radioaktív gyógyszerek gyártása

1

Radioaktív gyógyszerek gyártása

A GMP újabb speciális szabályai

2

Alapfogalmak• Radiogyógyszer: minden olyan gyógyszer, amely

fölhasználásra kész állapotban valamilyen gyógyászati cél elérése érdekében egy, vagy több radionuklidot (radioaktív izotópot) tartalmaz

• Radionuklid generátor: minden olyan rendszer, amely meghatározott anya-radionuklidot tartalmaz. Ez leány-radionuklidot termel, melyet elúcióval, vagy valamilyen egyéb módszerrel kinyernek és valamilyen radiogyógyszerben felhasználnak pl. 99Mo99mTc

3

Alapfogalmak• Készlet (radioaktív gyógyszerekhez, kit):

olyan készítmény, amelyből valamely radiogyógyszer felhasználásra kész formáját – rendszerint közvetlenül a gyógyászati felhasználás előtt – feloldással vagy szuszpendálással és/vagy radionuklid(ok) hozzáadásával készítik el 18FDG fluor-dezoxi-glükóz

• Radiogyógyszer-prekurzor: olyan radionuklid, amelyet egy másik gyógyszeranyag radioaktív jelzésével állítanak elő, közvetlenül a gyógyászati alkalmazást megelőzően

4

Alapfogalmak• Radionuklidos tisztaság: adott radionuklid

aktivitásának %-ában kifejezett aránya a radiogyógyszer teljes radioaktivitásában kifejezve (mennyi idegen izotóp van benne)

• Radikémiai tisztaság: a radiogyógyszeben adott kémiai formában jelenlévő radionuklid aktivitásának %-a a készítményben jelenlévő ugyanezen radionuklid összes radioaktivitásához viszonyítva (pl. ugyanaz az izotóp hány %-a nem az adott molekulához kötött, hanem szabad)

5

Radiogyógyszerek

• Alkotórészek– radionuklid (radioizotóp)– a hordozó (gyógyszer)molekula, ami aott helyen dúsul

(maga az izotóp ion – pl. pertechnekát – máshol!)

• A gyártás helyszíne– felhasználásra készen központilag (gyárban)– a felhasználás helyén (kit jelzésével)

• Felhasználás– 95%-ban diagnosztika (képalkotó vizsgálatok,

elektromágneses: γ, β+ sugárzók)– 5%-ban radioterápiás (részecske-sugárzók: β)

6

Radiogyógyszerek gyártása és GMP

Gyártás típusa

Nem GMP

GMP

Hosszú életidejű

radiofarma-kon,

prekurzor

Reaktor termelés

Kémiai szintézis

Tisztítási lépések

Feldolgozás,

formulálás, kiszerelés

Aszeptikus gyártás, végsteri-

lezés

Rövid életidejűek,

PET

Ciklotron termelés

Kémiai szintézis

Tisztítási lépések

Feldolgozás,

formulálás, kiszerelés

Aszeptikus gyártás, végsteri-

lezés

Radionuklid generátorok

Reaktor termelés

egyre szigorúbb követelmények

Földolgozás

7

Miért különleges?

• Speciális veszély: sugár(fajták)• Speciális keresztszennyeződés

veszélye: más sugárzó izotóp (nem látjuk!) = Csak kampánymunka lehetséges!

• Kicsik a gyártási tételek!• A gyártási hulladék megsemmisítése:

speciális szabályok...

8

Miért különleges, 2

• Rövid felezési idejű izotópok is = csak a gyártás minőségbiztosítása a megoldás, mert végső befejezése előtt fel kell szabadítani, esetleg analízis nem végezhető

PET pozitron emissziós tomográf: néhány perces felezési idejű diagnosztikai izotópok – nem lehet végellenőrző analíziseket végezni, itt csak a GMP szerinti gyártás biztosítja a minőséget!

9

PET

10

Néhány gyógyászati izotóp (illusztráció!)

• 9090YY terápiás fájdalomcsillapításra t1/2=64,4 d β=2,26 MeV

• 131131II diagnosztika t1/2=8,36 d β=0,61 MeV γ=0,36 MeV

• 1818FF PET diagn. (daganat) t1/2=112 m β+=0,65 MeV

• 1111CC t1/2=20,4 m β+

• 1515OO PET-diagn. (oxigén-metabolizm., véráramlás) t1/2=2,04 m β+

• 1313CC diagn., terhes-szoptatós anyák, nem sugárzó! (pl. H. Pylori diagnosztika)

11

Speciális GMP szabályok

• A személyzet: külön kiképzés!

• Helyiség, berendezés: csak dedikált lehet

• Fordított a nyomáskülönbség iránya!

• Légellátás: ne cirkuláljon (de a környezetet se szennyezze)

• Amikor nem működik az elszívás: ne áramolhasson vissza!

12

Speciális GMP-szabályok

• Kampánymunka: ugyanabban a helyiségben, reaktorban, stb. egyszerre csak egy izotópkészítmény gyártása folyhat

• Speciális mintaraktár a referencia-minták számára

13

Speciális GMP-szabályok• Védelem

– terméket a környezettől– környezetet a radioaktív anyagtól

• Különleges követelmények– radiogyógyszerre dedikált helyiségek,

berendezések– tiszta tér– „forrófülkék”, automata szintézismód,

manipulátor– légellátás, (fordított) nyomáskülönbség

• a forró fülkének külön légellátó rendszer– felügyeleti, monitorrendszer (fizikai, kémiai,

radiokémiai, mikrobiológiai)

14

Dokumentáció

Kiemelt jelentőségű gyártási és minőségellenőrzési dokumentumok

• időpontok, aktivitások (mert a pillanatnyi aktivitás a gyártás időpontjától is függ, kiszámolható!)

• a termék nem visszahívható!• alkalmazás, adagolás a

dokumentumok alapján

15

A termelés folyamata

Egyszerre csak egyféle termék!• Alapanyagok átvétele, előkészítése• Radionuklid előállítása

– a kiválasztott anyag neutronbombázása (ált. nukleáris reaktorban)

– a kiválasztott anyag bombázása töltött részecskével (ciklotronban)

– radionuklid generátorból– a kiválasztott anyagok nehéz nukleidjeinek nukleáris

fissziója (ált. neutron-részecske bombázás után – Magyarországon nem alkalmazott)

• Radiogyógyszerek előállítása

16

Minőség-ellenőrzés 1

• Azonosítás– gamma spektrum– radiokémiai vizsgálat kromatográfiával

• pH és ionerősség• Radionuklidos tisztaság• Radiokémiai tisztaság (90-98%)

– papír- és VRK– gélkromatográfia– papír- és poliakrilamidgél-elfo– ioncserés analízis– HPLC

17

Minőség-ellenőrzés 2

• Kémiai tisztaság• HPLC, GC, TLC• Radioassay

– dóziskalibrátor kalibráció (pontosság, linearitás, stabilitás)

• Radioaktivitás• Biológiai vizsgálatok

– pirogenitás– sterilitás

18

Speciális probléma

Radioaktív hulladék-kezelés

• tárolás lebomlásig

• átadás illetékes szállító hatóságnak

• biológiai hulladék kezelése

19

Orvosi gázok gyártása

A GMP újabb speciális szabálya

20

Kezdjük azzal, hogy• Mi a gáz? Példa: izomsorvadásos beteg

tolószékben, mögötte kis tartály folyékony oxigénnel…

Gáz: • 1013 bar = 101,325 kPa és +20 oC

gáznemű, vagy• gőznyomása >3 bar (300 kPa) +50 oC-on

Kriogén gáz: p=1,013 bar-on és

<–150 oC elfolyósodik

„Gáz” definíciók

• Nyomás alá helyezett gáz (Compressed gas) amit szállítás közben nyomás alá helyezve -50 oC felett teljes mértékben gáz halmazállapotú

• Elfolyósodott gáz (liquified gas) ami – szállításra becomagolva - - 50 oC feletti hőmérséklete részben gáz, részben folyékony halmazállapotú

21

22

Tehát

• van nyomás alatt töltött gáz, ami –50 oC-on is gáznemű és

• elfolyósított gáz (nyomás alatt), ez ekkor is részben folyékony

Mindkét féle orvosi gáz létezik, pl. oxigénből mindkettő van!

Gázok esetében:

• Világosan el kell különíteni, hogy mi számít hatóanyag-, és mi gyógyszer-készítmény-gyártásnak

• (Az orvosi gáz felhasználásra kész tartályában ugyanis gyógyszerkészítmény – de tartály nélkül a gáz nem szállítható…)

• Hatóanyag-gyártás: – Előállítás– Tisztítás

• Készítmény-gyártás: letöltés a végső tartályba

24

25

A gázok gyártása

• kémiai szintézissel

• természetes forrásból, tisztítás utánNe feledjük: maga az orvosi gáz

“hatóanyag” (benne van a Gyógyszerkönyvben), a tartályában betegellátásra kész orvosi gázt az EU-ban gyógyszerkészítményként kell engedélyeztetni!

26

Orvosi gázok gyártása - mi a GMP szempontjából további speciális

probléma?

• Nem “valódi” gyógyszergyárban készül, hanem gázgyárban, ami tevékenysége egy részére speciális gyógyszergyártási engedélyt kapot!

• Természetesen ebben a részlegben a GMP-t működtetni kell!

27

A gázgyártás sajátságai

Nagy nyomás alatt (akkor is, ha “folyékony”)

Zárt berendezésben:

• kisebb a környezeti szennyeződés

• nagyobb a keresztszennyeződés

veszélye!

Utóbbi főleg a tartályokba töltéskor!

28

Alapkövetelmény:

• az orvosi és nem-orvosi gázok gyártását válasszák szét teljesen, még kampánymunka is csak validálás után lehet a másik gázgyártás helyiségében

29

Letöltés:

• ne kerüljenek egymás mellé a különböző “gázcsapok”!

• különálló, jól jelzett területek az egyes gáztípusok és azonos gáz különböző “gyártási tételei” számára (jel a padlón, válaszfal, korlát, címkézés…)

30

Gyártási tétel gázok esetében

• Miután egész évben folyamatosan gyártanak: egy adott időközben (azonos műszak, berendezés, személyek) gyártott gáz. Ezt dokumentálni kell és a gyártási lapból derüljön ki

31

Minőségellenőrzés• Tételenként legalább 1 palackot teljes

vizsgálattal ellenőrizni kell

• ha gázkeveréket (pl. O2 + N2O) folyamatosan töltenek, a keveréket folyamatosan analizálni kell

• a betegnek szánt kriogéngáz-tartályok mindegyikéből azonossági és tartalmi vizsgálatot kell végezni

32

Letöltés:

az üres és megtöltött palackok se keveredhessenek (nem látszik! S ráadásul mindegyikben van maradéknyomás - így sem észlelhető!) Megfelelő szeparálás!

TÖLTÉSRE VÁR

TÖLTÖTTFELSZABADÍTOTT

KARANTÉN

33

További szabályok:

• Gázonként más elosztó szelep (hacsak nincs validált automata töltő, más gázt ne is lehessen csatlakoztatni rá!)

• a nem orvosi célú gáz töltőszelepe ne legyen képes visszaszívásra!

• Folyékony gáz áttöltése SZME szerint

34

(folytatás)

• A töltősor gáztalanítása SZME szerint• A cserepalackokat is gáztalanítani kell

(kifújás)• Ha „üres”, akkor is zárva legyen a szelep!• Nyomáspróba, előtte vizuális ellenőrzés: a

palack ép, nem szennyezett (olaj!), a szelep is ép, rajta a színkód

35

(folytatás)

A palackok tisztítása:

• gázt nyomnak bele, max. 7 bar-ig és a palackot felfordítva kifújatják

• max 150 mbar maradhat

• Alternatíva: a maradék gáz teljes analitikai vizsgálattal való ellenőrzése

Nyomás alatti gázok szennyezés-limitje

• Maximum 500 ppm v/v 200 bar töltési nyomás esetén 15 oC-on (érthető okból kezd mindezt kikötni!)

• Általában kontrollmintát nem kell eltenni

36

37

A palack ellenőrzése töltés előtt

• szeleppel látják el

• van-e reziduális nyomás (3 - 5 bar)

• ha nincs, külön vizsgálat: nem került-e bele víz

(a nyomáskülönbség miatt belekerülhet, pl. a “szappanos víz” szivárgáspróbából!)

38

Egyéb szabályok

• Tárolás során ügyelni kell, hogy ne kerüljön extrém hőmérsékleti viszonyok közé

• A dokumentáció olyan legyen, hogy minden tartály sorsa a töltéstől a felhasználóig nyomon követhető legyen!

• Ne feledjük: Magyarországon az oxigént nem gyógyszertár, hanem gyógyszer-nagykereskedő adja ki betegnek!

39

Gyógyszer-hatóanyagok gyártása

A GMP II. része

40

Érdemes tudni

• Nem lehet már “gyógyszerkönyvi minőségben” a “világpiacon” hatóanyagot venni és nyugodtan gyártani vele gyógyszerkészítményt!

• Ismerni kell a hatóanyag gyártóhelyét és ott is kell alkalmazni a GMP-t ennek speciális szabályai szerint

Hatóanyagok - GMP• Szerkezetében szinte azonos a

készítmények GMP-jével (fő fejezetek) (=„lesznek, akik csak ezt olvassák el, a készítmény-GMP-t nem!)

• Itt most csak a különbségeket emeljük ki• A GMP viszont nem foglalkozik a

hatóanyagok gyártásakor óhatatlanul jelentkező munkaegészségügyi és környezetvédelmi kérdésekkel

41

42

Hatóanyag gyártása(Itt nem beszélünk pl. vakcinákról, radioaktív

anyagokról és orvosi gázokról)

• szintetikus úton• extrakcióval (növény/állati szövet-ből)

• sejtkultúra/fermentáció révén

• részben feldolgozott természetes anyag

43

Az első kérdés: hol kezdődik a “gyógyszer-hatóanyag” gyártása -

GMP-szempontból?• Soklépéses szintézisek…

• Mikor a növényt gyűjtik???

• A gyártás természetéből eredően más-más lépésnél, és “minél nagyobb a feldolgozási fok, annál inkább kell a GMP-t alkalmazni”

• Minden esetben rögzíteni kell!

44

Azaz: a gyártónak kell dokumentáltan meghatározni…

• …hogy melyek a „hatóanyag kiindulási anyagai” (a továbbiakban: kiindulási anyag), ami(ke)t a reakciótérbe adva a GMP elkezdődik

• A következő táblázatok ehhez adnak útmutatást, de: ahogyan halad előre a folyamat, egyre szigorodjon a GMP!

45

Kémiai szintézisA kiindulási anyag(ok) gyártása

A kiindulási anyag(ok) bemérése

A köztitermék(ek) előállítása

Izolálás, tisztítás

Fizikai eljárások, csomagolás

GMP alatt

46

Állati eredetű anyagbólAz állati szövet gyűjtése

Aprítás, keverés, esetleg egyéb földolgozás

A kiindulási anyagok bemérése



GMP alatt

47

Növényi eredetű anyagból

A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás)

Aprítás, kiindulási extrakciók

A kiindulási anyagok bemérése



GMP alatt

48

Növényi extraktum mint API


Aprítás, első extrakció(k)

További (kritikus) extrakció


GMP alatt

49

Vágott/porított növényi drog az API


Vágás, aprítás


GMP alatt

50

Biotechnológiai gyártás

Sejtkultúrák: a kiindulási és a munkakultúra kialakítása

A munkakultúra fenntartása

Sejttenyésztés/fermentáció



GMP alatt

51

Klasszikus fermentáció

A sejtkultúra kialakítása

A sejtkultúra fenntartása

A sejtkultúra bevezetése a fermentorba



GMP alatt

52

A hatóanyag-gyártásra jellemző speciális GMP-szabályok

• Speciális személyi követelmény: a felszabadítást végző meghatalmazott személyt nevesíteni kell (de már nem csak gyógyszerészi, hanem a gyártásnak megfelelő végzettség a követelmény: vegyész/mérnök/, biológus…!) (Az EU QP - meghatalmazott személy követelménye a gyógyszerkészítmények gyártásához…)

• A “beszállítók” helyszíni ellenőrzése!

A HVAC

• Kvalifikációjuk még nagyobb jelentőségű, mint a készítmények esetében: „töményebben” keletkezik por, gőz

• Hasonló a helyzet a megsemmisítés módjával és aszközeivel

53

54

Dedikált gyártótér, saját légellátással, készülékekkel:

• béta-laktám antibiotikumok• toxikus anyagok• fertőző anyagok• bizonyos szteroid hormonok

(Azaz: a fertőző és a nagy farmakológiai vagy toxikológiai aktivitású anyagok! Kritikusabb, mint a gyógyszerkészítményeknél!)

55

A gyártás robosztussága

• A kritikus lépések megnevezése (fontosabb, mint a készítményeknél!)

Pl. “1 órán át..., aztán…” – ezt hogyan értsük?

jó

1 óra 1 óra

nagyjából 1 óra?

nem később, mint 1 óra?

1 óra

nem előbb, mint 1 óra?

56

Szennyezettség és “javítás”

• A “tipikus gyártási tétel” szennyezés-profilját meg kell határozni

• Átdolgozás Reprocessing (pl. újabb átkristályosítás, ha az első nem elég) lehetséges

• Átdolgozás (a gyártás során ált. nem alkalmazott módszerrel Reworking) csak akkor, ha a szennyezésprofil nem változik

57

Gyártási tételek egyesítése blending

• Csak akkor, ha mindegyik megfelelt! (Nem szabad a selejtet kis mennyiségekben a jóhoz keverve “eltüntetni”! Tipikus GMP-inspektori feladat!)

• Ha visszanyerik az oldószereket: dokumentálás, irányított analízis (felszaparíthatom benne a szennyezéseket!)

hova lett?

58

Visszanyerés

• Már használt reagensekre és elsősorban oldószerekre vonatkozik

• Újra használhatók ugyanabban a folyamatban, esetleg regenerálás (pl. desztilláció) után (monitorozni és dokumentálni kell!)

59

“Stabilitási” vizsgálat

(voltaképpen felhasználhatósági időtartam…)

• gyorsított (főleg annak megállapítása, hogy mik a bomlástermékek)

• rendszeres, tárolásos (általában minden változtatás után a 3 első tételből, aztán évi legalább 1 tételből)

60

A „stabilitási” adatok alapján

• Lejárati időtartam (ha bomlékony)

• egyébként újravizsgálati időtartam

• Ha ilyen minden gyártási tételre van, akkor legalább 3 évig meg kell őrizni azután, hogy teljes mértékben felhasználták

61

Átcsomagolás, átcímkézés

• Csak a GMP szigorú betartásával!

• Szennyeződéshez, cseréhez vezethet!

• Ha más végez ilyet (agents, brokers, traders, distributors), meg kell felelnie a GMP-nek és a folyamat visszanyomozható legyen

62

Még speciálisabb:

Gyártás fermentációval vagy sejtkultúrával• Biotechnológiai eljárás: rekombináns DNS-

eljárással ill. hybridoma vagy más technológiával kizárólag hatóanyag-gyártási célból előállított sejtek vagy szövetek, ált. nagy molekulát (fehérje), ritkán kicsit (antibiotikum)

• Klasszikus fermentáció: létező vagy módosított (besugárzás, kémiai mutagén) mikroorganizmussal, ált. kis molekulát

63

Gyártási lépések

• Sejttenyésztés, a sejtbank fenntartása

• Beoltás (inokuláció)

• A sejtszaporodás monitorozása (környezeti paraméterek kontrollja: hőmérséklet, pH, idő, rázás)

• Kinyerés, extrakció (a sejtektől, a táptalajtól való elválasztás)

64

További speciális szennyezők, amelyeket folyamtosan

monitorozni kell

• mikrobiológiai eredetű, endotoxin is

• Vírus: eltávolítás, kettős inaktiválás!

65

GMP-szabály• A sejtbankhoz való hozzáférhetőséget

(személyek) és annak körülményeit szigorúan szabályozni kell

• Meg kell határozni, hogy az egyes lépéseknél milyen típusú és mennyiségű mikroorganizmus lehet jelen (bioburden), ami még nem számít szennyzésnek

66

Kontrollminták, csomagolt tételminták

A GMP újabb speciális fejezete

67

Referencia-minták és tételminták

• Referencia-minta, kontrollminta reference sample: hatóanyag, intermedier vagy kész (nem csomagolt) gyógyszer egy gyártási tételének mintája esetleges későbbi minőségellenőrző analitikai célra

• Tételminta, véglegminta retention sample: a csomagolt készgyógyszer tételének mintája, elsősorban azonosító (külső, csomagolás, betegtájékoztató, címke, stb.) ellenőrzésének céljából

68

Minta visszatartása

• Mindkét mintafajtából gyártási tételenként megfelelő mennyiséget minden gyógyszergyártónak vissza kell tartania (a kiindulási anyagok és intermedierek referencia-mintáit is)

• legalább a készítmény lejáratát követő +1 évig, a kiindulási anyagokat (kivéve gázok, oldószerek, víz) +2 évig

69

A minták mennyisége, jellege

• Olyan mennyiség, hogy legalább 2 teljes analízis végrehajtható legyen

• A minta a teljes tételre reprezentatív legyen. Vehetők ezen kívül a kritikus lépesek (pl. a folyamat eleje, vége) mintái is

70

Tárolási körülmények

• A forgalomba hozatali engedély, Gyógyszerkönyv, belső SOP stb. szerint (ami előírja)

• Elv: ha tároláskor változik a minőség, ugyanúgy történjen, mint a forgalomba került minták esetében

71

Ha a fölszabadító hely más mint a gyártó

• (EU: „harmadik ország…”)• Írott egyezmény, hol tárolják a mintákat!

(A meghatalmazott személy felelőssége)• Ha a gyártót bezárnák, ő vagy a

forgalomba hozatali engedély jogosultja felelős hogy megfelelő helyen tárolják tovább!

72

Újabb speciális fejezet:Számítógépes rendszerek a

gyártásban

73

Személyzet

• Alapvető, hogy a gyártó és a számítógépes személyzet között a legmagasabb fokú együttműködés legyen

• Mindkét részről megfelelő tréning a másik munkájáról

74

A rendszer

• Külső faktorok ne zavarhassák meg

• A további követelmények: lásd az alap-GMP Dokumentáció fejezetben a számítógépes résznél!

Mi lesz tételben?

GMP: radiokémiai gyógyszerek és orvosi gázok gyártása

• Mindkét esetben: miért kell speciális szabály?Radioaktív gyógyszerek• mikor kell kampánymunka• rövid felezési idejű izotópok: QC vagy QA?• Személyzet, helyiségek, a nyomáskülönbség és a

légellátásOrvosi gázok• mi a gáz, „típusai”• mi jellemző a gyártásra? Mi a gyártási tétel?• a főbb biztonsági intézkedések• a palackok tisztítása• ellenőrzések (töltés előtt), színkódok, tárolás,

visszakövetés

Gyógyszer-hatóanyagok gyártásának GMP-szabályai

• Alapkérdés: hol kezdődik a gyártás (típusonként, elemezve! Külön térjen ki a klasszikus fermentáció és a biotechnológia különbségeire)

• Ki lehet felszabadító, mikor kell dedikált gyártótér és saját légellátás

• A gyártás robosztusságának ellenőrzéséről példák

• Az átdolgozás 2 módszere. Mikor lehet tételeket egységesíteni.

• Stabilitási programok• A biotechnológiai gyártás rövid jellemzése,

speciális szennyezők, hozzáférés a sejtbankhoz…

radioaktív gyógyszerek gyártása

Documents