dr khelassi dr saidani. dÉfinition nafld: non alcoholic fatty liver disease spectre de pathologies...
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Dr KHELASSI Dr SAIDANI
DÉFINITION
NAFLD: NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
Spectre de pathologies hépatiques
Histologie: Surcharge graisseuse anormale >5% du pds du foie
Faible ingestion d’alcool (< 30g/j ♂ / < 20g/j ♀)
Stéatose hépatique ==) fréquente - Bénigne
02 grands
groupes NASH
NASH : NON ALCOHOLIC STEATO HEPATITIS
stéatose + modifications nécrotico – inflammatoire
Journal of Hepatology 48 (2008) S104–S112
*Clin Liver Dis 11 (2007) 1–16
EPIDEMIOLOGIE:
* les stéatopathie sont la première cause de cytolyse inexpliquée (90 %)
* NASH:Cause majeure de cirrhose cryptogénétique
Cause la plus fréquente d’hépatopathie chronique aux USA>VHC; >VHC+ Alcool*
Touche Tous les sexes, Tous les âges et Toutes les ethnies
POPULATION
GENERALE
OBESITE ABDOMINA
LE
OBESITE MORBIDE
NAFLD 20-30% 75% 100%
NASH 2-3% 20% 25-70%
* Clark et al. Am. J. Gastroenterol.2003, 98 960–967
ETIOLOGIES:
Causes Primaires: Syndrome d’IR
*Obésité 70 – 75 % *Diabète 40 – 50 %
*HyperTG 40 – 50 %
Causes Secondaires
Nutritionnelle Dénutrition prolongéeNPT,CCD,gastroplastie
Mdcts CTC,MTX,nifédipine, tamoxifène,amiodarone
Toxique Diméthylformamide, huile toxique
divers Abêtalipoprotéinémiediverticulose avec pullulation microbienne
Diabete type 2
Hypertension
Dyslipidemie obesité centrale
Insulino-Resistance
ELEMENTS DU DG DU SD MÉTABOLIQUE (IDF, 2006)
Obésité centrale Tour de taille
européen : H≥ 94cm, F≥ 80 cm
asiatique : H≥ 90cm, F≥ 80 cm
étatsunien : H≥ 102 cm, F≥ 88 cm
+ au moins 2 des critères suivants:
Hypertriglycéridémie ≥ 1,7 mM (1,5g/L)*
Hypo HDL-cholestérol H <1,03 mM (0,4 g/L)*
F <1,29 mM (0,5 g/L)*
HTA Systolique ≥ 130 mmHg* ou Diastolique ≥ 85 mmHg*
Hyperglycémie ≥ 5,6 mM (1g/L)**
*ou traitement spécifique
**ou diabète de type 2 connu
HISTOIRE NATURELLE
10% à 10 ans= VHC
15% en 10-15ans
Mortalité : 20 % à 10 ans ( Hép 70 % / Cardiaque 8%)
Cirrhose
Fibrose sévère
Stéato-hépatite
Stéatose
Insulinorésistance
CHC
Pathogénie
Resistance à l’insuline
Stéatose hépatique
NASH
Stress oxydatif
Diabète Obésité
Cytokines inflammatoires
Peroxydation lipidesROS
Foie normal
1er Temps
2e Temps
Adapté de : McCullough AJ. J Clin Gastroenterol 2006;40:S17-S29.
1ère etape:Mécanisme pathogénique de stéatose
↑ oxydation des AG
B oxydation mitochondriale
Oxydation peroxymale et microsomiale
ROSRLO+++
consommation anti-oxydants
Stress oxydatif
Dysfonctionnement mitochondrial
↓ATP
mort hépatocy
te
cytotoxicité
Ballonisation/nécrose
Stade intermédiaire:Mecanisme pathogénique de la stéatohépatite
Corps apoptotiques
Celluleskuppfer
Phagocytose
Matrice extracellulaire+++
Synthèse>Dégradation
Fibrogénèse+++
Production facteurs de stimulation des progéniteurs hépatocytaires
Production facteurs de stimulation de la maturation hépatocytaire
Cytokines
TNF…
Mort hépatocyt
e
Cellule kuppfer
cirrhose
Régénération hépatocytair
e
Comment fait –on le
diagnostic?
* Perturbation du BH(cytolyse++)
*Cirrhose « cryptogénétique »
* Foie brillant à l’échographie
*Syndrome métabolique + conditions associées : Sd des ovaires polykystiques, Sd d’apnée du sommeil…
CDD CLINIQUE * Asthénie
* Douleur HCD
* Hépatomégalie
* Signes d’HTP ou d’IHC
European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 75–82,fmc 2008 . Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005,
Biologie:
*CDD fréquente
*↑ modérée des TA: ALAT> ASAT (tjr < 10 N)
*↑ des GGT et des PAL <2N
*↑ des IgA plasmatiques(25%)
*Perturbation du bilan martial:↑ferritinémie (20-50%),↑CS(10%)
*AAN,AML parfois positifs
*Eléments du syndrome métabolique
score de HOMA=insulinémie x glycémie (à jeun) si > 2 IR
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:26–29
Examens radiologiques
Aucun examen ne permet de différencier stéatose et stéato-hépatite
*Echographie:-Examen le plus réalisé:
-Aspect hyperéchogène «foie brillant»
-Sb 60 % et spc 94 % (↑ degrés)
*TDM abdominale: -Aspect hypodense (homogène +++)
-Inversion du gradient de densité entre foie et rate et
effacement relatif des Vx
*Résonance magnétique: Rarement réalisée
Dépiste et quantifie la SH+++
Différencie Stéatose focale/Tumeur +++
* La séquence « en phase et en opposition de phase »
- Hyper-intense en T2 , et hypo-intense en T1
*Spectroscopie:
-Précise et très sensible
-Couteuse réservée aux centres spécialisés
Encyclopedie médico-chirurgicale 2004Gastroenterol Clin Biol 2005;29:1133-1135 /
PBH
*Avantages: -but dg et thérapeutique
-différencie stéatose de stéatohépatite
• STEATOSE PURE = Gouttelettes lipidiques
macrovacuolaires refoulant le noyau
de l’hépatocyte en périphérie
• NASH = Stéatose + Infiltrat inflammatoire
+ballonisation hépatocytaire
+Fibrose périsinusoidale
+/- corps hyalins de Mallory.
NAS score:
*Stéatose *Ballonisation *Inflammation lobulaire
< 5% 0 absente 0 absente 0
5-33% 1 un peu 1 < 2 foyers / champ x 200 1
> 33-66% 2 beaucoup 2 2-4 foyers / champ x 200 2
> 66% 3 > 4 foyers / champ x 200 3 score ≥ 5 : NASH score 3-4 : borderline score < 3 : pas de NASH
Kleiner and al.
Graduation et stadification des NASH
*Grade:1 minime Stéatose 6 à 33 % des lobules, ballonnisation
hépatocytaire et inflammation lobulaire minime, pas
d’inflammation portale
2 modérée Stéatose 34 à 66 % des lobules, ballonnisation
hépatocytaire et inflammation intralobulaire modérée,
inflammation portale mineure à modérée
3 sévère Stéatose diffuse supérieure à 66 % des
lobules, ballonnisation hépatocytaire intralobulaire et
périportale, inflammation intralobulaire et portale importante
*Stade: 1 Fibrose périsinusoïdale focale ou extensive
2 Fibrose périsinusoïdale focale ou extensive et fibrose portale
3 Fibrose périsinusoïdale et fibrose portale en pont
4 Cirrhose Brunt et al: Am J
Gastroenterol 1999;94:2467–74.
*Indications de la PBH:
-Dg douteux par rapport à d’autres causes
-persistance d’une cytolyse malgré un TRT bien conduit (perte de pds+++)
-Stéatose échographique +FDR de fibrose
*inconvénients:
-Ex Invasif / Erreur d’échantillonnage / Variabilité inter observateur
*Age >50 ans *TA> 1,5 X NL de façon prolongée *IMC > 28 kg/m2 *Une hypertriglycéridémie *Un diabète associé *ASAT/ALAT > 1
Digestive and Liver Disease 40 (2008) 371–378
Intérêt des marqueurs non invasifs: Aucun examen n’est à ce jour officiellement recommandé
*NASH test : Sp94% Sb33% VPP66% VPN81%
*Score de Palekar et al: Sp66% Sb74%
*Score de HAIR(Dixon et al):
Sp 86% Sb 74%
marqueurs de dg de nash: marqueurs de fibrose de nash:
*Score de BAAT : VPN de 100%
*Acide hyaluronique: si < 0,9 F<F2
*NAFLD fibrosis score
*Fibrotest :
VPN 90% si<0,3 VPP 73%si >0,7
*Fibromètre: performance Dg >86%
*Fibroscan: difficilement utilisable chez
les obèses
Journal of Hepatology 48 (2008) 835–847SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 4 2008 /
Les principaux Dg différentiels:*Stéatohépatite alcoolique
*Lésions dues au VHC: Stéatose dans 60%des cas (génotype3+++)
*Hépatosidérose dysmétabolique: associe
-Eléments du Sd métabolique
-Hyperferritinémie modérée(fer sérique+CS: Nx)
-Histo: hepatosiderose mixte hepatocytaire et sinusoïdale
-Les mutations HFE C282Y & H63D à l’état hétérozygote peuvent être retrouvées
Elle peut etre associée à la NASH
TRAITEMENT
Resistance à l’insuline
Stéatose hépatique
NASH
Stress oxydatif
DiabèteObésité
Cytokines inflammatoires
Peroxydation lipidesROS
Agents antioxydants
Agents hépatoprotecteurs
Agents insulino-sensibilisants
Foie normal
Réduction pondérale
Adapté de : McCullough AJ. J Clin
Gastroenterol 2006;40:S17-S29.
REDUCTION PONDERALE:
Buts:
•Amélioration insulino sensibilité
•Effet sur la fibrogenèse et les cytokines pro-inflammatoires
Moyens :
•Régime alimentaire 1ère mesure
•Exercice physique thérapeutique
•Agents pharmacologiques
•Chirurgie bariatrique
Régime restrictif:
*objectif : -perte de poids de 10% en 6 mois (3% améliore l’IR)
-Rythme: 0,5-1kg/ semaine
*Type: -régime hypocalorique hypolipidique
-hypoglucidique (forte valeur glycémique)
*inconvénients:
-Amaigrissement trop rapide aggravation de la NASH
(AMG < à 1,6 kg/semaine)
- 30 à 40% de non compliance au régime
Activité physique: régulière 30mn de marche rapide /jour
Med clin north 2007, fmc 2008, Gastroenterol Clin Biol 2007
CAFE : ↓TA + ↓RISQUE DE DIABETE TYPE 2 ET CHC
SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 4 2008
Agents pharmacologiques:
*ORLISTAT (XENILCAL ®):
-Inhibiteur des lipases gastro-intestinales (120mgX3)
-Réduction pondérale de 10% (associé au régime)
-Nécessité d’essais de meilleure qualité
*SIBUTRAMINE (SIBUTRAL ®) :
-Inhibiteur central de la recapture des monoamines: Satiété++
*RIMONABANT:
-Antagonistes des récepteurs endocannabinoïdes deType 1
-Effet bénéfique sur tous les paramètres de l’IR + réduction pondérale
-Action antifibrosante
-Limites: effets indésirables psychiatriques
Gastroenterol Clin Biol 2007; clinical practice guideline from the American College of Physicians 2005
a new strategy for the treatment of liver strategy. Nature 2006;12:671-6 fmc 2008, .
Réduction pondérale
Restriction alimentaire modérée passage obligatoireExercice physique irremplaçableTRT pharmacologique validation
Chirurgie bariatrique BMI ≥ 40kg/m3 / Comorbidités
Inefficacité des autres moyens
BMI+ périmètre abdominal METRE-RUBAN= stéatoscope
fmc 2008
TRT PHARMACOLOGIQUE :
1-DROGUES INSULINO-SENSIBILANTES:
A/ METFORMINE
* amélioration de la sensibilité à l’insuline même en l’absence de diabète
* Posologie : 1,5 à 2g/j
*Résultats:
Amélioration nette de la cytolyse
Régression significative des paramètres du syndrome métabolique
Amélioration histologique? (stéatose, inflammation,fibrose)
Gastroenterol Clin Biol 2007;31:333-340
B/THIAZOLINEDIONE:
*Rosiglitazone, Pioglitazone
-Amélioration ALAT, RI, histologie (résultats mitigés)
-Cependant essais NON contrôlé ;
-Effets II : gain pondéral (redistribution de la graisse) ; hépatotoxicité exceptionnelle,mortalité CVx (rosiglitazone)
étude NB Mdct durée AST/ALT stéatose Lesions N-I
fibrose
Neuschwander-tetri & al
30 RG 48S ↓ ↓ ↓ RAS
Ratziu & al
63 RG/PL 48S ↓ ↓ RAS RAS
Belfort & al
55 PG/PL 6M ↓ ↓ ↓ RAS
Aithal & al
78 PG/PL 1 an ↓ ↓ ↓ ↓
Idilman & al
74 RG/MT/REG+EX
48S ↓ ↓ ↓ RAS
Gastroenterol Clin Biol 2007;31:333-340 SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 4 2008
*Metformine (2g/j) peut être proposée en cas de NASH à
fortiori en cas de diabète type 2
*Thiazolidinediones option très intéressante mais ne peut être
recommandée en pratique courante(nécessite un Méga-essais !)
*Hypolipémiants, Antioxydants et autres
hépatoprotecteurs (AUDC) non recommandés
TRANSPLANTATION HÉPATIQUE:
-La NASH pourrait devenir la 1ère indication de TH
-Limites:
*co-morbidités liées au syndrome métabolique
(CVx,néoplasiques)
*risque de récidive très élevé
Algorithme de prise en charge
Suspicion stéatopathie
ALAT*
Exclure prise notable d’alcool et autres causes
Virus B et C
Régime+Exercice physique
Suivi tous les 6 mois
Facteurs de risque de Fibrose
PBH
Régime+Exercice physique
Persistance élévation ALAT
Stéatose pure
InflammationFibrose /cirrhose
Régime +Exercice physique+Médicaments
+
-
ÉlevéesNormales
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:26–29NATURE CLINICAL PRACTICE ENDOCRINOLOGY & METABOLISM JUNE 2007 VOL 3 NO 6
*Nash est une partie intégrante du syndrome métabolique (IR)
*Plus souvent bénigne mais peut mener à la cirrhose, ses
complications notamment au CHC
*Diabète/obésité + cytolyse ; cirrhose cryptogénétique
Penser à la NASH ;
*Diagnostic est histologique mais des examens non invasifs
existent et remplaceront certainement la PBH
*Il faut favoriser une prise en charge multidisciplinaire des
patients afin de mieux traiter l’IR