RADIOAKTÍV HALOGÉNATOMOT

TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

Környei József, K + F igazgató, Izotóp Intézet Kft., Budapest egyetemi docens, DE Környezetfizikai Tanszék

F 18F 110 perc + 635 keV PET/CT

Cl 36Cl 3x105 év - 714 keV nem ! 38Cl 37 perc -, 4,8; 2,1 MeV nem !

Br 76Br 16,1 óra + 3,9 MeV PET kutatás

I 123I 13 óra 159 keV SPECT/CT 124I 4,1 nap + 2,1 MeV PET kutatás 125I 60 nap ε,X, 3;27;35 keV nincs kép,

ther.

131I 8 nap -, 605; 364 keV ther./SPECT

At 211At 7,2 óra 5,86 MeV ther. kutatás

RECEPTOROK

receptor-ligandum:

„kulcs”

receptor:

„zár”

Dopamin transzporterek radioaktív nyomjelzése – 1.

Me

N Z

XKokain: Z = -COOMe

X = -O-CO-C6H5123I-β-CIT: Z = -COOMe X = -C6H4-123I 99mTc-Trodat-1:

Z = -CH2-[N2S2

99mTc=O]

Kokain: CNS-stimulátor, blokkolja a

dopamin újrafelvételi helyeit.Jelzett kokain-származékkal a dopamin-transporter (DAT) változása képezhető le.123I-β-CIT: lassú kinetikájú, de a csökkent receptor-sűrűség és a Parkinson-kór tünetei közötti kapcsolatot igazolja.99mTc-Trodat-1: 1h-val a beadás után szignifikáns különbség van a normál és PD kép között. Érz.: 90-100 %, Fajl.: 83-96 %

Kit: 1 amp.,10 g Trodat1 (200 helyett!)

32 g SnCl2.2H2O, 10 mg Na-GH,

840 g Na2-EDTA, < 1,1 GBq / 0,5-2 ml

X = - C6H4-Cl

Trodat-H: Z = -CH2-

CH2N2S299mTc=O

Trodat-M: X = -C6H4-CH3

123I-FP-CIT (Ioflupane, Datscan)

(CH2)3F

N Z

X123I-FP-CIT: Z = -COOMe

X = -C6H4-123IFarmakológia:

5’ után 5 % a vérben marada 10. percben 7 % az agyba kerül.5 óra múlva 3 % marad az agyban.Kiürülés: 48 ó: 60 % vizelet, 14 % széklet

Akt.: 111–185 MBq, (1,5-2,5 ml-ben)

Leképezés: 3 - 6 ó-val a beadásután (-CIT-nél 24 ó. kép is kell)

• Normálés PD esetben is

látszik a striatium 3 ó-vala

beadás után.

/ PD=Parkinson disease (kór)/

• Normál esetben azonban

3-6óközöttcsaka striatiumlátszik,

• PD esetben diffúz kép (nem specifikus a felvétel)

• PD korai stádiumban

is jól látszik.

Dopamin transzporterek radioaktív nyomjelzése – 2.

Dopamin D2 - receptor-ligandumok:Parkinson- kór és skizofrénia kimutatása,

gyógyszerek hatásának előrejelzése

OH O CH2X

C-NH

O N

Y R R’11C-Raclopride

X=Cl, Y=Cl, R =11CH3, R’=EtR=CH3, R’=11CH2CH3

123I-IBZMX=123I, Y=H, R=CH3, R’=Et

Kötődés: 30’ - 2 ó.

O

C N O

X Y N-RN

C6H5

123I-Iodospiperon:X=H, Y=123I, R=H11C-Metilspiperon (MSP)X=F, Y=H, R= 11CH318F-MetilspiperonX=18F, Y=H, R= CH3

123I-IBZM

Agyi Dopamin D2 receptorok radioaktív nyomjelzése

Agyi benzodiazepin receptorok radioaktív nyomjelzése

Benzodiazepin receptor-ligandumok:

N COOEt 11C-Flumazenil:

max.akt.: 5-10 percN kimosódás: t1/2=35 perc

oka: Et-csop. enzimatikus

X N hidrolízise az agyban.

Y R

O11C-Flumazenil X= -F, Y= -H, R= -11CH318F-Flumazenil X= -18F Y= -H R= -CH3123I-Iomazenil X= -H Y = -123I R= -CH3

Epilepsziás gócok: csökkent aktivtiású területként jelennek meg a képen

18F - jelzett katekolaminok

FLUORO-NOREPINEFRIN (FNE) és METARAMINOL (FMR)adrenerg idegvégződéseken lévő receptorokhoz kötődnek, ennek az ingerületátvitelben van szerepe, – aritmia, – transzplantált szívben az idegvégződések

funkcióképesek-e ?

OH OH

HO NH2 HO NH2

CH3HO 18F 18F

FNE: felvételi kinetikája információt ad a norepinefrin-forgalomra, neuron-károsodást érzékenyen mutatja ki.

FMR: irreverzibilisen kötődik meg a receptorokon a szívizomban, kinetikai/mechanizmus vizsg.-ra nem alk.

Szívizom, adrenerg receptorok radioaktív nyomjelzése – 1. 18F-katekolaminok

Szívizom, adrenerg receptorok radioaktív nyomjelzése – 2. 123I-MIBG

123I CH2 - NH - C = NH

NH2

Szívizom: A felvétel a szívizomban a neuron-transzportonkeresztül történik, ami energiafüggő (aktív transzport) Lokalizáció: a citoszolban.

A MIBG a szimpatikus idegvégződések integritásárainformációt adó nyomjelző anyag.

Farmakológia: 1 ó után 20 % marad a vérben.1–2 óra: tüdő, 2–6 óra: szívizom, 1–4 nap: m.vesevelő

Diagnosztika: neuron-diszfunkció kimutatásaPrognózis: aritmia, szívhalál előre jelzéseKontroll: -blokkolók hatásának ellenőrzése

transzplantált szív innervációjának ellenőrzése

Mellékvese-velő radioaktív nyomjelzése,MIBG: neuroendokrin receptor ligandum

Lokalizálódás

Lokalizálódásmellékvesevelőben, tumorokban és metasztázisokban:

24 - 96 óra után

Elimináció: vesén - hólyagon keresztül

123I-MIBG: diagnosztikai céllal.

Előnye: jó képalkotás, betegek kisebb sugárterhelése

Hátránya: 13 ó felezési idő: 48 - 72 -96 órás képek – nem!

131I-MIBG: Diagnosztikus (és terápiás) céllal.

Előnye: 48-72 -96 órás képek könnyen készíthetők

Hártránya: diagnosztika esetén: max. 40 MBq adható.

Lassú, néhány perc alatti beadás

– vérnyomásemelkedés, allergiás reakciók elkerülésére

MOLEKULÁRIS TRANSZPORT,

METABOLIZMUS

Mellékvese-kéreg radioaktív nyomjelzése,131I - Norchol

131I

HO

H

H

H

H

HH

H

A mellékvesekéreghormonszintézisetöbbnyire arányos a koleszterol-felvétellel.

A hormontúltermeléshelye a képen látszik.

Képalkotás: 3. és 7. napon (40 MBq)

Cushing-szindróma okai:

• mellékvesekéreg adenoma• kétoldali hiperplázia, hipofizistumor, ektópiás ACTH-termelő tumor• mellékvesekéreg karcinoma

CISbio

Radiojódozott -metil-tirozin metabolizmusa agytumorban

Az agyban keletkezett tumorsejtekben fokozott az IMT felvétele és dekarboxileződése

HO CH-CH-COOH CO2 + HO CH - CH2

123I CH3 NH2123I CH3 NH2

a.) tumor, b.) agykéregc.) vérplazmatumor leképezés: 15-30 perc közöttekkor legnagyobb atumor/nem tumor intenzitásaránydekarboxileződés sebessége:az a.) görbe leszálló ágából számítható124I jelzéssel PET vizsgálatban:cpm/pixel intenzitás helyett kBq/ml, azátalakult anyagmennyiség g-banmegkapható, ha ismerjük a beadottaktivitást, térfogatot , továbbá akémiai és radioaktív koncentrációt

0

100

200

300

400

500

600

0 20 40 60 80 100

idő, perc

cpm

/pix

el

a.)

b.)

c.)

alternatívák: 18F-MT, O-18F-etil-tirozin

HO-CH2 OH FDG áthatol a

OH H sejtmembránon

O H hexokináz

H

HO H 18F ATP ADP

(HO)2P(=O)-O-CH2 OH

citoszolban marad OH H

glikolízisbe nem lép be O H

H

felvételének HO H 18F

mértéke arányos az exogén glükózfelhasználással

A 18F-FDG farmakológiája

Méri a sejtek energiaellátását szolgáló cukorfelhasználást Fokozott felvétel: tumor, ischemiás szívizom, gyulladás

- nem betegséspecifikus.

A cukorfogyasztás radioaktív nyomjelzése: 18F-FDG

Foszforileződés tumorokban: 18F-cholin

FCH: OH18F N

• Felvevődik és foszforileződik a tumorsejtekben,foszfatidil-cholin képződik; a megnövekedett mértékűfoszforileződés kifejezetten a tumorsejtekre jellemző.

• Főleg prosztatrák, mellrák és agytumor esetén vizsgálták.

• Alig történik felvétel a normál szövetekben (agykéreg, tüdő, szív, csont, izom), azaz ezen szövetek rosszindulatúelváltozásait nagy kontraszttal lehet kimutatni.

• Gyulladásokban is felvevődik, makrofágokhoz kötődik,itt foszforileződik foszfatidil-kolinná, ésa sejtmembránba épül be.

+

HYPOXIA: Nitroimidazol-származékok

• Redoxi-indikátorok, oxigénhiányos szövetek-ben enzimatikusan redukálódnak, megkötődnek.• Ilyenek a NITROIMIDAZOL származékok

pl. 18F-(2-fluoro-misonidazol)

R= -CH2 - 18FOH

N . N R= -CH = CH - 123I

R R= -(CH2)x-[N2S2]99mTc

NO2 R= -(CH2)x-[PnAO]99mTc

- NO2-. - NO - NHOH - NH2

sejten belül megkötődik, target/background max. 2,6 : 1

Egyéb redoxi-indikátorok - 1.A Cu( II / I ) redoxi rendszeren alapuló 62Cu-tioszemikarbazon

N N

Cu

S S

CH3-NH NH-CH3

123I-jódarabinozid-nitroimidazol (123I-IAZA)- SPECT-leképezés,

N de ciklotronfüggő

NO2N

123I OHO

OH

18F-FMISO farmakológiai értéke, nehézségekMind a felvétel, mind a kiürülés lassúbb kinetikájú, mint a kívánatos:

beadás után 2 ó-val (1 felezési idő!) kapunk csak korrekt képet, mert

csak ekkor függ a dúsulás kizárólag a sejten belüli O2 nyomástól!Megoldás:• valamivel gyorsabb kintikájú ligandum• hosszabb fizikai felezési idejű radionuklid

TERÁPIA

131I pajzsmirigy terápia

a.) jódhiányos beteg

b.) normál funkció

c.) túlzott pajzsmirigy-

működés, hyperthyreosis

d.) gyenge működés – hypothyreosis

0

100

0 20 40 60

t, óra

I-13

1 fe

lvét

el, % a.)

b.)

c.)

d.)

131I aktvitiások:

4 MBq - terápia megtervezéséhez

50 – 550 MBq - hyperthyreosis, ambuláns

560 – 1100 MBq - hyperthyreosis, bentfekvőeffTF

DMA

max

25

1,8 – 3,7 GBq - p.m.-rák, műtétet követő kezelés (ablatio)

370 MBq - p.m.-rák, kiújulás, áttét – egésztest vizsgálat3,7 – 7,4 GBq - p.m.-rák, kiújulás, áttét kezelése

131I-MIBG terápia

Phaeochromocytoma,

Medulláris pajzsmirigy carcinoma

Neuroblastoma (pediátriai) – még nem

4 GBq 131I-MIBG / 10 ml 100 ml glükóz infúzió

• fagyasztva szállítás (szárazjég),

• fagyasztva tárolás ( -18 oC)

in vitro dejódozódás elkerülésére

Lassú – néhány óra alatti – beadás

vérnyomásemelkedés, allergiás reakciók elkerülésére

„Terápia a sejtmag dimenziójában”125I: 3.19 keV, 10 nm

DNS molekula átméröje: 2 nm

sejtmembrán vastagsága: 10 nmriboszóma: 20

nmátlagos sejtméret: 10 000 - 30 000 nm

125I-UdR• belép a sejtbe

• sejtmag közelébe kerül

• beépül a nukleotidokba

. O 125I

HN

O . N

HOCH2 O

OH