Download - Radioaktív gyógyszerek gyártása
1
Radioaktív gyógyszerek gyártása
A GMP újabb speciális szabályai
2
Alapfogalmak• Radiogyógyszer: minden olyan gyógyszer, amely
fölhasználásra kész állapotban valamilyen gyógyászati cél elérése érdekében egy, vagy több radionuklidot (radioaktív izotópot) tartalmaz
• Radionuklid generátor: minden olyan rendszer, amely meghatározott anya-radionuklidot tartalmaz. Ez leány-radionuklidot termel, melyet elúcióval, vagy valamilyen egyéb módszerrel kinyernek és valamilyen radiogyógyszerben felhasználnak pl. 99Mo99mTc
3
Alapfogalmak• Készlet (radioaktív gyógyszerekhez, kit):
olyan készítmény, amelyből valamely radiogyógyszer felhasználásra kész formáját – rendszerint közvetlenül a gyógyászati felhasználás előtt – feloldással vagy szuszpendálással és/vagy radionuklid(ok) hozzáadásával készítik el 18FDG fluor-dezoxi-glükóz
• Radiogyógyszer-prekurzor: olyan radionuklid, amelyet egy másik gyógyszeranyag radioaktív jelzésével állítanak elő, közvetlenül a gyógyászati alkalmazást megelőzően
4
Alapfogalmak• Radionuklidos tisztaság: adott radionuklid
aktivitásának %-ában kifejezett aránya a radiogyógyszer teljes radioaktivitásában kifejezve (mennyi idegen izotóp van benne)
• Radikémiai tisztaság: a radiogyógyszeben adott kémiai formában jelenlévő radionuklid aktivitásának %-a a készítményben jelenlévő ugyanezen radionuklid összes radioaktivitásához viszonyítva (pl. ugyanaz az izotóp hány %-a nem az adott molekulához kötött, hanem szabad)
5
Radiogyógyszerek
• Alkotórészek– radionuklid (radioizotóp)– a hordozó (gyógyszer)molekula, ami aott helyen dúsul
(maga az izotóp ion – pl. pertechnekát – máshol!)
• A gyártás helyszíne– felhasználásra készen központilag (gyárban)– a felhasználás helyén (kit jelzésével)
• Felhasználás– 95%-ban diagnosztika (képalkotó vizsgálatok,
elektromágneses: γ, β+ sugárzók)– 5%-ban radioterápiás (részecske-sugárzók: β)
6
Radiogyógyszerek gyártása és GMP
Gyártás típusa
Nem GMP
GMP
Hosszú életidejű
radiofarma-kon,
prekurzor
Reaktor termelés
Kémiai szintézis
Tisztítási lépések
Feldolgozás,
formulálás, kiszerelés
Aszeptikus gyártás, végsteri-
lezés
Rövid életidejűek,
PET
Ciklotron termelés
Kémiai szintézis
Tisztítási lépések
Feldolgozás,
formulálás, kiszerelés
Aszeptikus gyártás, végsteri-
lezés
Radionuklid generátorok
Reaktor termelés
egyre szigorúbb követelmények
Földolgozás
7
Miért különleges?
• Speciális veszély: sugár(fajták)• Speciális keresztszennyeződés
veszélye: más sugárzó izotóp (nem látjuk!) = Csak kampánymunka lehetséges!
• Kicsik a gyártási tételek!• A gyártási hulladék megsemmisítése:
speciális szabályok...
8
Miért különleges, 2
• Rövid felezési idejű izotópok is = csak a gyártás minőségbiztosítása a megoldás, mert végső befejezése előtt fel kell szabadítani, esetleg analízis nem végezhető
PET pozitron emissziós tomográf: néhány perces felezési idejű diagnosztikai izotópok – nem lehet végellenőrző analíziseket végezni, itt csak a GMP szerinti gyártás biztosítja a minőséget!
9
PET
10
Néhány gyógyászati izotóp (illusztráció!)
• 9090YY terápiás fájdalomcsillapításra t1/2=64,4 d β=2,26 MeV
• 131131II diagnosztika t1/2=8,36 d β=0,61 MeV γ=0,36 MeV
• 1818FF PET diagn. (daganat) t1/2=112 m β+=0,65 MeV
• 1111CC t1/2=20,4 m β+
• 1515OO PET-diagn. (oxigén-metabolizm., véráramlás) t1/2=2,04 m β+
• 1313CC diagn., terhes-szoptatós anyák, nem sugárzó! (pl. H. Pylori diagnosztika)
11
Speciális GMP szabályok
• A személyzet: külön kiképzés!
• Helyiség, berendezés: csak dedikált lehet
• Fordított a nyomáskülönbség iránya!
• Légellátás: ne cirkuláljon (de a környezetet se szennyezze)
• Amikor nem működik az elszívás: ne áramolhasson vissza!
12
Speciális GMP-szabályok
• Kampánymunka: ugyanabban a helyiségben, reaktorban, stb. egyszerre csak egy izotópkészítmény gyártása folyhat
• Speciális mintaraktár a referencia-minták számára
13
Speciális GMP-szabályok• Védelem
– terméket a környezettől– környezetet a radioaktív anyagtól
• Különleges követelmények– radiogyógyszerre dedikált helyiségek,
berendezések– tiszta tér– „forrófülkék”, automata szintézismód,
manipulátor– légellátás, (fordított) nyomáskülönbség
• a forró fülkének külön légellátó rendszer– felügyeleti, monitorrendszer (fizikai, kémiai,
radiokémiai, mikrobiológiai)
14
Dokumentáció
Kiemelt jelentőségű gyártási és minőségellenőrzési dokumentumok
• időpontok, aktivitások (mert a pillanatnyi aktivitás a gyártás időpontjától is függ, kiszámolható!)
• a termék nem visszahívható!• alkalmazás, adagolás a
dokumentumok alapján
15
A termelés folyamata
Egyszerre csak egyféle termék!• Alapanyagok átvétele, előkészítése• Radionuklid előállítása
– a kiválasztott anyag neutronbombázása (ált. nukleáris reaktorban)
– a kiválasztott anyag bombázása töltött részecskével (ciklotronban)
– radionuklid generátorból– a kiválasztott anyagok nehéz nukleidjeinek nukleáris
fissziója (ált. neutron-részecske bombázás után – Magyarországon nem alkalmazott)
• Radiogyógyszerek előállítása
16
Minőség-ellenőrzés 1
• Azonosítás– gamma spektrum– radiokémiai vizsgálat kromatográfiával
• pH és ionerősség• Radionuklidos tisztaság• Radiokémiai tisztaság (90-98%)
– papír- és VRK– gélkromatográfia– papír- és poliakrilamidgél-elfo– ioncserés analízis– HPLC
17
Minőség-ellenőrzés 2
• Kémiai tisztaság• HPLC, GC, TLC• Radioassay
– dóziskalibrátor kalibráció (pontosság, linearitás, stabilitás)
• Radioaktivitás• Biológiai vizsgálatok
– pirogenitás– sterilitás
18
Speciális probléma
Radioaktív hulladék-kezelés
• tárolás lebomlásig
• átadás illetékes szállító hatóságnak
• biológiai hulladék kezelése
19
Orvosi gázok gyártása
A GMP újabb speciális szabálya
20
Kezdjük azzal, hogy• Mi a gáz? Példa: izomsorvadásos beteg
tolószékben, mögötte kis tartály folyékony oxigénnel…
Gáz: • 1013 bar = 101,325 kPa és +20 oC
gáznemű, vagy• gőznyomása >3 bar (300 kPa) +50 oC-on
Kriogén gáz: p=1,013 bar-on és
<–150 oC elfolyósodik
„Gáz” definíciók
• Nyomás alá helyezett gáz (Compressed gas) amit szállítás közben nyomás alá helyezve -50 oC felett teljes mértékben gáz halmazállapotú
• Elfolyósodott gáz (liquified gas) ami – szállításra becomagolva - - 50 oC feletti hőmérséklete részben gáz, részben folyékony halmazállapotú
21
22
Tehát
• van nyomás alatt töltött gáz, ami –50 oC-on is gáznemű és
• elfolyósított gáz (nyomás alatt), ez ekkor is részben folyékony
Mindkét féle orvosi gáz létezik, pl. oxigénből mindkettő van!
23
Gázok esetében:
• Világosan el kell különíteni, hogy mi számít hatóanyag-, és mi gyógyszer-készítmény-gyártásnak
• (Az orvosi gáz felhasználásra kész tartályában ugyanis gyógyszerkészítmény – de tartály nélkül a gáz nem szállítható…)
• Hatóanyag-gyártás: – Előállítás– Tisztítás
• Készítmény-gyártás: letöltés a végső tartályba
24
25
A gázok gyártása
• kémiai szintézissel
• természetes forrásból, tisztítás utánNe feledjük: maga az orvosi gáz
“hatóanyag” (benne van a Gyógyszerkönyvben), a tartályában betegellátásra kész orvosi gázt az EU-ban gyógyszerkészítményként kell engedélyeztetni!
26
Orvosi gázok gyártása - mi a GMP szempontjából további speciális
probléma?
• Nem “valódi” gyógyszergyárban készül, hanem gázgyárban, ami tevékenysége egy részére speciális gyógyszergyártási engedélyt kapot!
• Természetesen ebben a részlegben a GMP-t működtetni kell!
27
A gázgyártás sajátságai
Nagy nyomás alatt (akkor is, ha “folyékony”)
Zárt berendezésben:
• kisebb a környezeti szennyeződés
• nagyobb a keresztszennyeződés
veszélye!
Utóbbi főleg a tartályokba töltéskor!
28
Alapkövetelmény:
• az orvosi és nem-orvosi gázok gyártását válasszák szét teljesen, még kampánymunka is csak validálás után lehet a másik gázgyártás helyiségében
29
Letöltés:
• ne kerüljenek egymás mellé a különböző “gázcsapok”!
• különálló, jól jelzett területek az egyes gáztípusok és azonos gáz különböző “gyártási tételei” számára (jel a padlón, válaszfal, korlát, címkézés…)
30
Gyártási tétel gázok esetében
• Miután egész évben folyamatosan gyártanak: egy adott időközben (azonos műszak, berendezés, személyek) gyártott gáz. Ezt dokumentálni kell és a gyártási lapból derüljön ki
31
Minőségellenőrzés• Tételenként legalább 1 palackot teljes
vizsgálattal ellenőrizni kell
• ha gázkeveréket (pl. O2 + N2O) folyamatosan töltenek, a keveréket folyamatosan analizálni kell
• a betegnek szánt kriogéngáz-tartályok mindegyikéből azonossági és tartalmi vizsgálatot kell végezni
32
Letöltés:
az üres és megtöltött palackok se keveredhessenek (nem látszik! S ráadásul mindegyikben van maradéknyomás - így sem észlelhető!) Megfelelő szeparálás!
TÖLTÉSRE VÁR
TÖLTÖTTFELSZABADÍTOTT
KARANTÉN
33
További szabályok:
• Gázonként más elosztó szelep (hacsak nincs validált automata töltő, más gázt ne is lehessen csatlakoztatni rá!)
• a nem orvosi célú gáz töltőszelepe ne legyen képes visszaszívásra!
• Folyékony gáz áttöltése SZME szerint
34
(folytatás)
• A töltősor gáztalanítása SZME szerint• A cserepalackokat is gáztalanítani kell
(kifújás)• Ha „üres”, akkor is zárva legyen a szelep!• Nyomáspróba, előtte vizuális ellenőrzés: a
palack ép, nem szennyezett (olaj!), a szelep is ép, rajta a színkód
35
(folytatás)
A palackok tisztítása:
• gázt nyomnak bele, max. 7 bar-ig és a palackot felfordítva kifújatják
• max 150 mbar maradhat
• Alternatíva: a maradék gáz teljes analitikai vizsgálattal való ellenőrzése
Nyomás alatti gázok szennyezés-limitje
• Maximum 500 ppm v/v 200 bar töltési nyomás esetén 15 oC-on (érthető okból kezd mindezt kikötni!)
• Általában kontrollmintát nem kell eltenni
36
37
A palack ellenőrzése töltés előtt
• szeleppel látják el
• van-e reziduális nyomás (3 - 5 bar)
• ha nincs, külön vizsgálat: nem került-e bele víz
(a nyomáskülönbség miatt belekerülhet, pl. a “szappanos víz” szivárgáspróbából!)
38
Egyéb szabályok
• Tárolás során ügyelni kell, hogy ne kerüljön extrém hőmérsékleti viszonyok közé
• A dokumentáció olyan legyen, hogy minden tartály sorsa a töltéstől a felhasználóig nyomon követhető legyen!
• Ne feledjük: Magyarországon az oxigént nem gyógyszertár, hanem gyógyszer-nagykereskedő adja ki betegnek!
39
Gyógyszer-hatóanyagok gyártása
A GMP II. része
40
Érdemes tudni
• Nem lehet már “gyógyszerkönyvi minőségben” a “világpiacon” hatóanyagot venni és nyugodtan gyártani vele gyógyszerkészítményt!
• Ismerni kell a hatóanyag gyártóhelyét és ott is kell alkalmazni a GMP-t ennek speciális szabályai szerint
Hatóanyagok - GMP• Szerkezetében szinte azonos a
készítmények GMP-jével (fő fejezetek) (=„lesznek, akik csak ezt olvassák el, a készítmény-GMP-t nem!)
• Itt most csak a különbségeket emeljük ki• A GMP viszont nem foglalkozik a
hatóanyagok gyártásakor óhatatlanul jelentkező munkaegészségügyi és környezetvédelmi kérdésekkel
41
42
Hatóanyag gyártása(Itt nem beszélünk pl. vakcinákról, radioaktív
anyagokról és orvosi gázokról)
• szintetikus úton• extrakcióval (növény/állati szövet-ből)
• sejtkultúra/fermentáció révén
• részben feldolgozott természetes anyag
43
Az első kérdés: hol kezdődik a “gyógyszer-hatóanyag” gyártása -
GMP-szempontból?• Soklépéses szintézisek…
• Mikor a növényt gyűjtik???
• A gyártás természetéből eredően más-más lépésnél, és “minél nagyobb a feldolgozási fok, annál inkább kell a GMP-t alkalmazni”
• Minden esetben rögzíteni kell!
44
Azaz: a gyártónak kell dokumentáltan meghatározni…
• …hogy melyek a „hatóanyag kiindulási anyagai” (a továbbiakban: kiindulási anyag), ami(ke)t a reakciótérbe adva a GMP elkezdődik
• A következő táblázatok ehhez adnak útmutatást, de: ahogyan halad előre a folyamat, egyre szigorodjon a GMP!
45
Kémiai szintézisA kiindulási anyag(ok) gyártása
A kiindulási anyag(ok) bemérése
A köztitermék(ek) előállítása
Izolálás, tisztítás
Fizikai eljárások, csomagolás
GMP alatt
46
Állati eredetű anyagbólAz állati szövet gyűjtése
Aprítás, keverés, esetleg egyéb földolgozás
A kiindulási anyagok bemérése
Izolálás, tisztítás
Fizikai eljárások, csomagolás
GMP alatt
47
Növényi eredetű anyagból
A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás)
Aprítás, kiindulási extrakciók
A kiindulási anyagok bemérése
Izolálás, tisztítás
Fizikai eljárások, csomagolás
GMP alatt
48
Növényi extraktum mint API
A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás)
Aprítás, első extrakció(k)
További (kritikus) extrakció
Fizikai eljárások, csomagolás
GMP alatt
49
Vágott/porított növényi drog az API
A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás)
Vágás, aprítás
Fizikai eljárások, csomagolás
GMP alatt
50
Biotechnológiai gyártás
Sejtkultúrák: a kiindulási és a munkakultúra kialakítása
A munkakultúra fenntartása
Sejttenyésztés/fermentáció
Izolálás, tisztítás
Fizikai eljárások, csomagolás
GMP alatt
51
Klasszikus fermentáció
A sejtkultúra kialakítása
A sejtkultúra fenntartása
A sejtkultúra bevezetése a fermentorba
Izolálás, tisztítás
Fizikai eljárások, csomagolás
GMP alatt
52
A hatóanyag-gyártásra jellemző speciális GMP-szabályok
• Speciális személyi követelmény: a felszabadítást végző meghatalmazott személyt nevesíteni kell (de már nem csak gyógyszerészi, hanem a gyártásnak megfelelő végzettség a követelmény: vegyész/mérnök/, biológus…!) (Az EU QP - meghatalmazott személy követelménye a gyógyszerkészítmények gyártásához…)
• A “beszállítók” helyszíni ellenőrzése!
A HVAC
• Kvalifikációjuk még nagyobb jelentőségű, mint a készítmények esetében: „töményebben” keletkezik por, gőz
• Hasonló a helyzet a megsemmisítés módjával és aszközeivel
53
54
Dedikált gyártótér, saját légellátással, készülékekkel:
• béta-laktám antibiotikumok• toxikus anyagok• fertőző anyagok• bizonyos szteroid hormonok
(Azaz: a fertőző és a nagy farmakológiai vagy toxikológiai aktivitású anyagok! Kritikusabb, mint a gyógyszerkészítményeknél!)
55
A gyártás robosztussága
• A kritikus lépések megnevezése (fontosabb, mint a készítményeknél!)
Pl. “1 órán át..., aztán…” – ezt hogyan értsük?
jó
1 óra 1 óra
nagyjából 1 óra?
nem később, mint 1 óra?
1 óra
nem előbb, mint 1 óra?
56
Szennyezettség és “javítás”
• A “tipikus gyártási tétel” szennyezés-profilját meg kell határozni
• Átdolgozás Reprocessing (pl. újabb átkristályosítás, ha az első nem elég) lehetséges
• Átdolgozás (a gyártás során ált. nem alkalmazott módszerrel Reworking) csak akkor, ha a szennyezésprofil nem változik
57
Gyártási tételek egyesítése blending
• Csak akkor, ha mindegyik megfelelt! (Nem szabad a selejtet kis mennyiségekben a jóhoz keverve “eltüntetni”! Tipikus GMP-inspektori feladat!)
• Ha visszanyerik az oldószereket: dokumentálás, irányított analízis (felszaparíthatom benne a szennyezéseket!)
hova lett?
58
Visszanyerés
• Már használt reagensekre és elsősorban oldószerekre vonatkozik
• Újra használhatók ugyanabban a folyamatban, esetleg regenerálás (pl. desztilláció) után (monitorozni és dokumentálni kell!)
59
“Stabilitási” vizsgálat
(voltaképpen felhasználhatósági időtartam…)
• gyorsított (főleg annak megállapítása, hogy mik a bomlástermékek)
• rendszeres, tárolásos (általában minden változtatás után a 3 első tételből, aztán évi legalább 1 tételből)
60
A „stabilitási” adatok alapján
• Lejárati időtartam (ha bomlékony)
• egyébként újravizsgálati időtartam
• Ha ilyen minden gyártási tételre van, akkor legalább 3 évig meg kell őrizni azután, hogy teljes mértékben felhasználták
61
Átcsomagolás, átcímkézés
• Csak a GMP szigorú betartásával!
• Szennyeződéshez, cseréhez vezethet!
• Ha más végez ilyet (agents, brokers, traders, distributors), meg kell felelnie a GMP-nek és a folyamat visszanyomozható legyen
62
Még speciálisabb:
Gyártás fermentációval vagy sejtkultúrával• Biotechnológiai eljárás: rekombináns DNS-
eljárással ill. hybridoma vagy más technológiával kizárólag hatóanyag-gyártási célból előállított sejtek vagy szövetek, ált. nagy molekulát (fehérje), ritkán kicsit (antibiotikum)
• Klasszikus fermentáció: létező vagy módosított (besugárzás, kémiai mutagén) mikroorganizmussal, ált. kis molekulát
63
Gyártási lépések
• Sejttenyésztés, a sejtbank fenntartása
• Beoltás (inokuláció)
• A sejtszaporodás monitorozása (környezeti paraméterek kontrollja: hőmérséklet, pH, idő, rázás)
• Kinyerés, extrakció (a sejtektől, a táptalajtól való elválasztás)
64
További speciális szennyezők, amelyeket folyamtosan
monitorozni kell
• mikrobiológiai eredetű, endotoxin is
• Vírus: eltávolítás, kettős inaktiválás!
65
GMP-szabály• A sejtbankhoz való hozzáférhetőséget
(személyek) és annak körülményeit szigorúan szabályozni kell
• Meg kell határozni, hogy az egyes lépéseknél milyen típusú és mennyiségű mikroorganizmus lehet jelen (bioburden), ami még nem számít szennyzésnek
66
Kontrollminták, csomagolt tételminták
A GMP újabb speciális fejezete
67
Referencia-minták és tételminták
• Referencia-minta, kontrollminta reference sample: hatóanyag, intermedier vagy kész (nem csomagolt) gyógyszer egy gyártási tételének mintája esetleges későbbi minőségellenőrző analitikai célra
• Tételminta, véglegminta retention sample: a csomagolt készgyógyszer tételének mintája, elsősorban azonosító (külső, csomagolás, betegtájékoztató, címke, stb.) ellenőrzésének céljából
68
Minta visszatartása
• Mindkét mintafajtából gyártási tételenként megfelelő mennyiséget minden gyógyszergyártónak vissza kell tartania (a kiindulási anyagok és intermedierek referencia-mintáit is)
• legalább a készítmény lejáratát követő +1 évig, a kiindulási anyagokat (kivéve gázok, oldószerek, víz) +2 évig
69
A minták mennyisége, jellege
• Olyan mennyiség, hogy legalább 2 teljes analízis végrehajtható legyen
• A minta a teljes tételre reprezentatív legyen. Vehetők ezen kívül a kritikus lépesek (pl. a folyamat eleje, vége) mintái is
70
Tárolási körülmények
• A forgalomba hozatali engedély, Gyógyszerkönyv, belső SOP stb. szerint (ami előírja)
• Elv: ha tároláskor változik a minőség, ugyanúgy történjen, mint a forgalomba került minták esetében
71
Ha a fölszabadító hely más mint a gyártó
• (EU: „harmadik ország…”)• Írott egyezmény, hol tárolják a mintákat!
(A meghatalmazott személy felelőssége)• Ha a gyártót bezárnák, ő vagy a
forgalomba hozatali engedély jogosultja felelős hogy megfelelő helyen tárolják tovább!
72
Újabb speciális fejezet:Számítógépes rendszerek a
gyártásban
73
Személyzet
• Alapvető, hogy a gyártó és a számítógépes személyzet között a legmagasabb fokú együttműködés legyen
• Mindkét részről megfelelő tréning a másik munkájáról
74
A rendszer
• Külső faktorok ne zavarhassák meg
• A további követelmények: lásd az alap-GMP Dokumentáció fejezetben a számítógépes résznél!
Mi lesz tételben?
GMP: radiokémiai gyógyszerek és orvosi gázok gyártása
• Mindkét esetben: miért kell speciális szabály?Radioaktív gyógyszerek• mikor kell kampánymunka• rövid felezési idejű izotópok: QC vagy QA?• Személyzet, helyiségek, a nyomáskülönbség és a
légellátásOrvosi gázok• mi a gáz, „típusai”• mi jellemző a gyártásra? Mi a gyártási tétel?• a főbb biztonsági intézkedések• a palackok tisztítása• ellenőrzések (töltés előtt), színkódok, tárolás,
visszakövetés
Gyógyszer-hatóanyagok gyártásának GMP-szabályai
• Alapkérdés: hol kezdődik a gyártás (típusonként, elemezve! Külön térjen ki a klasszikus fermentáció és a biotechnológia különbségeire)
• Ki lehet felszabadító, mikor kell dedikált gyártótér és saját légellátás
• A gyártás robosztusságának ellenőrzéséről példák
• Az átdolgozás 2 módszere. Mikor lehet tételeket egységesíteni.
• Stabilitási programok• A biotechnológiai gyártás rövid jellemzése,
speciális szennyezők, hozzáférés a sejtbankhoz…