TAVOLA ROTONDA: NOACS e le nuove evidenze scientifiche
Anticoagulazione nella fase acuta della Trombosi venosa profonda
Dr. Gisella Sciortino U.O.C. di Cardiologia
A.S.P. PA- Ospedale di Partinico
TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV)
Il termine Tromboembolismo Venoso
comprende:
Trombosi Venosa Profonda (TVP)
Embolia Polmonare (EP)
2
EP
TVP
EPIDEMIOLOGIA DEL TEV
• Terza causa di malattia cardiovascolare dopo cardiopatia ischemica and stroke
• Incidenza 100-200 per 100,000/anno
• Oltre 300,000 ospedalizzazioni e 50,000 morti/anno
TVP E COMPLICANZE
Complicanza a breve termine
Embolia Polmonare (EP)
Complicanze a lungo termine:
Ipertensione Polmonare tromboembolica cronica (CTEPH)
Sindrome Post –Trombotica (SPT) Danneggiamento
delle valvole Reflusso venoso
1. Kearon C. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I22–I30.
2. Ginsberg JS, et al. Arch Intern Med. 2000;160:669–672.
Trattamento immediato ed efficace
TERAPIA DELLA TVP
Terapia iniziale:
ridurre le dimensioni del trombo
– prevenire l’estensione del trombo
– prevenire l’embolia polmonare nei pazienti con TVP
Terapia anticoagulante di mantenimento / prevenzione
secondaria:
ridurre il rischio di recidiva
ridurre il rischio di complicanze
RIDUZIONE RISCHIO RECIDIVE E
COMPLICANZE
RIDUZIONE
DIMENSIONI DEL
TROMBO
L’inizio della terapia così come I'effetto anticoagulante devono avvenire il più
precocemente possibile
TERAPIA STANDARD DEL TEV
6
Tipologie e intensità dei trattamenti anticoagulanti tradizionali
UFH, EBPM,
fondaparinux
Almeno 5 giorni
Dose terapeutica
iniziale parenterale
VKA INR 2.0–3.0 o 1.5–1.9
>3 mesi/anni/indefinito
Almeno 3 mesi
VKA INR 2.0–3.0
Mantenimento esteso dell’anticoagulazione
Prevenzione secondaria
Mantenimento precoce/prevenzione secondaria
LIMITI DELLA TERAPIA CON VKA
Monitoraggio periodico della coagulazione
Lentezza di inizio e fine dell’azione
Resistenza Warfarin
Numerose interazioni farmaco-farmaco
Numerose interazioni cibo-farmaco
INR = International normalized ratio; VKA = vitamin K antagonist.
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137.
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.
Terapia con VKA ha vari limiti che
ne rendono difficile l’uso nella
pratica clinica
Frequenti
aggiustamenti del
dosaggio
Risposta imprevedibile
Stretta finestra terapeutica
(INR 2.0–3.0)
Prevenzione secondaria: estensione del trattamento
11
FASE ACUTA
Rivaroxaban: Einstein-
DVT, Einstein-PE
Dabigatran: RECOVER
RECOVER II
Apixaban: AMPLIFY
Edoxaban: HOKUSAI
ESTENSIONE
EINSTEIN Extension
REMEDY
RESONATE
AMPLIFY Extension
12
TRIALS CLINICI: NAO E TEV
Rivaroxaban fase III
Programma di Studi EINSTEIN VTE
Rivaroxaban EINSTEIN fase III:
disegni di studio
15 mg bid
TVP acuta sintomatica confermata, senza EPsintomatica
N=3.449 Rivaroxaban
Giorno 1 Giorno 21 Terapia standard
EP acuta sintomatica confermata, con o senza TVP sintomatica
EINSTEIN DVT1 and EINSTEIN PE2* (studi di non-inferiorità)
Periodo di trattamento di 3, 6 o 12 mesi
20 mg od
N=4.845
Rivaroxaban
R
Osse
rva
zio
ne
di 3
0 g
iorn
i d
op
o la
fin
e d
el
tratt
am
en
to
TVP o EP sintomatiche confermate che completano 6 o 12 mesi di rivaroxaban o AVK
Rivaroxaban 20 mg od
Placebo Giorno 1
N=1.197
Estensione dell’EINSTEIN1 (studio di superiorità)
Periodo di trattamento di 6 o 12 mesi
R
Osse
rva
zio
ne
di 3
0 g
iorn
i d
op
o la
fin
e d
el
tra
tta
me
nto
Rivaroxaban
EINSTEIN DVT
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510
1.7
1.2
3.0
2.1
21
8.1
8.1
21
EINSTEIN DVT: analisi dell’outcome
primario di sicurezza
Rivaroxaban
(N=1.718)
Enoxaparin/VKA
(N=1.711) HR (95% CI)
n (%) n (%) p-value
Primo sanguinamento maggiore o
non maggiore clinicamente
rilevante
139 (8,1) 138 (8,1) 0,97 (0,76–1,22)
p=0,77
Sanguinamento maggiore 14 (0,8) 20 (1,2) 0,65 (0,33–1,30)
p=0,21
Contribuente alla morte 1 (<0,1) 5 (0,3)
In un sito critico 3 (0,2) 3 (0,2)
Associato ad una diminuzione
dell’emoglobina 2 g/dl e/o
trasfusione di 2 unità
10 (0,6) 12 (0,7)
Sanguinamento non maggiore ma
clinicamente rilevante 126 (7,3) 119 (7,0)
EINSTEIN DVT: outcome secondari chiave
ed altri outcome
Outcome Rivaroxaban Enoxaparin/VKA
HR
(95% CI) n/N (%) n/N (%)
Beneficio clinico
netto: (outcome
primario di efficacia
più sanguinamento
maggiore)
51/1.731 (2,9) 73/1.718 (4,2)
0,67
(0,47–0,95)
p=0,03
Mortalità totale 38/1.731 (2,2) 49/1.718 (2,9) 0,67
(0,44–1,02)
Evento
cardiovascolare 12/1.718 (0,7) 14/1.711 (0,8)
0,79
(0,36–1,71)
Superiorità
BENEFICIO CLINICO NETTO PREVENUTE 34 RICORRENZE DI DVT/PE
AL COSTO DI 4 SANGUINAM MAGGIORI
END POINTs
EFFICACIA
- End Point I
- Ricorrenza TVE
- End Point II
- Sintomatica DVT
- Sympt. Nonfatal P. E.
- Death related TVE
SICUREZZA
- Major bleeding events
- Riduz HB > 2 gr e 2 trasf.
- Sito critico
- Fatale
- Clinically relev bleed.
- Any bleeding events
2.4%
2.1% 2.3%
2.2%
Warfarin
1.7%
Dabigatran.
1.2%
1.9%
1.6%
28
HOKUSAI-
VTE study
29
AMPLIFY
study
30
AMPLIFY
study
*NOAC preceded by initial parenteral anticoagulation
NI = non-inferior
1. Schulman S et al. Presented at ISTH 2013; 2. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–52; 3. Schulman
S et al. Presented at ASH 2011; 4. Prins MH et al. Thromb J 2013;11:21; 5. The EINSTEIN Investigators et al. N
Engl J Med 2010;363:2499–510; 6. The EINSTEIN PE Investigators et al. N Engl J Med 2012;366:1287–97; 7.
Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;369:799–808; 8. Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med
2013;doi:10.1056/NEJMoa1306638
Acute treatment:
recurrent VTE or VTE-related death
Study % patients HR
(95% CI) P value
NOAC Heparin/VKA
RE-COVER™ (pooled)1* 2.7 2.4 1.09 (0.77–1.54) –
RE-COVER™2* 2.4 2.1 1.10 (0.65–1.84) <0.001 (NI)
RE-COVER™ II3* 2.4 2.2 1.13 (0.69–1.85) 0.0002 (NI)
EINSTEIN (pooled)4 2.1 2.3 0.89 (0.66–1.19) <0.001 (NI)
EINSTEIN-DVT5 2.1 3.0 0.68 (0.44–1.04) <0.001 (NI)
EINSTEIN-PE6 2.1 1.8 1.12 (0.75–1.68) 0.003 (NI)
AMPLIFY7 2.3 2.7 0.84 (0.60–1.18) <0.0001 (NI)
HOKUSAI-VTE8* 3.2 3.5 0.89 (0.70–1.13) <0.001 (NI)
32
All NOACs were non-inferior to warfarin for prevention of recurrent DVT/PE or VTE-related death
Acute treatment: major bleeding
Study % patients HR
(95% CI) P value
NOAC Heparin/VKA
RE-COVER™ (pooled)1*
From start of any drug Oral drug treatment only
1.4 1.0
2.0 1.6
0.73 (0.48–1.11)
0.60 (0.36–0.99)†
– –
RE-COVER™2*‡ 1.6 1.9 0.82 (0.45–1.48) –
RE-COVER™ II3*‡ 1.2 1.7 0.69 (0.36–1.32) 0.26 (Sup)
EINSTEIN (pooled)4 1.0 1.7 0.54 (0.37–0.79) 0.002 (Sup)
EINSTEIN-DVT5 0.8 1.2 0.65 (0.33–1.30) 0.21 (Sup)
EINSTEIN-PE6 1.1 2.2 0.49 (0.31–0.79) 0.003 (Sup)
AMPLIFY7 0.6 1.8 0.31 (0.17–0.55) <0.0001 (Sup)
HOKUSAI-VTE8* 1.4 1.6 0.84 (0.59–1.21) 0.35 (Sup)
*NOAC preceded by initial parenteral anticoagulation
†Significant reduction in major bleeding based on upper boundary of 95% CI being <1.0
‡Data are for entire treatment period
1. Schulman S et al. Presented at ISTH 2013; 2. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–52; 3. Schulman S et al. Presented at
ASH 2011; 4. Prins MH et al. Thromb J 2013;11:21; 5. The EINSTEIN Investigators et al. N Engl J Med 2010;363:2499–510; 6. The
EINSTEIN PE Investigators et al. N Engl J Med 2012;366:1287–97; 7. Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;369:799–808; 8. Hokusai-VTE
Investigators.
N Engl J Med 2013;doi:10.1056/NEJMoa1306638
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TAKE HOME MESSAGGES
Tutti e quattro i NAO hanno dimostrato non solo la non inferiorità, in
termini di efficacia, nella recidiva del TEV, ma anche la sicurezza
rispetto alla terapia standard.
Nello studio-OKUSAI Edoxaban efficace e sicuro anche nelle
forme di EP grave con dilatazione del ventricolo destro ed aumento
dell’NT-proBNP.
Nello studio EINSTEIN-EP significativa riduzione del
sanguinamento maggiore (Rivaroxaban 1.1% vs T.standard
2.2%,O.R 0.49, p 0.003)
Nello studio AMPLIFY Apixaban riduzione sia dei
sanguinamenti maggiori ( 0.6% vs 1.8%) che dei non maggiori
clinicamente rilevanti (3.8% vs 8%).
Il Dabigatran e l’Edoxaban vengono somministrati dopo un iniziale
trattamento anticoagulante per via parenterale. Invece il Rivaroxaban
ed l’Apixaban vengono iniziati senza anticoagulazione con eparina
(max 24-48 ore prima della randomizzazione).
Nella pratica clinica in presenza di sintomi rilevanti per TVP/EP e di
un “ampio burden trombotico” necessità di ospedalizzazione
indicazione a terapia anticoagulante parenterale Dabigatran ed
Edoxaban, valide alternative alla terapia standard.
Al contrario quando i sintomi ed il “burden trombotico” sono limitati
gestione ambulatoriale, con sola terapia orale single-drug approach
Rivaroxaban od Apixaban.
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TAKE HOME MESSAGGES
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