dr. juan alberto díaz plasencia médico asistente del departamento de abdomen iren-norte trujillo -...
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Dr. Juan Alberto Díaz PlasenciaMédico Asistente del Departamento de Abdomen
IREN-Norte
Trujillo - 2014
TRATAMIENTO DEL CÁNCER GÁSTRICO
Tratamiento del cáncer gástrico Cirugía• Resección endoscópica de mucosa(EMR)• Disección endoscópica de submucosa (ESD)• Cirugía laparoscópica• Cirugía abierta Quimioterapia Quimioradioterapia Terapia dirigida (biológica)
Criterios para RME
NCCN 2011 V2.
1.Cáncer gástrico precóz (tumores limitados Tis or T1a)2. Histología bien diferenciada o moderadamente diferenciada3.Tumores menores de15 mm de diámetro,4.Ausencia de ulceración o ninguna evidencia de invasión
Japanese Gastric Cancer Association
1. Adenocarcinoma diferenciado2. Cáncer intramucoso3. 20 mm de diámetro4. Sin evidencia de úlcera
ERM
MER
MER
1. Difícil de resecar lesiones mayores de 20 mm de diámetro
2. Difícil de resecar lesiones ulceradas
Limitación de las técnicas de RME
DSE ha sido desarrollada
Disección de submucosa endoscópica (CGP)D
Oita Digestive Organs Hospital
Disección de submucosa endoscópica (CGP)
SE
Oita Digestive Organs Hospital
Criterios para DSE
National Cancer Center Hospital In Japan
Tratamiento Quirúrgico
A – Gastrectomia subtotal Lesiones distales
B – Gastrectomía total Lesiones proximales y
del cuerpo
Márgenes Proximal – 5-6 cm Distal 2 cm
Tratamiento Quirúrgico
Linfadenectomía
Principios de la operación radical para cáncer gástrico.
1. Margen negativo (resección R0, márgenes adecuados ≥4 cm )
2. Disección ganglionar D2 para cáncer gástrico avanzado
3. Gastrectomía subtotal para el cáncer gástrico distal
4.Gastrectomía total o proximal para el cáncer gástrico proximal.
Tratamiento quirúrgico del cáncer gástrico
Cirugía abierta para cáncer gástrico avanzado
1. Un procedimiento disponible para el CGA
2. Resección R0
3. Resección R1
4. Resección R2
Principios de cirugía en cáncer gástrico avanzado
Gastrectomía con linfáticos regionales: ganglios linfáticos
perigástricos (D1) y aquellos a lo largo de vasos tributarios del
tronco celiaco (D2), con la meta de examinar 15 o más ganglios
linfáticos.
Gastrectomía con linfadenectomía D2 es el tratamiento estándar para el cáncer gastrico curable.
Gastrectomía y linfadenectomía D2 para cáncer gástrico avanzado. carcinoma
Gastrectomía
Linfadenectomía
Anatomosis de Roux-en-YAnastomosis Billroth II
Anastomosis
Subtotal gastrectomy
Gastrectomía total
Art. gástrica izq.
Art. hepática
Art. esplénica
No.11 LN
Spleen
Stomach
Greater omentum
Universidad Privada Antenor OrregoUniversidad Privada Antenor OrregoFACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Experiencia en el manejo del
cáncer gástrico resecable – IREN
Norte 2008 - 2011
Experiencia en el manejo del
cáncer gástrico resecable – IREN
Norte 2008 - 2011Dr. Juan A. Diaz Plasencia
Director del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas de Trujillo “Luis Pinillos Ganoza”
Trujillo – Perú2012
Características clínicas
Tipo de cirugía
Valor p (**)Laparoscópica
n = 4 (%)
Convencional
n = 39 (%)
Edad, años
< 60
> 60
0 (0,0)
4 (100,0)
16 (41,0)
23 (59,0)
0,279
Sexo
Masculino
Femenino
0 (0,0)
4 (100,0)
17 (43,6)
22 (56,4)
0,140
Hemoglobina sérica
< 10 g/dl
> 10 g/dl
2 (50,0)
2 (50,0)
15 (38,5)
24 (61,5)
1,000
Características clínicas de pacientes con carcinoma gástrico resecable
(**) Chi cuadrado o test exacto de Fisher si fue necesario, valor p < 0.05 como estadísticamente significativo
Características patológicas
Tipo de cirugía
Valor pLaparoscópica
n = 4 (%)
Convencional
n = 39 (%)
Tamaño del tumor, cm 8,25 ± 1,44 7,35 ± 3,45 0,357
Localización tumoral
Tercio superior-medio
Tercio inferior
Todo
0 (0,0)
4 (100,0)
0 (0,0)
20 (51,3)
16 (41,0)
3 (7,7)
0,079
Tipo histológico
Intestinal
Difuso
Mixto
2 (0,0)
2 (0,0)
0 (0,0)
14 (35,9)
21 (53,8)
4 (10,3)
0,736
Tumor primario (T)
T1 (mucosa)
T2 (muscular propia)
T3 (subserosa)
T4 (serosa expuesta)
T4b (serosa infiltrante)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
4 (100,0)
0 (0,0)
2 (5,1)
5 (12,8)
9 (23,1)
21 (53,8)
2 (5,1)
0,529
Estado ganglionar regional (N)
N0 (0 ganglios)
N1 (1 – 2 ganglios)
N2 (3 – 6 ganglios)
N3 (> 7 ganglios)
2 (50,0)
0 (0,0)
2 (50,0)
0 (0,0)
9 (23,1)
6 (15,4)
9 (23,1)
15 (38,5)
0,240
Estadio clínico TNM
I
II
III
IV
0 (0,0)
2 (50,0)
2 (50,0)
0 (0,0)
6 (15,4)
7 (17,9)
19 (48,7)
7 (17,9)
0,374
Características patológicas de pacientes con carcinoma gástrico resecable
(**) Chi cuadrado o test exacto de Fisher si fue necesario, valor p < 0.05 como estadísticamente significativo
Características clínicas
Tipo de cirugía
Valor p (**)Laparoscópica
n = 4 (%)
Convencional
n = 39 (%)
Tipo de gastrectomía
Total
Subtotal
0 (0,0)
4 (100,0)
6 (15,4)
33 (84,6)
1,000
Tipo de linfadenectomía
D1
D2
0 (0,0)
4 (100,0)
6 (15,4)
33 (84,6)
1,000
Intención de la cirugía
Curativa
Paliativa
4 (100,0)
0 (0,0)
30 (76,9)
9 (23,1)
0,564
Morbilidad quirúrgica
Presente
Ausente
0 (0,0)
4 (100,0)
14 (35,9)
25 (64,1)
0,286
Mortalidad quirúrgica
Presente
Ausente
0 (0.0)
4 (100,0)
1 (2,6)
38 (97,4)
1,000
Características quirúrgicas de pacientes con carcinoma gástrico resecable – Iren Norte
RESULTADOS DEL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CANCER GASTRICO
SNUH DGCC MSKCC GGCS
NCC Corea Holanda USA Alemania JapónNo. 6,314 331 752 6.730
Estadio Ia (%) 92.6 81 95 85.2
91.5Estadio Ib (%) 84.0 61 85 69.2 84.6Estadio II (%) 67.4 42 54 43.7 69.3Estadio IIIa (%) 50.0 28 37 28.6 50.4Estadio IIIb (%) 30.6 13 11 17.7 30.6Estadio IV (%) 13.1 28 7 8.7 5.4
SNUH, Yang HK et al. BJC 2001; 88:1408-12; DGCC, Bonemkamp JJ et al. NEJM 340: 908-14; MSKCC, MS et al. Ann Surg 2000; 232: 362-72; GGCS, German Gastric Cancer Study Group; NCC. Sasako M et al. Gastric cancer 1997: 223-
248.
Metanálisis Yang SH, et al. An evidence-based medicine review of lymphadenectomy extent for gastric cancer. The American Journal of Surgery 2009; 197: 246–251.
14 ensayos (3432 pacientes en 18 artículos) fueron incluidos en el metanálisis.
La sobrevida a 5 años (6 estudios) fue de 48.7% en la LDN D1 (482 de 990 pacientes) comparada con la de 49.7% en la LDN D2 (453 de 912 pacientes); OR: 0.95, IC 95%: 0.79 – 1.14, p = 0.060.
Metanálisis McCulloch P, Nita ME, Kazi H, Gama-Rodrigues J. Extended versus limited lymph nodes dissection technique for adenocarcinoma of the stomach (Review). The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2008; 4: 1 – 25.
Se analizó dos comparaciones aleatorizadas y dos no aleatorizadas de disección ganglionar limitada (D1 vs. D2) y 11 estudios de cohortes de resección D1 y D2.
El metanálisis de los ensayos aleatorizados no mostró ningún beneficio en la sobrevida para la disección ganglionar extendida (indice de riesgo = 0.95, IC 95%: 0.83 - 1.09), pero evidenció una mayor mortalidad postoperatoria (RR: 2.23, IC 95%: 1.45 - 3.45)
ECAs.: Hartgrink HH, van de Velde CJH. Status of extended lymph node dissection: locoregional control is the only way to survive gastric cancer. The Netherlands Journal of Surgical Oncology (Seminars) 2005; 90: 153–165.
Defectos de los ensayos clínicos
• Alta mortalidad operatoria. 13% vs. 6.5% (MRC – STO1) ; 10% vs.
4% (Holandés) Pancreatico-esplenectomía: 57% (MRC),
37% (Holandés)• Falta de experiencia de los cirujanos 400 por 32 cirujanos durante 7 años
(<2/cirujano/año) (MRC – STO1) 711 pacientes de 80 centros durante 4
años (<3/centro/año) (Holandés)
Sobrevida Global
Muertos por neoplasia
Muertos por neoplasia
Recidiva
ENSAYOS CLÍNICOS COMPARANDO D2 CON D2 + LDN PARA-AÓRTICA
ESTUDIO PAÍS COMPARACIÓN MORBILILIDAD MORTALIDAD SOBREVIDA A OPERATORIA OPERATORIA CINCO AÑOSEnsayo ICOG Japón D2 (n=263) 20.9% 0.8% 69.2%(1995-2001) D2+LDN PA 28.1% 0.8% 70.3%Sasako et al. (n=260) (P=0.67) (P=0.99) HR 1.03 (IC 95%,0.77-1.37)Ensayo Polaco Polonia D2 (n=141) 27% 4.9% (1999-2003) D2+LDN PA 28.1% 0.8% Bajo análisis (n=260) (P=0.67) (P=0.99)Ensayo Este Japón, D2 (n=135) 26% 0.7% 52.6%Asiático Corea, D2+LDN PA 39% 3.7% 55.4%(1995-2002) Taiwán (n=134) (P=0.023) (P=0.107) (P=0.801)
Shigeyuki T. et al. Int J Surg Oncol 2011; 1-8.
Rol de la disección para-aórtica
Yonemura y cols. en un ECA evaluaron la linfadenectomía D2 (n = 135) con la D2 y linfadenectomía paraaórtica extendida (n = 34) y no encontraron diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos de pacientes.
Conclusión: Disección paraaórtica profiláctica no es recomendada en pacientes con cáncer gástrico avanzado potencialmente curable debido al mayor riesgo de mortalidad (5.2% vs. 11.2%)
Yonemura Y, Wu CC, Fukushima N, Honda I, Bandou E, Kawamura T, Kamata T, et al. Randomized clinical trial of D2 and extended paraaortic lymphadenectomy in patients with gastric cancer. Int J Clin Oncol 2008; 13:132–137
SOBREVIDA A 5 AÑOS SEGÚN LA EXPERIENCIA JAPONESA
SOBREVIDA A 5 AÑOS SEGÚN LA EXPERIENCIA JAPONESA
Tasas de sobrevida por grado de LDN. El grupo de LDN D2/D3 mostró una sobrevida significativamente mejor en comparación con aquellos grupos D1 y D0.
National Cancer Center, Tokyo (1969 - 1991). Maruyama K, Sasako M, Kinoshita T, et al: Should systematic lymph node dissection be recommended for gastric cancer? Eur J Cancer 34:1480-1489, 1998
Guía Japonesa para el tratamiento quirúrgico (R0) por estadio
Guía Japonesa para el tratamiento quirúrgico (R0) por estadio
Análisis del número de ganglios linfáticos resecados de acuerdo al tipo de linfadenectomía
Ahora, la Disección D2 es:
Recomendada en Europa y USA Guías de NCCN 2011: “La disección
D2 debería ser el procedimiento estándar realizado en centros especializados con experticia quirúrgica y cuidado postoperatorio apropiado”.
Sin embargo, ¡D2 ha cambiado!
Simplicidad remarcable La linfadenectomía fue definida por
la extensión de la gastrectomía sin tener en cuenta la localización del tumor
Ya no se considera D3
Japanese Gastric Cancer Association.
Gastric Cancer 2011; 14: 113-123.
Otros aspectos revisados sobre la linfadenectomía
No. 7 son ahora incluídos en la D1 para cualquier tipo de gastrectomía
No. 13, 14v son removidos en D2, y deberían ser registrados como M1 si están comprometidos.
Linfadenectomía D2+ No.13 puede ser una opción en una gastrectomía potencialmente curativa para tumores que invaden el duodeno.
D2 + No. 14v puede ser beneficiosa en los tumores con aparente metástasis a los ganglios No. 6
Gastrectomía distal laparoscópicaHistoria
La GDAL para el cáncer gástrico precoz fue reportada primero por Kitano et al. en 1994.
En 1997, se llevó a cabo por primera vez la gastrectomía radical D2 asistida por laparoscopía por Goh et al. para cáncer gástrico avanzado
La buena eficacia a corto plazo ha ampliado dramáticamente sus indicaciones de cáncer gástrico precoz al cáncer gástrico avanzado.
Gastrectomía distal laparoscópica: Indicaciones
Cáncer gástrico precóz (T1-2N0 en Japón y T1N0-1 M0, o T2aN0Mo en Corea)
Cánceres antrales precoces y localmente avanzados
Exploración y estadiaje Bypass quirúrgico en cáncer gástrico
avanzado, Cirugía laparoscópica radical en cáncer
gástrico avanzado debería ser adicionalmente explorado
Gastrectomía distal laparoscópica:Contraindicaciones
Diámetro tumoral > 10 cms. Área extensa de infiltración serosa. Integración de metástasis ganglionar linfática
y vasos sanguíneos mayores circundantes. Infiltración extensa de órganos adyacentes. Adherencias abdominales severas, obesidad
severa Otras contraindicaciones a la cirugía
laparoscópica.
Enfermedades cardíacas y pulmonares asociadas e incapaces de recibir
intubación traqueal bajo anestesia general.
http:clinical trials.govcl2showterm KLASS rank1
Ensayo clínico KASS: Comparación de
cirugía abierta con laparoscópica
Kim HH. Et al. Ann Surg 2010: 251, 417-420
Resultados ínterin del ensayo clínico KLASS
Metanálisis y revisiones sistemáticas de
ensayos clínicos
La GDAL reduce significativamente la pérdida sanguínea comparada con la GDA en cáncer gástrico
Pérdida sanguínea
GDAL significativamente aumenta el tiempo operatorio comparada con la GDA en cáncer gástrico
Tiempo operatorio
GDAL reduce significativamente la morbilidad comparada con la GDA en cáncer gástrico
Morbilidad
GDAL no aumentó significativamente la mortalidad comparada con la GDA en cáncer gástrico
Mortalidad
GDAL removió significativamente menos ganglios linfáticos comparada con la GDA en cáncer gástrico
Ganglios linfáticos removidos
Resultados a largo plazo de Italia
Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg
2010; 211; 5:677-686PÉRDIDA SANGUÍNEA ESTIMADA
Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll
Surg 2010; 211; 5:677-686TIEMPO OPERATORIO
Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll
Surg 2010; 211; 5:677-686MORBILIDAD
Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5:677-686
MORTALIDAD
Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll
Surg 2010; 211; 5:677-686NÚMERO DE GANGLIOS REMOVIDOS
Huscher et al. Laparoscopic Versus Open Subtotal Gastrectomy for Distal Gastric Cancer. Five-Year Results of a Randomized Prospective Trial Ann
Surg 2005;241: 232–237
29 (49.1%) pacientes fueron aleatorizados a recibir gastrectomía subtotal abierta (GA), y 30 (50.9%) al grupo laparoscópico (GL).
Resultados: El número promedio de ganglios linfáticos resecados fue de 33.4 +/- 17.4 en el grupo de GA y de 30.0 +/- 14.9 en el de GL (p=NS). Las tasas de mortalidad operatoria fueron de 6.7% en GA y 3.3% en el GL (p=NS); las tasas de morbilidad fueron de 27.6% y 26.7%, respectivamente (p=NS). Las tasas de sobrevida total y libre de enfermedad fueron de 55.7% y 54.8% y 58.9% y 57.3% en GA y GL, respectivamente (p=NS).
Conclusiones: La GLD para cáncer gástrico distal es un procedimiento oncológico disponible y seguro con resultados a corto y a largo plazo similares a a quellos obtenidos con un abordaje abierto. Beneficios adicionales para la GDL fueron una pérdida reducida de sangre, tiempo más corto para el reinicio de la ingesta oral y una alta más precóz del hospital.
Ventajas y desventajas de la gastrectomía distal asistida por laparoscopía en comparación con la
cirugía abierta convencional
VENTAJAS Efectos cosméticos Menos dolor Respuesta inflamatoria reducida Recuperación más rápida de la función intestinal Menor pérdida de sangre Mejor función pulmonar Estancia hospitalaria más corta Función inmune preservada Costo/beneficio?DESVENTAJAS Procedimiento complicado Tiempo operatorio más prolongado Costo/beneficio?
Conclusión
La GDAL es significativamente superior a la GDA con relación a la pérdida de volumen sanguíneo y riesgo de complicaciones.
No hubo diferencia con respecto a la mortalidad.
La GDAL fue significativamente inferior a la GDA con relación al tiempo operatorio y también tuvo un número más pequeño de ganglios linfáticos removidos.
Terapia adyuvante
Quimioterapia
Radioterapia
Terapia biológica
ECF: Epirubicina , Cisplatino, 5-Fu
FOLFOX: Oxaliplatino, 5-Fu, CF
SOX: S-1, Oxaliplatino
XELOX: Capecitabina, Oxaliplatino
DCF: Docetaxel, Cisplatino, 5-Fu
……
Qumioterapia
Quimioterapia preoperatoria
Quimioterapia postoperatoria
Quimioterapia neoadyuvante
Ningún estudio en fase III soporta una estrategia puramente neoadyuvante para cáncer gástrico resecable.
El Ensayo Europeo EORTC 40954 en fase III fue diseñado para evaluar la eficacia de tratamientos preoperatorios.
• Adopción de estrictos criterios de selección dificultó la selección de pacientes y fue prematuramente concluido.
• Comparó dos ciclos de cisplatino, 5-FU y ácido folínico (PLF) antes de la cirugía comparado con cirugía sola.
• Fue cerrado por pobre reclutamiento y, aunque se reportó una mayor tasa de resecciones R0 (81.9% vs 66.7%, P = 0.036), no se demostró ningún efecto significativo en la sobrevida. (HR 0.84, 95% CI 0.52–1.35; P = 0.466).
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
• Ensayo Holandés FAMTX fue cerrado cuando en el interín se demostró tasas inadecuadas de resección curativa en el grupo de quimioterapia (n=59)
• Los pacientes fueron randomizados para recibir 4 cursos de 5-fluorouracilo, doxorubicina y metotrexate (FAMTX) antes de la cirugía o para recibir sólo cirugía.
• Las tasas de resecabilidad fueron similares para ambos grupos• A pesar de una respuesta parcial o completa de 32% en el
grupo FAMTX, la sobrevida media fue de 18 meses en el grupo FAMTX vs. 30 meses en el brazo de cirugía sola (P = 0.17).
Resúmen de los principales ensayos en fase III publicados comparando la quimioterapia adyuvante vs. cirugía. Batista TP, Santos CAAL, Almeida GFG. Perioperative chemotherapy in locally advanced gastric
cancer. Arq Gastroenterol v. 50 no. 3 - jul./set. 2013
Quimioterapia perioperatoria (neo-adyuvante y adyuvante): MAGIC: Epirrubicina, cisplatino y 5-FU (ECF); ACCORD-O7: Cisplatino y 5-FU (CF). Batista TP, Santos CAAL, Almeida GFG. Perioperative
chemotherapy in locally advanced gastric cancer. Arq Gastroenterol v. 50 no. 3 - jul./set. 2013
Masa ulcerada en el antro de 4 a 5 cm de diámetro.
La lesión es de 1-2 cm de diámetro
Después de 3 cursos de FOLFOX
Quimioterapia pre-operatoria
Regresión post-Qt neoadyuvante
CT-scan axial realzada con contraste antes (A) y
después (B) del componente neoadyuvante del tratamiento con
quimioterapia peri-operatoria (DCF – docetaxel,
cisplatino y 5FU). Note la metástasis ganglionar
voluminosa en la curvatura menor del estómago
alrededor del tronco celiaco (flecha, A), y su disminución
de tamaño después del regimen de quimioterapia neoadyuvante (circulo, B)
Después de 3 cursos de XELOX
Quimioterapia preoperatoria
Our experience
Linfadenectomía de los grupos 7,8,9
Hígado después de la quimioterapia
Our experience
Células de espuma en la lámina propia (40×10)
Medicina personalizada en cáncer gastro-esofágicoMedicina personalizada en cáncer gastro-esofágico
Alteraciones biológicas del desarrollo y progresión del CG están siendo dilucidadas.
CGs: alta diversidad molecular y accionados por diferentes anomalías genéticas y epigenéticas.
CGs albergan alteraciones del número de copias en oncogenes clave y genes supresores tumorales.
Importantes implicaciones terapéuticas dirigidas a las vías clave que direccionan el tumor en cada paciente individual.
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Otras intervenciones de la medicina molecular del cáncer gástrico
1. Activación de oncogenes y terapia dirigida.
2. Inactivación de genes supresores tumorales y terapia relacionada.
3. Terapia dirigida a la apoptosis.
4. Terapia anti-metástasis
5. Terapia de inhibición de la telomerasa
6. Quimioterapia dirigida a los genes.
7. Immunoterapia
Terapias dirigidas en cáncer gastro-esofágicoTerapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico
Schematic of a tumour cell with the mechanism of action of targeted therapies. TGF: transforming growth factor, EGF: epithelial growth factor, NK: natural killer cell, ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity. S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Terapias dirigidas en cáncer gastroesofágicoTerapias dirigidas en cáncer gastroesofágico
AVAGAST: Avastin in Gastric Cancer Trial, BSC: best supportive care, DCR: disease control rate, FOLFIRI: folinic acid, fluorouracil, irinotecan.
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Algoritmo para el manejo del cáncer gástrico. Algoritmo para el manejo del cáncer gástrico.
T. Waddell et al. Gastric cancer : ESMO–ESSO–ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Radiotherapy and Oncology 110 (2014) 189–194
Okines AFC, Cunningham D. Treatment algorithm for advanced oesophagogastric cancer.EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959
Okines AFC, Cunningham D. Treatment algorithm for advanced oesophagogastric cancer.EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959
Trastuzumab in gastric cancer. A simplified diagram of HER-2 signalling Alicia F.C. Okines, David Cunningham. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959
Trastuzumab in gastric cancer. A simplified diagram of HER-2 signalling Alicia F.C. Okines, David Cunningham. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959
Okines AFC, Cunningham D. Trastuzumab in gastric cancer: Key discoveries in HER-2 targeting in breast and gastric cancer. European Journal of Cancer 46 (2010) 1949–1959
Okines AFC, Cunningham D. Trastuzumab in gastric cancer: Key discoveries in HER-2 targeting in breast and gastric cancer. European Journal of Cancer 46 (2010) 1949–1959
Terapia dirigida en cáncer gastro-esofágicoTerapia dirigida en cáncer gastro-esofágico
Medicina personalizada • CG HER-2 positivo (10-15% de los casos), el ensayo ToGa de
fase III mostró mejora clínica estadísticamente significativa en TR, SLP y la SG con la adición de trastuzumab a cisplatino-fluoropirimidina (media de SG de 13.8 frente a 11,1 meses, HR 0,74, IC del 95%, 0,60 hasta 0,91, p = 0,0048)
• Beneficios de trastuzumab fueron aún más marcados en el subgrupo HER-2 positivo con tumores IHC3 + o 2 + / FISH-positivo. En estos pacientes, la SG mejoró desde 11,8 hasta 16,0 meses (HR 0,65).
• Trastuzumab en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo y cisplatino, representa en la actualidad el tratamiento estándar [I, A].
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Medicina personalizada Medicina personalizada
Ensayo AVAGAST: bevacizumab más Qt de primera línea no demostró ninguna mejoría en la SG, aunque tanto la SLP y SG mejoraron significativamente [I, C].
Un segundo agente anti-angiogénico, ramucirumab, tiene actividad como agente único de segunda línea con una mejora modesta en la SG de 1,4 meses en comparación con el mejor tratamiento de apoyo [I, B].
Terapias anti-EGFR no han logrado mejorar los resultados en fase III cuando cetuximab o panitumumab se añadió a la quimioterapia de primera línea, o se usó gefitinib como agente único en comparación con el mejor tratamiento de apoyo en la segunda línea [I, D].
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Terapias dirigidas en cáncer gastro-esofágicoTerapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico
Medicina personalizada Otras dianas moleculares prometedoras en el
entorno de enfermedad avanzada son: Sobreexpresión o amplificación del receptor MET
(hepatocyte growth factor receptor) - Terapias dirigidas MET están actualmente entrando en ensayos en fase III en esta población.
Amplificación de receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) - terapia anti-FGFR está actualmente en fase de evaluación.
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
ConclusiónTerapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico ConclusiónTerapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico
Se han realizado múltiples ECAs para explorar anticuerpos e inhibidores de moléculas pequeñas dirigidas a los receptores de la familia erbB y a la señalización angiogénica en el tratamiento del UGE / GC avanzado y metastásico. Trastuzumab ha demostrado actividad clínica en pacientes con
alta expresión intratumoral del anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano).
Evidencia reciente sugiere un papel para el anticuerpo anti-VEGFR2 (receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular) ramucirumab en la recaída después de Qt.
La identificación y validación de nuevas dianas, así como de los biomarcadores predictivos para definir las poblaciones de pacientes que responderán a una intervención dirigida específica
Se espera que un mayor conocimiento sobre la biología del UGE / GC permita un mayor progreso en esta enfermedad devastadora.
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Terapia dirigida para cáncer gastro-esofágico avanzadoTerapia dirigida para cáncer gastro-esofágico avanzado
Inhibición de HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) con trastuzumab en combinación con la quimioterapia de primera línea resulta en un beneficio significativo en la supervivencia para los pacientes con carcinoma HER2 positivo
La quimioterapia en combinación con bevacizumab no prolonga la supervivencia en una cohorte de pacientes no seleccionados con CGE.
Los resultados preliminares de los ensayos con los inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos), VEGFR (receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular) y mTOR (molécula diana de la rapamicina en (células de) mamíferos) son, hasta ahora, decepcionantes en cohortes de pacientes no seleccionados.
Estudios prometedores con biomarcadores en cohortes seleccionadas con los inhibidores de HER2, EGFR y c-MET (hepatocyte growth factor receptor) están en curso.
S. Kordes et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 90 (2014) 68–76
Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordarCáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafío • Tasas de curación después de cirugía para GC
resecable en Occidente (hasta 55%) van a la zaga de las de Japón (80%)
Propósitos para abordar • Cirugía para CG realizada en centros especializados
por cirujanos experimentados • Adopción de D2 como el estándar de cuidado para los
pacientes en buen estado físico con CG resecable • Estandarización de D2
Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordarCáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafío• No se ha establecido tratamiento óptimo (cirugía sola o
terapia multimodal) para la enfermedad en estadio temprano y el enfoque neoadyuvante no es universalmente aceptado como estándar
Propuestas para abordar • Futuros estudios neoadyuvantes requieren estadiaje local
preoperatorio más detallado, mejor identificación de pacientes que podrían beneficiarse y mejores diseños de ECAs.
• Resultados de ECAs ST03 y CRITICS en curso (QT-Rt después de Qt de inducción) para confirmar el beneficio de la terapia anti-angiogénica adicional o Rt para enfermedad localizada
• Mejores métodos de estadiaje, que incorporen el pronóstico y riesgo ganglionar para mejorar los resultados
Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordarCáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafío • Combinación óptima de Qt (doble, triple o secuencial) no está
bien definida
Propuestas para abordar • Tripletes deben considerarse en pacientes aptos, más jóvenes
con funciones orgánicas normales más capaces de tolerar una mayor toxicidad
• ECAs adicionales para establecer la mejor combinación y secuencia de agentes citotóxicos en primera y segunda línea, y definir el beneficio de un tratamiento de tercera línea en CG
• Análisis retrospectivo de cohortes, datos prospectivos y recolección de biomateriales para identificar biomarcadores de respuesta para diferentes terapias dirigidas
• Colección de biopsias repetidas en futuros estudios de fase temprana para la detección de biomarcadores
• Incorporación de los resultados informados por los pacientes y la calidad de los puntos finales de calidad de vida en futuros ECAs.
Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordarCáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafio• Control locorregional después de resección sigue
siendo un problema: 20-25% de CGs resecados desarrollan recaída locorregional
Propuestas para abordar • Resultados de estudios en fase III en curso (p.e.:
TOPGEAR y CRITICS) para determinar si la combinación de Qt-Rt (perioperatoria o después de cirugía) puede mejorar la supervivencia
• Estrategias diseñadas para mejorar la eficacia de la Qt, incluyendo su combinación con terapia dirigida
Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordarCáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafío • A la fecha sólo un agente dirigido ha sido aprobado para el
tratamiento de primera línea en CG (trastuzumab) y sólo un agente ha tenido éxito como tratamiento de segunda línea (ramucirumab) debido a la complejidad genética y heterogeneidad de la enfermedad
Propuestas para abordar • Estrategias dirigidas a la aplicación de la medicina de precisión
para manejar y asegurar que las personas reciban los medicamentos más apropiados
• Uso de la investigación traslacional para identificar mutaciones clave puede revelar importantes blancos para nuevas terapias
• Protocolos estandarizados para pruebas de HER2 para asegurar la identificación precisa de pacientes elegibles y mejorar tasas de respuesta
• Repetir biopsias para examinar los cambios en el perfil molecular de los tumores que se desarrollan bajo el estrés del tratamiento
Tratamiento Paliativo
Paliación quirúrgica
Resección o sólo bypass o en conjunto con técnicas percutáneas, endoscópicas o de radioterapia.
Recanalización con Laser o dilatación endoscópica con o sin colocación de stent.
Terapias no-operatorias
Infección por H. pylori y carcinoma gástrico
Activación de Cyclooxygenase-2 y carcinoma gástrico
Operación mínimamente invasiva
Ganglio centinela
Quimioterapia neoadyuvante
Micrometástasis
Tratamiento individualizado
Terapias moleculares dirigidas
Avances: carcinoma gástrico
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
• Política de sólo bisturí en cáncer localmente avanzado ha sido superada.
• Qt adyuvante: indicado en tratamiento perioperatorio y después de D2.
• No hay evidencia clara de utilizar Qt neoadyuvante sola• MAGIC y ACCORD-07 apoyan Qt perioperatoria
(neoadyuvante y adyuvante) en el manejo del cáncer localmente avanzado resecable proximal o distal (nivel A)
• Mayor investigación para determinar el mejor plan de tratamiento.
• Mejorar eficacia: modificar la cronología de administración de fármacos con
aplicación de mayoría de los ciclos antes de la cirugía combinar la quimioterapia con agentes biológicos.
Cirugía laparoscópica avanzada robótica Da VinciCirugía laparoscópica avanzada robótica Da Vinci