백서

저자Dr. R. D. McDowall R. D. McDowall Limited, UK

P. A. Smith Agilent Technologies, Inc.

소개미국 약전(USP)에서 분석 기기 적격성 평가(AIQ)에 대한 내용을 다루고 있는 일반 챕터 <1058>은 2008년에 처음 도입된 후 9년간 변화 없이 유지되었습니다. 2017년에 USP는 <1058>에 2가지 업데이트를 적용하였습니다. 이 업데이트는 AIQ에 지대한 변화를 가져왔는데, AIQ를 전문적으로 다루는 주요 약전이 USP <1058> 뿐인 관계로 이 영향력의 범위는 전 세계를 아울렀습니다.

규제 대상 실험실들이 2017 <1058> 요건을 완전히 충족시키도록 하기 위해 애질런트는 <1058> 편성에 긴밀히 관여했던 컨설턴트 Bob McDowall과 함께 4편의 백서를 발간했습니다. 이 시리즈는 다음과 같습니다.

1. 2017년판 USP <1058>의 변경 사항은?1

2. 2017년판 USP <1058> 요건을 준수하기 위한 방법은?2

3. 2017년판 USP <1058>에서 데이터 무결성과 관련된 분석 기기 적격성 평가의 역할은?3

4. 2017년판 USP <1058>에서 성능 적격성 평가의 의미는?4

일반 챕터5의 2017년 버전에 적용된 변경 사항은 이 시리즈의 첫 번째 백서에서 설명합니다. USP <1058>의 새 버전에서는 어떤 내용이 변경되었을까요?1 본 백서에서는 이러한 변경 사항이 4Q 모델에서 가장 덜 알려진 단계인 성능 적격성 평가(PQ)에 미치는 영향에 대해 살펴볼 것입니다.

성능 적격성 평가을 무엇을 의미하는가?

2

4Q 모델의 발전: 2017 <1058>의 영향USP <1058>의 2008년 및 2017년 버전에는 모두 AIQ 및 소프트웨어 밸리데이션(예: DQ, IQ, OQ 및 PQ 단계)을 위한 4Q 모델이 포함되어 있습니다. 사용자 요구 사양(URS)을 정의해야 할 필요성과 AIQ에서 OQ 및 PQ 단계가 하는 각 역할에 대한 설명을 고려하면, 그림 1의 수명 주기 모델을 얻을 수 있습니다.

이 모델은 기기 적격성 평가 단계 사이의 관계를 나타내고, 수명 주기를 테스트하는 기기를 DQ, IQ, OQ 단계 사이의 V 모델로 간주할 수 있음을 보여줍니다(그림 1 참조).

2017년 <1058> 버전과의 주요 차이점은 AIQ 수명 주기에서 PQ 단계가 2가지 요구 사항을 충족한다는 점입니다.

• 기기가 사용 조건에 적절한지 검증해야 합니다.

• 기기의 지속적 적합성(일관적 성능)을 입증해야 합니다.

첫 번째 요구 사항은 최초 기기 적격성 평가/출시 및 그 이후 기기 적격성 테스트 (예: 정기적 및 조건적 OQ/PQ 테스트) 동안 PQ 테스트를 포함시키는 것으로 충족할 수 있습니다. 두 번째 요구 사항은 2017 <1058>의 성공적인 시행을 위해 기본적으로 충족되어야 하며, 사용자는 정기적 및 조건적 적격성 평가 사이에 정기적 PQ 테스트를 포함하는 PQ 테스트 계획을 정의해야 합니다. 이제 시스템에서 분석법을 실행할 때만 PQ 테스트를 수행한다는 생각을 버리십시오. 기기를 사용하는 내내, 심지어 기기 사용을 위해 출시한 후에도 PQ 단계를 적용해야 합니다. 이 부분 내용은 그림 1에서 원으로 강조되어 있습니다.

예전에 실험실 기기에 대해 FDA 생산 공정 밸리데이션 지침6을 적용한 다음 AIQ를 처음 시행했을 당시에는 대개 처음으로 "사용을 위해 출시"하기 전에도 AIQ를 수행했습니다(예를 들어 AIQ는 일회성 활동으로 인식되었습니다). 현재 AIQ는 기기를 사용하는 동안 꾸준히 수행해야 하는 동적 절차입니다. 2017 <1058>에서 가장 큰 변화 중 하나는 기기 사용 방식과 테스트 방식 사이의 동적 관계를 강조한 것입니다 (예를 들어 URS 및 OQ/PQ 테스트).

USP <1058>의 PQ에 대한 설명2017년판 USP <1058>에서 사용한 각 표현을 살펴보는 것으로 이 논의를 시작하겠습니다. 2017 USP <1058>은 PQ5를 다음과 같이 정의합니다.

"PQ는 사용자가 정의한 사양에 따라 기기가 일관적으로 성능을 발휘하고 용도에 적합함을 입증하는 데 필요한 활동의 모음을 기록한 것입니다."

이 정의는 2008 USP <1058> PQ에서의 정의와는 다릅니다. 현재 PQ는 기기 URS에 기록된 실험실 요건과 동일하기 때문입니다. PQ와 관련된 문제 중 하나는 PQ의 의미를 아는 사람이 적다는 것입니다. 예를 들어 대부분 분석 연구자들은 PQ를 크로마토그래피 기기의 시스템 적합성 테스트(SST)와 관련지어 생각합니다.

PQ를 SST로 정의하는 것이 잘못된 이유는 AIQ는 기기가 기준이고 SST는 분석법이 기준이기 때문입니다.

"PQ는 실제 사용 조건에서 기기가 용도에 적합한지 검증합니다. IQ와 OQ를 수행한 다음에는 꾸준한 PQ를 통해 기기가 해당 용도로 지속적으로 사용하는 데 적합한지 검증합니다".5

많은 연구실에서는 크로마토그래피 기기와 2017 <1058>에 대해 다음과 같은 근본적 의문을 가지고 있습니다. 바로, 'SST만으로 PQ에 충분한가'입니다.

그 답은 USP <1058>의 다음 단락에 나와 있습니다.

"사용자가 테스트 절차, 수용 기준, 빈도를 포함한 PQ 계획을 정의해야 합니다. 전체적인 기기 적격성 평가에서 예방적 유지 관리 계획과 수리 및 기타 변경 사항의 기록은 필수입니다."

그림 1. V 모델로 나타낸 4Q 모델

외부 적격성 검사 한계 또는주요 기기 업그레이드 사용

정기적이거나 이전 또는 주요 업그레이드 후

OQ 검증 URS

기기사용 종료

최초 적격성 평가

진행 중인 적격성 재평가

사용 종료 및 제거

위험도 분석

설계 적격성 평가

(DQ)

설치 적격성 평가

(IQ)

운영 적격성 평가

(OQ)

성능 적격성 평가

(PQ)실험실 사용자

요구 사양

3

표 1은 HPLC 기기의 PQ 테스트 요구 사항을 충족하는 가장 일반적인 접근법을 보여줍니다.

표에 있는 3가지 옵션과 유사한 접근법이 모든 크로마토그래피 기기에 사용되었습니다. 각 옵션은 뚜렷한 장단점이 있습니다. 예를 들어 옵션 1의 가장 큰 단점은 감사 중에 이 방법이 거부될 위험이 있다는 것이고, 반면에 옵션 3은 확보해야 할 리소스 수가 많습니다. 전체적인 PQ 분석법 (옵션 2)를 사용하면 각 기기의 성능을 동일한 방식으로 평가해서 일반 성능 데이터를 구축할 수 있다는 장점이 있습니다.

2017 <1058>에 나와 있는 PQ 요구 사항에 대한 설명에서는 PQ가 단일한 활동이 아니라, 기기 로그(나중에 설명)에 기록된 바와 같이 계획된 테스트(빈도 및 수용 기준 정의), 유지 관리 활동, 사용 중 점검이 합쳐진 것을 의미합니다. SST에만 의존하면 크로마토그래피 시스템에 대한 PQ로는 부족하게 됩니다. 실험실에서 PQ를 SST 결과로 정의하였는데, 감사 기관이나 검사원이 이러한 해석에 이의를 제기하면 어떻게 하시겠습니까?

URS, OQ 및 PQ 연결앞서 제시한 2017 USP <1058>의 PQ 정의부터는 PQ 테스트가 사용자 요구 사항과 연결되어야 합니다. 문제는, 일반적으로 OQ가 기기 성능과 사용 범위를 테스트하도록 설계된 추적 가능한 표준, 보정된 장비를 사용한 계량 측정값, 적절한 참고 자료 사용을 통해 사용자 요구 사항을 직접적으로 테스트한다는 것입니다.

반면, PQ는 일반적으로 응용이나 분석법을 기반으로 수행됩니다(예를 들어 OQ와 PQ는 시스템 성능의 다른 특성을 테스트하기 때문에 두 가지가 모두 필요합니다).

• OQ: 표준화된 조건에서 기기 성능을 테스트하고 실험실에서 기기가 URS처럼 올바르게 작동하는지 입증합니다. 예를 들어 HPLC의 경우 유량 정확도와 재현성은 추적 가능하고 검량된 디지털 유량계를 사용한 계량 측정법으로 직접 측정할 수 있습니다. 사용 범위 (예: 최대 및 최소 설정)는 OQ 단계에서 측정됩니다.

• PQ: OQ/PQ 사이클을 반복하면서 실제 사용 조건 하에서의 기기 적합성을 확인합니다. PQ는 실험실 사용자 요구 사항을 직접 측정합니다. 예를 들어 PQ에서 유량 정확도와 재현성은 머무름 시간 간격과 머무름 시간의 RSD 비율을 사용해 간접 측정합니다. 사용 범위는 OQ 단계에서 측정되기 때문에 PQ에서 측정할 필요가 없습니다.

PQ(및 OQ) 테스트를 기초로 한 실험실 URS가 있어야 한다는 것이 핵심 문제입니다.

AIQ에 대해 가장 먼저 출판된 규제 문서는 FDA의 Furman 등이 낸 1994년 논문7

입니다. 여기에는 크로마토그래피 기기의 모듈식 적격성 평가와 전체적 적격성 평가에 대한 논의가 포함되어 있습니다. 각 모듈 또는 구성 요소의 성능이 허용 기준 내에 있을 경우, 이론적으로 오류가 더해지거나 시스템 구성 요소가 함께 적절히 작동하지 않아 고장이 발생할 가능성이 있다고 주장합니다. 저자는 모듈 테스트만으로는 이를 감지할 수 없기 때문에 크로마토그래피 기기의 적격성 평가에 전체 시스템, 즉 전체적 테스트를 포함하자고 제안했습니다.

OQ 이후 또는 OQ의 일부분으로 수행되는 전체적 PQ 테스트는 그림 3과 같이 기능 및 사용 기반 OQ와 분석법 기반 OQ와의 연결을 제공하게 됩니다.

표 1. HPLC 기기의 PQ 방법 예시

PQ 기기 테스트 방법 의견/관찰

1 PQ = 시스템 적합성 테스트 (예: PQ = SST)

• 각 방법에 SST의 유효성이 포함되는가?• 분석법 기준의 SST• 감사자가 이 해석을 받아들이지 않을 수 있음

2 PQ = 전체적 PQ 분석법 + SST (예: 모든 HPLC에 동일한 PQ 적용)

• PQ 요구 사항 단순화• 사용 중 SST 개발• PQ 테스트가 사용을 대표한다는 근거 제시

3 PQ = 특정 PQ 분석법 + SST (예: 기기/사용량 기준 PQ)

• 실험실 전체의 PQ 요구 사항이 복잡해짐(예를 들어 각 HPLC 시스템마다 PQ 요구 사항이 다름)

• 사용 중 SST 개발• 특정 분석법 전용 기기

4

기기 복잡성 및 PQ 요구 사항USP <1058>에는 3가지 기기 복잡성 그룹이 포함되어 있으며, 기기 복잡성과 용도에 따라 분류합니다. 일반적으로 세 그룹의 기기 규제준수 테스트 전략은 다음과 같습니다.

기기를 정의할 수 있다고 했으나, 2017 <1058>에는 그러한 내용이 없습니다. 이제 실험실에서는 용도에 기초한 위험도 분석을 적용하여 해당 기기가 그룹 B인지 그룹 C인지 결정해야 합니다.

또한, 2017 <1058>을 준수하는 과정이 동적이라는 것을 이해해야 합니다.

• 중복 범주: 기기 유형은 용도와 사용 목적에 따라 <1058> 범주(A, B, C)에서 하나 이상에 속할 수 있습니다.

• 용도 변경: 그룹 분류(<1058>의 A, B 또는 C)가 변경될 수 있습니다.

• 용도 변경: URS가 변경되고 사용 범위와 적격성 평가 요구 사항이 변경될 수 있습니다.

예를 들어 초음파 용기는 시료 전처리에서 시료의 용해를 돕는 데 사용되기도 합니다. (위험도 분석에 따른) 확인이 필요하기는 하지만, 일반적으로 그룹 A에 해당합니다. 작동은 사용 중 관찰로 확인합니다. 그러나 초음파 용기에 히터나 타이머가 포함될 경우 그룹 분류가 변경될 수 있습니다. 이러한 기능을 사용하면 위험도 분석에서 이를 확인하고 분류가 그룹 B로 변경됩니다. 타이머와 온도 조절기는 SOP에 따라 사용 범위에 맞게 검량 되어야 합니다. 이 기능을 사용하지 않으면 검량이 필요하지 않습니다(예를 들어 절차에 용도가 지정되지 않았을 경우). 이러한 검량되지 않은 기능을 물리적 또는 전자적으로 제어하여 사용할 가능성이 적은데, 실험실에서는 어떻게 해당 기능 사용을 차단해야 할까요? 이러한 기능을 사용한다면 검량되지 않은 기기를 사용하게 됩니다(예: 검량되지 않은 상태에서 온도 조절기 사용). 일반적으로 기기 상태에 라벨을 붙이고(예: 온도 조절기 및 타이머가 검량되지 않으면 규제준수 작업에 사용하지 말 것), 교육하고, SOP에 기기 용도를

기록하는 것으로 규정을 준수합니다. 그러나 이러한 절차 관리는 영원히 허용될 수 없으며, 이는 미래에 구매할 기기의 사용자 요구 사항에 영향을 미칩니다(절차 관리 없이 데이터 무결성 요구 사항을 충족하도록 모든 기기를 설계하도록 요구).

위험도 분석에서는 그룹 B 기기의 펌웨어에 다음이 포함되는지 확인합니다.

• 계산기: 내장 계산기(사용할 경우).

• 사용자 정의 프로그램: 사용자 정의 프로그램을 생성하는 능력.

그룹 B 기기의 경우, 위험도 분석으로 다음과 같은 추가 하위분류를 지정합니다.

B2와 B3의 추가 요구 사항은 소프트웨어 테스트와 관련이 있습니다(백서 2: 2017년판 USP <1058> 요건을 준수하는 방법2 참조). (소프트웨어를 테스트하지 않고) 그룹 B 기기가 제대로 작동하는지 기록하는 기본적인 방법은 사용자가 SOP에 맞게 기기를 검량하는 것입니다. 기기 복잡성을 고려하여, 실험실 외부 인원(예: 서비스 제공자 또는 계측부)이 유지 관리 및 밸리데이션/적격성 테스트를 수행할 수 있습니다.

1. 사용자 검량: 실험실 내에서 수행2. 외부 유지 관리/검량/적격성 평가: 실험실 외부 인원이 수행

AIQ

그룹

그룹 A

그룹 B

그룹 C

관찰

검량

적격성 평가

전략

첫 번째로 해야 할 질문은 'A, B 또는 C 분류가 PQ 요구 사항에 미치는 영향은 무엇인가'입니다.

• 그룹 A: 기기는 관찰로 모니터링하고 사용자 검량이 필요하지 않습니다(예: 질소 기화기 또는 부피 측정용 유리 기구).

• 그룹 A―PQ 테스트 요구 사항: 사용 조건에서 성공적으로 작동하는 모습이 관찰되고 그룹 A 기기 사용과 관련된 SOP가 있을 경우, 추가 PQ 테스트 요건이 없습니다. 예를 들어 SOP에서는 부피 측정용 유리 기구는 "사용 전 검사"하고 사용할 수 없는 유리 기구(파손 또는 깨진 것)는 폐기하도록 지시할 것입니다.

그러므로 그룹 A(기기)는 OQ 또는 PQ 테스트가 필요하지 않지만 이 결정을 실험실 절차서에 기록해야 합니다.

그룹 B와 C는 복잡성이 높은 기기를 나타냅니다. 2008 <1058>에서 실험실은 2008 <1058>에 제공되는 예시를 검토하여

AIQ 그룹 B B2: 적격성 평가 및 계산 검증

B1: 적격성 평가만 해당(검량)

B3: 적격성 평가 및 관리 사용자 프로그램

5

AIQ와 관련된 어려움 중 하나는 실험실과 규제 기관에서 다른 용어를 사용할 수 있다는 것입니다.8 USP <1058>은 검량 (그룹 B 기기)과 적격성 평가(그룹 C 기기)를 사용하지만 CFR(US Code of Federal Regulation)은 검량(예: 21 CFR 211.68 (a), 211.160 (b)4, 211.194(d))을 사용합니다.

그룹 B 기기의 경우 "PQ 테스트 요구 사항의 정의"는 다음 질문에 대한 답에 따라 달라집니다.

"기기의 일상적 용도가 상기 1과 2와 차이가 있는가?"

이 질문에 대한 답이 아니요라면 PQ 테스트 계획에 추가적인 PQ별 테스트 요구 사항을 포함할 필요가 없습니다.

실험실에서 사용하는 기기 수명 주기 프로세스에서는 수행한 테스트가 2017 <1058>의 OQ 및 PQ 요구 사항을 어떻게 충족하는지 기록하고 그 근거를 제시해야 합니다. PQ의 경우, PQ 테스트 계획, 테스트 계획, 허용 기준, 테스트 빈도를 정의하는 과정이 포함됩니다. 과거에 PQ는 PQ 테스트 프로토콜로만 고려되었을 수도 있습니다. 이 요구 사항을 이행하는 것은 실험실의 책임입니다.

그림 2는 단순한 그룹 B 기기의 URS, OQ, PQ 간 관계를 나타냅니다. 단순한 기기(예: pH 측정기)의 경우, 일일 검량 또는 사용 시 검량(point-of-use calibration)이 유일한 테스트입니다. 색상 등급 상자는 이 검량이 OQ 및 PQ 테스트 요구 사항을 충족한다는 것을 보여줍니다. 복잡한 그룹 B 기기(예: 분석용 저울)의 경우 두 가지 종류의 기기 검량을 수행합니다.

• 계측부서 또는 서비스 제공자가 수행하는 외부 검량은 사용 범위와 OQ 요구 사항을 테스트합니다.

• 사용자가 수행한 검량은 PQ 테스트 요구 사항을 충족합니다.

두 가지 옵션의 경우, 실험실에서 기기 성능(예: 검량 기록)을 정기적으로 검토할 것을 규제합니다.

그룹 C 기기의 경우 위험도 분석으로 다음과 같이 하위분류를 지정합니다.

더욱 복잡한 그룹 C 기기(예: HPLC)의 경우 그림 3과 같이 분석법 기반으로 별도의 테스트를 수행하기 때문에 PQ 및 OQ 테스트와 URS 사이에 간접적 관계만 존재합니다.

PQ에서 URS를 외부적으로 검증

OQ 검증 URS

외부 검량(예: 벤더 또는

계측 기관)

실험실에서수행한�검량

운영 적격성 평가

(OQ)

성능 적격성 평가

(PQ)실험실 사용자

요구 사양

단순한 그룹 B 기기 - 사용자 검량만 해당(예: pH 측정기)

그림 2. 그룹 B 기기에 대한 PQ와 실험실 URS 및 OQ 사이의 관계

AIQ 그룹 C

C1: 적격성 평가 및 구성 불가능한 소프트웨어

C2: 적격성 평가 및 구성 가능한 소프트웨어

C3: 적격성 평가 + 구성 가능한 맞춤형 소프트웨어

GAMP 범주 3 소프트웨어

GAMP 범주 4 소프트웨어

GAMP 범주 3 5 모듈이 포함된 소프트웨어

그림 3. 복잡한 기기에 대한 PQ와 실험실 URS 및 OQ 사이의 관계

PQ가 URS을 내재적으로 검증

OQ 검증 URS

OQ 결과와의기준 관계

PQvs.OQ

운영매개 변수지정

사용및 기능성확인

모델 화합물을사용한

전체 PQ 테스트

전체 및 시간에 따른 SST결과�추이

운영 적격성 평가

(OQ)

전체적성능

적격성 평가운영릴리스

성능 적격성 평가

(PQ)실험실 사용자요구 사양

PQ와 릴리스 전 전체 PQ와의 지속적 연동 및

마지막 OQ 결과에 미치는 영향

6

HPLC 시스템의 위험도 분석 ― 시스템 고장 발생 시 이를 감지할 수 있는가?실용적이지만 위험에 초점을 맞추어 기기의 전체 AIQ 수명 주기를 검토하는 대안에서는 다음을 고려해야 합니다.

• 고장: 기기가 어떻게 고장 나는가?

• 감지: AIQ 수명 주기/제어 전략이 고장을 감지하는가?

어떤 분석 기기든 기본적으로 해야 할 위험도 분석 질문이 있습니다. 그림 4에서는 HPLC 시스템이 고장 나는 가장 일반적인 원인을 나열했습니다. 기기는 4개의 메인 모듈로 나타내고 일반적인 고장 모드를 포함했습니다. 모든 원인이 표시되어 있는 것은 아니며(예를 들어 일부 고장 원인은 더욱 세부적으로 분할 가능), 기기의 적격성 평가에 초점을 맞추고자 컬럼은 제외했습니다.

원래의 논문9에서 내린 결론은 이러한 고장 모드는 대부분 OQ에서 탐지할 수 있으나 다른 잠재적 기기 고장을 탐지하기 위해 추가 SST를 적용할 필요가 있다는 것입니다. 그림 4의 파란색 텍스트는 적절히 설계된 전체적 기기 테스트(PQ)로 탐지할 수 있는 기기 고장 모드를 나타냅니다.

이런 종류의 갭 분석(기기가 고장 나는 원인과 OQ 및 SST를 통해 고장을 탐지하는 방법 비교)은 각 기기 유형에 한 번만 수행해야 한다는 것을 이해해야 합니다. 이 경우, 기기에 고장이 발생하거나 적격성 테스트에 통과하지 못할 경우 (위험이 이미 고려되었기 때문에) 영향 평가를 간단히 수행할 수 있습니다.

PQ 범위에 대한 이해 PQ 계획의 전체적 범위는 그림 5에서 확인할 수 있으며, 이 백서에서 앞서 설명한 USP <1058>의 PQ에 대한 설명에서 발췌하였습니다. PQ의 주요 요소는 다음과 같습니다.

• PQ 활동 범위를 포함한 PQ 계획. 일반적으로 기기 유형(예: HPLC 기기)을 포괄하는 계획 하나를 작성합니다. 이 계획은 테스트 방법에 대한 근거가 되어야 합니다.

• 허용 기준이 포함된 PQ 테스트 절차• 테스트 실행 빈도이와 함께 일반 분석, 수리, 예방점검 서비스, 기기 유지 관리 및 사용 로그의 항목 등의 활동이 포함됩니다. 이 논의에서 PQ가 단순히 각 시료 배치로 크로마토그래피 시스템 적합성 테스트를 실행하는 것이 아니라는 점을 명확히 해야 합니다.

• 고온• 저온• 교차 오염• 낮은 주입 정밀도• 낮은 주입 직선성

주입기

• 잘못된 온도• 가변 온도

컬럼 오븐

• 낮은 검출기 직선성• 잘못된 파장• 낮은 램프 에너지• 낮은 신호 대 잡음비

검출기펌프

• 잘못된 유량• 가변 유량• 그레디언트 오류• 기기 누출

그림 4. HPLC 기기의 잠재적 고장 모드

그림 5. 분석 기기에 대한 PQ 범위

사용 목적 검증 요구 사항

수리적격성 평가

수리

운영 적격성 평가

(OQ)

성능적격성 평가

계획

위험도 분석

운영 적격성 평가

일반 용도

예방점검

빈도전체적 테스트

검량 SST

기기유지 관리

및 사용 로그

테스트 계획 및허용�기준

테스트기록

사용 목적에 대한 URS

7

PQ 테스트 빈도크로마토그래피 분석의 경우, OQ 이후에 전체적 PQ를 수행하거나 OQ 절차의 일부분으로 URS를 OQ에 연결하고 나머지 PQ에 대한 기준을 제공하는 것이 좋습니다. 실험실에서는 PQ 테스트의 빈도를 결정하고 이를 정기 OQ 및 예방점검의 사이클에 통합해야 합니다. 예:

• 서비스 제공자의 예방점검을 위한 방문• 연례 OQ

• OQ 이후의 전체적 PQ

• 정기적 전체 PQ

• EU GMP 6장, 6.9 및 6.16조, FDA 산업 지침10의 요구 사항에 맞추어 분석을 수행할 때마다 SST 결과를 수집하고 추이를 분석

PQ: 데이터 품질 피라미드의 계층 연결수정된 USP <1058> 데이터 품질 피라미드는 그림 6과 같습니다. 피라미드의 가장 아래 층(AIQ)만이 추적 가능한 참조 기준 및 검량된 테스트 장비를 사용하는 기기 기준방식입니다. 나머지 계층은 모두 분석법 기준입니다. 그러므로 SST나 전체 테스트 등의 분석법 테스트를 PQ에 사용할 경우, 테스트를 수행하는 날마다 실험실 URS에서 정의한 사용자 요구 사항이 충족되는지 입증해야 합니다.

Pharmacopoeial Forum에서 출간한 새로운 초안 USP 일반 챕터 <1220>11에서는 Quality by Design(QbD)을 따르는 새로운 분석 절차(수명주기 접급법에 기반) 개발 및 밸리데이션 접근법을 기준으로 합니다. 일상적 사용 시 시스템 적합성 테스트에서 모니터링할 수 있는 중요 매개변수 정의 등을 포함하여, 분석 절차 개발과 밸리데이션에 구조적 방법을 제공합니다. 이 방법은 기기 성능을 모니터링하고 추이를 분석하는 데 적절한 SST 기준을 개발하는 데 도움이 되고, 따라서 더욱 신뢰성 있는 분석법을 개발할 수 있습니다.

문서화된 실험실 사용자 요구 사항과 연결된, 통합적 OQ 및 PQ 방식의 장점은 근거를 제시하기가 쉽다는 것입니다. OQ 및 PQ 단계에서 사용한 적격성 평가 방법에 대한 근거는 적용하여 기록한 위험도 분석 및 URS에서 쉽게 찾아볼 수 있습니다.

그림 6. 수정된 USP <1058> 데이터 품질 피라미드

품질관리검사시료

시스템 적합성테스트

분석법밸리데이션

분석 기기 적격성 평가DQ IQ OQ PQ

분석법�기반

기기�기반

8

PQ 역할 및 책임표 2는 PQ에 관여하는 사람의 역할과 책임을 나타냅니다. 대부분 역할은 실험실을 기준으로 합니다. 원칙적으로, 실험실 외부 기관(예: 서비스 제공자 또는 계측부)이 전체 PQ 테스트를 수행할 수 있으나, 규제 기관에서 사용 조건을 완전히 대표하지 못한다고 주장할 수도 있습니다. 일반적으로 PQ의 실행은 실험실의 책임이며 실험실에서 수행해야 합니다. 실험실을 대신해 PQ 작업을 수행할 경우에는 수행자가 해당 PQ 테스트에 대한 적절한 교육을 받아야 합니다.

표 2는 과학적으로 적절한 PQ 테스트 허용 기준을 정의할 주제 전문가의 주요 책임을 나타냅니다. 과학적으로 적절한 방법의 기본은 분석법 밸리데이션에서 얻은 PQ 허용 기준과 적절한 USP 일반 챕터의 운영적 한계를 연결하는 것입니다. 예를 들어 UV HPLC 검출기의 경우 파장 정확도는 USP <857>의 ±2nm가 아니라 USP <621>의 ±3nm여야 합니다.

PQ에 포함된 시스템 적합성 테스트 약전의 요구 사항(USP <621> 또는 EP 2.2.46)을 충족하도록 설계된 SST는 분석 실행 시 크로마토그래피 시스템의 성능을 기록하는 데 중요한 역할을 합니다. 따라서 SST가 PQ 테스트 계획에 어떤 기여를 하는지 고려하는 것이 당연합니다.

SST 결과를 크로마토그래프의 PQ 테스트에 사용할 경우, 다음 사항이 중요합니다.

분석법 개발 매개 변수와 허용 기준은 분석법을 개발할 때 정의합니다.

• 분석법 밸리데이션에서는 SST가 성능 모니터링에 적합한지 확인하고 분석법 밸리데이션과 SST 사용 시 서로 추적할 수 있어야 합니다. 이는 기기가 사용 중에 사용자 요구 사항을 충족하는지 여부를 모니터링하기 위해서입니다.

• 추이 SST 매개 변수는 EU GMP 6.9 및 6.16와 FDA 산업 지침10에서 요구되는 사항입니다. 분석법 테스트 요약은 전체 PQ 허용 기준에 포함됩니다.

많은 실험실에서 불필요할 수 있는 작업을 줄이고자 린 이니셔티브(lean initiatives)를 도입했습니다. 그러나 이는 GMP 규제(21 CFR 211.160(b))에서 요구하듯이 과학적 적절성과 균형을 이루어야 합니다. 예를 들면 다음과 같습니다.

• 바탕 주입 제거: 시간을 절약하기 위한 조치이기는 하지만, 이동상 주입의 크로마토그램이 없어서 문제 해결에 제한이 있습니다. 바탕 주입으로 자동 시료 주입기(autosampler)에서 교차 오염 존재 여부와 검출기 반응의 베이스라인 편평도/노이즈 수준을 알아낼 수 있습니다. 이는 본 백서에서 설명한 바와 같이, 사용자 요구 사항과도 관련이 있을 수 있습니다.

• 대조 시료: 승인되고 특성화가 잘된 시료를 포함시키는 것에 대해서도 유사한 고려가 필요합니다. 특히 불순물 특성화에 중요합니다. 예를 들어 린(lean) 방식을 적용한 실험실에서 크로마토그래피 분석법에 분석 비교를 위한 표준 시료를 포함하지 않는 경우가 많습니다. 크로마토그래피는 비교 분석 기술이기 때문에 이는 문제의 소지가 될 수 있습니다.

원칙적으로는 모범적 크로마토그래피 관행을 검토하고 축소할 때 위험 기반 근거를 적용합니다. 문제는, 간소하게 설계된 SST 테스트에 의존하면 PQ 실패가 발생할 위험이 커지고, 사양 외(out-of-specification, OOS) 결과를 적절히 조사하지 못하고, (SST에서 무엇을 수행하였느냐에 따라 증거가 없을 수도 있기 때문에) 기기 고장이 분석 결과에 영향을 미치지 않았다는 과학적 증거를 제시하지 못할 수 있습니다.

표 2. 성능 적격성 평가의 역할 및 책임

역할 책임

프로세스 책임자• 기기의 모든 적격성 평가 작업에 대한 책임• OQ 테스트 계획 검토 및 승인(또는 회사에서 특정 역할에 위임) • PQ 테스트 계획과 테스트 절차 검토 및 승인

주제 전문가

• 기기(및 소프트웨어) 사용자 요구 사항 작성• OQ 테스트 계획 검토 및 승인• PQ 계획 및 테스트 절차 작성 • 분석법 성능과 연결된, 과학적으로 적절한 PQ 테스트 허용 기준 정의• PQ 테스트 실행 및 기록

품질 보증• 사용자 요구 사양(URS) 승인• PQ 테스트 계획 및 테스트 절차 승인• PQ 테스트 데이터 및 테스트 결과를 정기적으로 검토

적격성 평가 엔지니어• 기기의 예방점검 및 수리 수행 및 기록• 정기적으로 OQ 수행 및 기록• 계약을 체결하고 적절히 교육을 받을 경우 전체적 PQ 테스트 수행 가능

참고: 이 책임과 역할은 참고용으로 제공되었습니다.

9

그림 4는 HPLC 시스템의 일반적 고장 원인을 나타냅니다. 기기 사용 시에는 사용 방식(예: 램프 방출선은 검출기를 켰을 때 진단적 파장 검사 제공)과 시스템 적합성 테스트에 적용된 제한(예: 머무름 시간 기간)에 따라 일부 고장 모드가 탐지되지 않을 수도 있습니다.

시료를 사용하여 크로마토그래프의 성능을 평가할 때도 주의를 기울여야 합니다. 최근 FDA 지침12에서 규제준수 테스트 수단으로 시료 주입을 지양하라는 권고가 있었기 때문입니다. 모든 작업을 문서화된 절차서에 포함시키고 생성된 데이터를 검토해야 합니다.

전체적 HPLC PQ 테스트PQ에 대한 전체적 접근법의 일부로써 사용자 요구 사항을 항상 충족하고 있는지 확인할 수 있는 전체 테스트가 있어야 합니다. 분석 절차는 최대한 신뢰도를 높이도록 정기적으로 설계해야 합니다. 그러나 원칙적으로 모범적 전체 테스트는 기기 성능에 민감한 분석 절차를 설계하는 것입니다(일반 분석법의 반대). 이 방법은 용출 기기의 성능 검증 테스트(PVT)에 사용되는데, 보편적으로 이 기기의 PQ로 해석됩니다. 이상적으로는 이 절차에서 안정적 모델 화합물과 단순하고 안정적인 크로마토그래피를 사용하여 표준물질 또는 용도와의 분석 차이를 최소화해야 합니다. 절차의 성과는 기기 성능에 따라 달라집니다. 테스트는 실제 사용 조건에서 수행합니다. HPLC 기기의 경우 다음과 같이 구성됩니다.

• 2개의 안정적 모델 화합물: 간단한 크로마토그래피 시스템에서 분석했을 때 피크 모양이 이상적이고 잘 분리된 모델 화합물

• 동일하게 주입하여 분석했을 시 동일한 피크 면적이 나타나도록 테스트 조건에서 흡광도 최대치 동일

• 단순한 유기/수용성 이동상을 포함한 견고한 크로마토그래피 시스템 사용

• 분석 컬럼: 비교적 짧은 분석 컬럼을 사용하여 전체 PQ 테스트의 분석 시간 단축

• 이동상에서 표준 시료를 준비하여 주입 시 간섭을 최소화

• 표준 용액의 무게를 정확히 계량하여 피펫 측정 오류를 피하고 전체적으로 분석법 변동 최소화

• 2가지 화합물이 포함된 4가지 농도의 용액(25, 50, 75, 100%)을 사용하여 자동 시료 주입기와 검출기의 재현성과 직선성이 우수한지 확인

• 실행 시퀀스: 시퀀스 시작 시 한 번, 각 표준물질 세트의 주입을 마칠 때 바탕시료를 주입합니다.

• 각 표준물질을 6회 주입

이 전체적 표준물질로 다음과 같은 제한을 설정할 수 있습니다.

• 검출기 재현성 및 직선성• 자동 시료 주입기 정밀도• 펌프 시스템과 컬럼의 자동 온도 조절 기능 조합

모든 매개 변수를 실제 시스템 사용 시의 기기 조건에서 측정합니다.

요약현재까지 AIQ와 PQ에 어떤 것을 포함해야 할지에 대해서는 여러 가지 해석이 분분했습니다. 2017년판 USP <1058>에서는 AIQ 요구 사항과 OQ 및 PQ 적격성 평가 단계 사이의 차이에 대해 약간의 설명을 제공합니다. 그러나 지침 문서 <1058>은 처방적일 수 없기 때문에 AIQ를 <1058> 요구 사항에 맞추거나 이 요구 사항을 충족할 방법을 기록하는 것은 실험실의 책임입니다. 일반적으로 PQ는 다양한 해석의 여지가 있는 AIQ 영역으로, 이 백서에서는 PQ 요구 사항에 대한 설명을 제공합니다. PQ와 AIQ 요구 사항에 대한 심도 있는 이해를 돕기 위해 이 백서 부록의 표 2에서는 AIQ 및 PQ 요구 사항과 관련하여 자주 묻는 질문을 정리했습니다. 실험실에서는 2017 USP <1058>에 도입된 변경 사항과 이러한 변경이 미치는 영향을 이해하고 그에 따른 조치를 취해야 하며, 그렇지 않을 경우 규제 위반의 위험을 감수하게 됩니다.

10

참고 문헌1. What Has Changed with the

2017 Version of USP <1058>, Agilent Technologies White Paper, publication number 5991-9418EN, 2018.

2. How to Comply with the 2017 Version of USP <1058>. Agilent Technologies White Paper, publication number 5991-9419EN, 2018.

3. The Role of Analytical Instrument Qualification in Data Integrity with the 2017 Version of USP <1058>, Agilent Technologies White Paper, publication number 5991-9420EN, 2018.

4. What Does Performance Qualification Really Mean with the 2017 Version of USP <1058>? Agilent Technologies White Paper, publication number 5991-9421EN, 2018.

5. USP General Chapter on Analytical Instrument Qualification (AIQ), <1058> USP 40-NF 35, through 2nd Supplement, accessed online at: https://hmc.usp.org/about/general-chapters

6. FDA Guidance for Industry, Guidelines on General Principles of Process Validation, May 1987.

7. Furman; et al. Validation of Computerized Liquid Chromatographic Systems, J. AOAC Int. 1994, 77, 1314-1318.

8. Smith, P. Compliance in Regulated Laboratories, American Laboratory, March 2015.

9. Smith, P.; McDowall, R. D. Life Cycle Risk Assessment of HPLC Instruments, LC-GC Europe, February 2015.

10. FDA Guidance for Industry, Analytical Procedures and Method Validation for Drugs and Biologics, July 2015, reference ucm386366

11. Stimuli to the Revision Process, Proposed New General Chapter: The Analytical Procedure Life Cycle <1220>, Pharmacopeia Forum, PF 43(1), January-February 2017.

12. FDA Guidance for Industry, �Data Integrity and Compliance with cGMP�, April 2016.

부록 1 – PQ 및 AIQ에 대해 자주 묻는 질문질문 답변

모든 분석 기기에 대해 AIQ를 수행해야 하나요?

규제된 환경(예: 의약품 테스트 실험실)에서 제품 품질을 결정짓는 데 사용되는 분석 기기는 사용 목적에 적합해야 합니다. 이를 입증하지 못하면 감사 중에 분석 결과가 무효로 간주되거나 이의가 제기될 수 있습니다. AIQ를 수행하는 것은 이러한 요구 사항을 충족하는 데 가장 적절한 방법입니다. 실험실은 AIQ가 필요하지 않은 이유를 생각하기보다는, 분석 결과에 따라 내린 결정의 적절한 적격성 수준을 고려하고 정의해야 합니다. 어떤 작업을 수행하지 않는 근거를 제시할 경우, 감사 기관/규제 기관에서 그 해석에 전적으로 동의하지 않을 위험이 있습니다. AIQ 요구 사항이 동일하지 않을 경우(예: 품질 관리 테스트와 연구개발 실험실의 요구 사항이 다를 경우), 보편적 해석(예: "AIQ가 실험실 "x"의 분석 작업에 필요하지 않은 이유는…")을 적용하기보다는 각 실험실에 맞는 적절한 AIQ 수준을 정의하고 관리하는 것이 중요합니다.

우리 회사는 미국으로 수출하지 않는데 USP <1058>을 무시해도 되나요?

미국에 의약품 재료를 공급할 경우 USP를 준수해야 합니다. 그러므로 원칙적으로 의약품을 미국으로 수출하지 않는 회사는 이를 준수할 필요가 없습니다. 그러나 감사와 검사는 주로 규제에 대한 기대 관리를 다루는 경우가 많으며, USP는 주요 약전 중에서는 유일하게 AIQ 전용 챕터를 포함했기 때문에 미국 외에서도 영향력이 있습니다. USP <1058>은 GAMP와 같이 다른 프레임워크보다 쉽게 이해할 수 있는 중요한 AIQ 프레임워크를 제공합니다(예: 7페이지 vs. 352페이지(GAMP 5)). 그러므로 <1058>의 내용은 영향력이 있고 모범 관행이자 기대되는 규제로 간주해야 합니다.

AIQ 위험도 분석에 무엇을 포함해야 하나요?

이제 위험도 분석은 USP <1058> 준수 요구 사항에서 필수적인 부분이 되었습니다. 위험도 분석을 일관적으로 적용하기 위해서는 절차를 정의하고 기록해야 합니다. 절차는 다음의 3단계를 포함해야 합니다.• 기기가 그룹 A, B, C로 분류(사용 목적 기준)• 모든 기기에 대해 기기가 URS를 충족하는 방법 기록• 그룹 B 기기의 경우 다음을 확인합니다.

• 사용 중인 내장 계산기 검증 여부• 사용 중인 사용자 정의 프로그램 검증 여부

• 그룹 C 기기의 경우 GAMP 분류를 확인합니다.• 그룹 3, 그룹 4 또는 그룹 5

• 사용 범위가 테스트/URS와 일치하거나 용도에 타당한지 검증합니다.

AIQ를 수행하지 않는 실험실에 대한 규제가 있나요?

예. 최근 실험실 감사와 규제 검사에서 데이터 무결성이 주를 이루기는 했지만, 감사 기관이 AIQ를 포함한 실험실 운영에 더욱 집중한다는 증거가 늘고 있습니다. 이 시리즈의 백서 3에는 FDA 경고장(Warning Letter), FDA 483s, EudraGMDP 데이터베이스(유럽의 FDA 경고장)에서 확인된 실험실 규정 위반 사례가 표로 정리되어 있습니다. 참고 문헌의 백서 3을 참조하십시오.

사용자 요구 사양을 작성해야 하는 이유는 무엇인가요?

사용자 요구 사양(URS)은 2018년판 <1058>에는 언급되지 않습니다. 그러나 URS 기록은 2017년판 <1058>의 기본적 요구 사항으로, AIQ 또는 소프트웨어 밸리데이션은 URS 없이 수행할 수 없도록 규정했습니다.

분석 기기에 OQ와 PQ를 모두 수행해야 하나요?

AIQ가 2017 <1058>의 OQ 및 PQ 요구 사항을 충족하는 방법을 기록해야 합니다. OQ와 PQ는 기기의 서로 다른 특성을 테스트하기 때문에 두 가지 모두 필요합니다. 각 OQ와 PQ 요구 사항의 자세한 내용은 분석 기술/기기의 복잡성, 기기 테스트 방법과 사용 조건 사이의 관계에 따라 달라집니다.

OQ와 PQ의 차이는 무엇인가요?OQ와 PQ의 요구 사항은 USP <1058>에 정의되어 있으나 간단히 말하면 다음과 같습니다.OQ: 기기를 검증하고 사용자 요구 사항과 사용 범위를 충족합니다.PQ: 기기가 사용 조건하에서 계속 작동한다는 것을 입증합니다.

11

크로마토그래피 분석법에는 시스템 적합성 테스트(SST)가 포함되어 있는데, 별도로 PQ를 수행해야 하나요?

예. SST는 분석법을 기준으로 수행되기 때문에 지속적인 기기 성능을 기록하는 데는 도움이 되지만, 그 자체만으로는 2017 <1058>의 PQ 요구 사항을 완전히 준수한다고 간주할 수 없습니다. AIQ가 어떻게 <1058> PQ 요구 사항을 충족하는지 기록하고 감사 중에 이를 제대로 설명할 수 있어야 합니다. 즉, 핵심적인 PQ 요구 사항은 2가지입니다.• 기기를 사용 조건에서 테스트했을 때 용도에 부합하는지 여부• 기기의 지속성을 테스트하고 기록

SST로 PQ를 대체하면 어떤 위험이 있나요?위험에 대한 인식은 양으로 나타내기 어렵습니다. 이 주장과 관련된 기본적 위험은 다음과 같습니다. SST = PQ라는 주장에 감사 기관이 동의하지 않거나 이 해석이 USP <1058>을 준수하지 않는다고 간주할 수 있습니다. 적절히 설계된 통합적 AIQ와 수명 주기 프로세스는 분석 결과의 품질을 높이고 결과를 신뢰성을 보장해줍니다(감사 위험 감소).

현재 PQ는 규제 요건인가요?예. AIQ의 4Q 수명 주기에서는 PQ를 필수 사항으로 포합시킵니다. 지금까지 계속 필수 사항으로 지정되어 있었으나, USP <1058>가 2017년에 업데이트되면서 이 요구 사항에 대한 규제를 강화하였고 이는 OQ와 PQ의 역할 차이를 설명하는 데 도움을 주었습니다. 그러나 회사(조직)에서는 자사 AIQ 프로세스가 어떻게 USP <1058> 요구 사항(OQ와 PQ 요구 사항 포함)을 충족할지에 관한 자체 정책 문서를 작성해야 합니다.

PQ는 얼마나 자주 수행해야 하나요? PQ 테스트 계획을 세우는 것은 사용자의 책임입니다. 그러므로 절대적 기준을 제시하기는 어렵고 사용자가 PQ 테스트 계획의 빈도를 정의해야 합니다.

PQ 수행은 누가 책임지나요? PQ 수행 당사자와 관계없이 모든 적격성 평가 작업의 품질에 대한 책임은 실험실에 있습니다. 사용자가 PQ 테스트 계획을 정의해야 하기는 하지만 실험실 외부 집단이 PQ 테스트를 수행할 수도 있습니다. 단, 사용자가 테스트를 승인하고 작업을 수행하는 사람이 적절한 교육을 받아야 합니다.

사용자(또는 서비스 제공자)가 HPLC 펌프 seal 또는 검출기 UV 램프를 교체하는 등 수리를 할 경우 적격성은 어떻게 다시 검증되어야 하나요?

기기 수리를 마친 후 분석을 시작하기 전에 기기 성능을 입증해야 합니다. 완전한 적격성 평가를 할 수도 있고, 수리와 관련된 시스템 구성 요소에만 적격성 평가를 할 수도 있습니다(수리 적격성 평가, RQ). RQ를 지원하려면 기기 수리를 하고 나서 다시 사용하기 전에 필수적 적격성 평가를 기록하기 위한 승인된 절차가 마련되어 있어야 합니다. 예를 들어 실험실에서 펌프 seal을 교체하더라도 HPLC 검출기의 성능에는 영향을 미치지 않고 램프 교체는 펌프 성능에 영향을 미치지 않습니다. 이 절차에 기록되지 않은 수리는 모두 완전한 적격성 평가를 수행하거나 위험도 분석을 실시하여 필요한 RQ를 기록하고 근거를 제시해야 합니다.

기기 사용 범위는 어디서 테스트하나요?

사용 중인 기기의 작동 범위를 테스트하는 것은 사용 적합성을 기록하기 위한 기초적인 규제준수 요구 사항으로, 수행하지 않는 실험실은 규제 기관에 경고를 받습니다. OQ에서는 URS를 테스트해야 합니다. 사용 범위를 테스트하지 않으면 규제 기관으로부터 경고를 받을 위험이 있습니다. 이러한 위험으로 인해, OQ에서 사용 범위를 테스트하지 않은 실험실에서는 대부분 OQ 작업을 보완하기 위한 추가 작업을 수행합니다. 가능하면 OQ에 사용 범위가 포함되도록 구성하는 것이 좋습니다.

시스템의 "Hot Swapping" 구성 요소를 계속 작동시키는 것과 관련된 규제준수 위험이 있나요?

기기를 변경할 때는 항상 변경 사항을 기록하고 승인받은 상태에서 해야 합니다(예: 변경 관리). 실험실에서 기기의 지속적 적합성과 일관적 성능을 기록하고 근거를 제시하는 데 사용하는 프레임워크가 중요합니다. 자세한 영향 평가를 수행하려면(기기 고장이 분석 결과에 미치는 잠재적 영향 조사) 기기 고장에 대한 적절한 정보가 있어야 합니다. 실험실에서 "Hot Swaps"을 사용할 경우, 그 뒤의 절차에 자세한 영향 평가 수행 방식을 포함해야 합니다.

AIQ가 <1058>을 준수하려면 어떻게 해야 하나요?

AIQ는 실험실에 대한 요구 사항입니다. 적절히 AIQ를 준수하는 것은 어느 산업에서든 모든 분석 실험실에서 지켜야 할 모범 관행입니다. 여기에는 다음이 수반됩니다.• <1058> 요구 사항과 해석을 이해해야 합니다.• 2017 <1058>과 자체 AIQ 사이의 갭 분석을 수행합니다.• AIQ에서 사용 범위를 기록하고 테스트하는지 확인합니다.• PQ 테스트 계획을 정의하는 등의 갭을 우선적으로 보완해야 합니다.

추가 정보는 다음 사이트에서 확인하십시오.

www.agilent.com/chem/qualification

연락처:

www.agilent.com/chem/contactus

이 정보는 사전 고지 없이 변경될 수 있습니다.

© Agilent Technologies, Inc. 2018 2018년 8월 1일, 한국에서 인쇄 5991-9421KO

서울시 용산구 한남대로 98, 일신빌딩 4층 우)04418한국애질런트테크놀로지스(주) 생명과학/화학분석 사업부 고객지원센터 080-004-5090 www.agilent.co.kr