urolog)
– sutka (badanie kliniczne, mammografia)
– żołądka i okrężnicy (gastro- i kolonoskopia)
Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012
…rutynowy, dostosowany do wieku
screening nowotworowy…
• kolonoskopia po 50 roku życia
• mammografia po 40 roku życia
• ocena prostaty po 50 roku życia
• rtg klatki piersiowej u palaczy
• poszukiwanie choroby Hodgkina przy rozpoznaniu MCD
Lien YHH & Lai LW.
Nature Rev Nephrol. 2011
Nerkowe postacie gammapatii monoklonalnych
• nefropatia wałeczkowa („nerka szpiczakowa”): 55%
• amyloidoza AL: 30%
• glomerulopatie (MIDD: LCDD [19%], HCDD; cryoglobulinemic GN, nefropatia włókienkowa i immunotaktoidalna)
• ostre i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek: 10%
• postacie mieszane (najczęściej nefropatia wałeczkowa + ATN oraz nefropatia wałeczkowa + LCDD)
Keeling J, Herrera GA.
Kidney Int. 2009
Chemoterapia jako czynnik uszkadzający
kłębuszki nerkowe
NAJCZĘSTSZA POSTAĆ USZKODZENIA: TMA [mitomycyna, gemcytabina, terapie anty- VEGF]
Lien YHH & Lai LW.
Nature Rev Nephrol. 2011
Poinfekcyjne KZN – KZN
związane z zakażenie (IRGN)
• związek z zakażeniem („poinfekcyjne” – „związane z infekcją”)
• spadek stężenia dopełniacza
• wewnętrzwłośniczkowe, rozplemowo - wysiękowe KZN
• dominujące lub ko- dominujące złogi składowej C3 w IF
• „garby” podnabłonkowe w IF
CO NAJMNIEJ 3 Z 5 KRYTERIÓW NIEZBĘDNE DO
ROZPOZNANIA
Poinfekcyjne KZN – KZN
związane z zakażenie (IRGN) • wewnętrzwłośniczkowe, rozplemowo -
wysiękowe KZN z neutrofilami w
świetle kapilar
• rozplem mezangium (~10%)
• półksiężyce obecne ogniskowo w
~25% przypadków; półksiężyce w
>50% kłębuszków – rzadko (za
wyjątkiem zapalenia wsierdzia, w
którym crescentic necrotizing GN jest
wiodącą postacią morfologiczną)
• MPGN – bardzo rzadko
Poinfekcyjne KZN – KZN
związane z zakażenie (IRGN)
• C3 (ok. 30% - izolowane)
• IgG
• IgM
• IgA (+ postać IgA – dominant IRGN)
• C1q
Poinfekcyjne KZN – KZN
związane z zakażenie (IRGN)
• „garby” podnabłonkowe
• niewielkie depozyty mogą być także
zlokalizowane podśródbłonkowo,
wewnątrzbłonowo oraz w mezangium
Nasr SH, et al.
Kidney Int. 2013
Nasr SH, et al.
Kidney Int. 2013
IRGN
Kraje rozwijające się Kraje rozwinięte
Dzieci 2/100 000 0.3/100 000
Dorośli 24/100 000 6/100 000
Szacuje się, że subkliniczne postacie IRGN są 4 razy częstsze niż jawne klinicznie
W biopsji nerki IRGN stwierdza się (często jako rozpoznanie współistniejące)
w 0.6 do 10.5% biopsji
W 1974 roku pacjenci po 65 roku życia stanowili ~6%
chorych z IRGN; w roku 2008 – 34%
Nasr SH, et al., Kidney Int. 2013
Czynniki ryzyka IRGN
• DM (w niektórych zestawieniach blisko
50% pacjentów z IRGN ma cukrzycę)
• alkoholizm
• nowotwory
• niedożywienie
• sztuczna zastawka serca
• AIDS
• gruźlica
Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011
109 pacjentów ≥65 roku życia
Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011
U 25% pacjentów stwierdza się więcej niż jedno ognisko i więcej niż jeden patogen
Wybrane cechy kliniczne IRGN u osób w
starszym wieku
• brak objawów zakażenia (m. in. gorączki) – w ok 45% przypadków
najpierw pojawiają się objawy GN, a wtórnie wykrywa się zakażenie
– (u dzieci zazwyczaj objawy zakażenia wyprzedzają objawy GN o 1 – 6
tygodni)
• częściej ostry zespół nefrytyczny, obniżenie GFR i nadciśnienie
• najczęstszym objawem pozanerkowym jest plamica (~20%)
• w przeciwieństwie do dzieci, bardzo rzadko występują objawy
neurologiczne
Wybrane cechy kliniczne IRGN u osób w
starszym wieku
• hipokomplementynemia obecna w 35 – 80% (>90% u dzieci)
• spadek C3>>>spadek C4 (↓ C3 w 71%, ↓ C4 w 15% przypadków
IRGN w starszym wieku – Moroni G, et al., Nephrol Dial Transplant.
2002)
• ANCA obecne w ok. 8%; w 25% przypadków związanych z IRGN
wtórnym do infekcyjnego zapalenia wsierdzia
C3 C4
IRGN niskie prawidłowe
C3GN niskie prawidłowe
LN niskie niskie
Cryoglobulinemic GN prawidłowe niskie
Szczególne wyzwania dla diagnostyki różnicowej: ANCA+ GN vs endocarditis-associated GN
C3GN: - izolowana obecność C3 w IF nie jest czynnikiem różnicującym
- w C3GN częściej (nie zawsze!) MPGN
- częściej depozyty obecne także w mesangium i wewnątrzbłonowo
Ogólna zasada w terapii GN wywołanych
zakażeniem w starszym wieku
• LECZENIE PRZYCZYNOWE (eradykacja zakażenia)
• od 22 do 48% pacjentów z IRGN otrzymuje steroidy –
skuteczności i bezpieczeństwa takiego postępowania
dotąd nie zweryfikowano
• „rozważyć należy podanie steroidów z CYC w crescentic
necrotizing IRGN, pod warunkiem, że nie ma cech
zakażenia”…
Nasr SH, et al., Kidney Int. 2013
W przeciwieństwie do dzieci, IRGN w
starszym wieku rokuje źle…
• wyleczenie: 22%
• PChN: 44%
• progresja do ESRD: 33%
Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011
Konsekwencje i powikłania GN oraz leczenia GN
ESRD [duża „konkurencja” z ryzykiem zgonu, niejasne tempo progresji…]
dyslipidemia i akceleracja aterogenezy
wystąpienie lub pogorszenie kontroli już istniejącej DM
nadciśnienie tętnicze i jego konsekwencje
podatność na zakażenia
niedożywienie białkowe
upośledzenie wzrostu [D]
osteoporoza
zaburzenia hormonalne i związane z deficytem witamin [D]
powikłania zakrzepowo – zatorowe
nowotwory [chyba jednak D]
O czym mówił Stompór i
dlaczego nie na temat…?
IMMUNOSPURESJA U CHORYCH NA KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK W
STARSZYM WIEKU – KORZYŚCI I ZAGROŻENIA
• brak prospektywnych randomizowanych
lub obserwacyjnych badań dotyczących
przebiegu GN oraz skuteczności i
bezpieczeństwa terapii u pacjentów 65+
• większość literatury to opisy przypadków i
retrospektywne analizy serii przypadków
wyciągane z archiwów biopsyjnych [Samih
H. Nasr, Columbia University]…
Kidney International 2012
„old”, „older”, „elderly”
• Chapter 2 [General Principles]: uncertainty about generalizability – whether
the safety observed with a course of immunosupression in the young applies
equally to the elderly
• Chapter 7 [Membranous Nephropathy]: those at risk for osteoporosis (e.g.
elderly or postmenopausal females) should also receive bisphosphonates
unless these are not contraindicated
• Chapter 9 [Infection-related GN]: short-term prognosis of the acute phase of
post-streptococcal GN is excellent in children; however, in elderly patients,
mortality in some series is as high as 20%
• Chapter 13 [Pauci-immune GN]: the risk of low-dose maintenance
immunosupression in a frail elderly patient has to be weighted against the
very high risk for such a patient of severe relapse
Piękne sformułowanie, które niestety jest
prawdziwe…
‘clinical practice guidelines traditionally taken
an AGE-NEUTRAL approach…’
Kurella Tamura M, et al., Kidney Int. 2012
Immunosupresja w kzn w starszym wieku
UNIWERSALN ZASADY LECZENIA
NIEZALEŻNIE OD WIEKU
podobne korzyści, jak u ludzi w każdym wieku,
jeżeli istnieje dobre uzasadnienie
– ANCA+ GN jednym z wiodących rozpoznań!
znacznie wyższe ryzyko, że choroba może mieć
podłoże wtórne
– nowotworowe
– infekcyjne
Immunosupresja w kzn w starszym wieku
niezbędne planowanie leczenia w oparciu o
wynik biopsji i kompleksową,
wielospecjalistyczną diagnostykę
wyższe ryzyko niektórych objawów ubocznych,
które musi być równoważone spodziewanymi
korzyściami