せん妄の予防と対策

東京医科歯科大学医学部附属病院精神科 竹内 崇

平成２８年７月１６日

演題発表に関連し、開示すべきCOI関係にある企業などはありません。

わがTMDU 病床数 ７６３床（精神科４１床）

診療科 ３７科 【内科系診療部門】血液内科 膠原病リウマチ内科 内分泌代謝内科 腎臓内科 老年病内科 消化器内科 循環器内科 呼吸器内科

【外科系診療部門】食道外科 胃外科 大腸肛門外科 肝胆膵外科 乳腺外科 血管外科 心臓血管外科 呼吸器外科 泌尿器科 頭頚部外科

【感覚皮膚運動機能診療部門】眼科 耳鼻咽喉科 皮膚科 形成美容外科 整形外科

【小児周産女性診療部門】小児科 周産女性診療科 NICU 遺伝子診療科

【脳神経精神診療部】脳神経外科 血管内治療科 神経内科 精神科 麻酔蘇生ペイン

クリニック科 心身医療科 【放射線診療部門】放射線診断科 放射線治療科

【その他】救命救急センター 病理診断科

ｺﾝｻﾙﾃｰｼｮﾝ・ﾘｴｿﾞﾝ依頼件数の推移

216

307

447 466 503 528 494 477 459

499

633

747

0

100

200

300

400

500

600

700

800

症例数

依頼症例診断別内訳（5730例） （2004～2015年度）

7%

12%

19%

36%

6%

3% 12%

5% 統合失調症

気分障害

神経症性障害

器質性精神障害

物質関連性障害

ﾊﾟｰｿﾅﾘﾃｨｰ障害

診断なし

その他

せん妄が全体の３割以上

依頼診療科 2004 年度

2005 年度

2006 年度

2007 年度

2008 年度

2009 年度

2010 年度

2011 年度

2012 年度

2013 年度

2014年度

2015 年度

第1位

消内49

消内70

救急155

救急180

救急181

救急208

救急 162

救急 205

救急 194

救急 181

救急183

救急 218

第2位

脳外20

神内25

消内50

消内36

消内55

食外52

消内 47

消内 31

消内 39

消内 34

食外 63

整外 50

第3位

神内18

循内19

食外34

循内30

食外55

消内36

食外 26

食外 27

神内 29

食外 29

大外 43

循内 47

第4位

食外15

整外19

神内22

神内29

神内18

循内23

呼内 20

皮膚 19

脳外 腎内 皮膚 18

脳外 27

循内 30

食外 41

第5位

膠内11

食外18

血外19

食外24

膠内18

神内22

整外 20

呼内 18

神内 20

膠内26

大外 37

TMDU ERセンター 2006年度開設

診療実績 （２０１４年１月１日～２０１４年１２月３１日） 全受診症例数： １３４８０例（３６．９例/日） 救急車受入数： ７９１２例（２１．７例/日） 入院症例数： ２７７５例（７．６例/日） →精神科依頼 １８７例（６．７％） ホットラインによる搬入数： １００６例（２．８例/日）

救急科からの依頼理由の内訳 187例（2014年1月1日～2014年12月31日）

0

20

40

60

80

100

120

自殺企図 せん妄 アルコール問題

症例数

精神科リエゾンチームメンバー 精神科医師 ２名

精神看護専門看護師 １名

臨床心理士 １名

薬剤師 １名

精神科医師

精神科 リエゾンチーム

治療者への介入

職員のメンタルヘルス

＊精神疾患について の研修会 ＊精神症状への対応 についての研修会 ＊暴力的な患者に対 する医療安全管理 ＊有事の際の集団へ の心理的支援

精神状態の悪化予防 精神症状の改善 在院日数の短縮 地域連携の強化

＊精神疾患や 治療に関する相談 ＊対応相談 ＊治療環境や臨床状況分析 ＊出張カンファレンス

治療構造の精神医学的評価と検討 精神疾患や心理的対応技術の向上 チームの機能向上

＊鑑別診断 ＊薬剤投与 ＊精神療法 ＊カウンセリング ＊相談 ＊救急患者対応

精神疾患への理解促進 医療安全管理体制強化 危機管理体制の構築

＊スタッフの心身の健康 サポート ・個別相談 ・所属部署担当者相談 ＊メンタルヘルス研修 ＊事故発生時の心的外傷への支援

離職防止 危機管理意識の向上

＊家族への病状説明 ＊家族への心理的サポート 疾病受容/遺族への支援

保健管理センター

医療安全管理部

緩和ケアチーム

CAPS

きらきら

医療連携室 NST

理学療法室

病院全体への介入 患者への直接介入

精神科リエゾンチームの活動 午前 午後

月 ICU回診 個別活動 個別活動

チームCC 一般病棟回診

緩和チーム合同CC（月１回）

火 ICU回診 個別活動 個別活動 一般病棟回診

水 ICU回診 個別活動 個別活動 一般病棟回診 PT合同CC

木 ICU回診 個別活動 全体CC 一般病棟回診 周産期CC

金 ICU回診 個別活動 個別活動 一般病棟回診

＊個別活動： 医師は、外来、精神科病棟業務など 看護師は、家族対応、スタッフ教育、病棟CCへの参加など 臨床心理士は、カウンセリング、記録、病棟CCへの参加など 薬剤師は、精神科病棟業務など

依頼方法の工夫 従来は身体科医師が、電子カルテ上で依頼し、曜日別の精神科当番医が対応

精神科リエゾンチーム結成後は、電子カルテに加えて、直接チームスタッフのPHS依頼を受けられる体制を整備

毎朝の救急科病棟回診、午後の一般病棟回診を通じて、常に顔が見える関係に

身体科病棟看護師から、リエゾンチームへの依頼が増加

精神科コンサルトの対応内訳

合計件数 525件

当番医師 +チーム 146

当番医対応 141

2015年4月～10月 2014年4月～2015年3月

チーム介入 384件

チーム介入の割合が、48.7%→73.1%に増加

2015年4月～10月依頼内容内訳（重複あり）

40 4 6 11 21

36 50

78 139

243

0 50 100 150 200 250 300

その他

スタッフへのサポート

事件・事故

周産期メンタルヘルス

家族へのサポート

アルコール関連

自殺関連

精神疾患

ストレス関連障害

せん妄関連

診断基準 (DSM-5) A) 注意の障害および意識の障害． consciousness → awareness

B) その障害は短期間のうちに出現し（通常数時間～数日）、もととなる注意および意識水準からの変化を示し、さらに1日の経過中で重症度が変動する傾向がある．

C) さらに認知の障害を伴う． D) 基準AおよびCに示す障害は、他の既存の、確定した、または進行中の

神経認知障害ではうまく説明されないし、昏睡のような覚醒水準の著しい低下という状況下で起こるものではない．

E) 病歴、身体診察、臨床検査所見から、その障害が他の医学的疾患、物質中毒または離脱、または毒物への曝露、または複数の病院によるし直接的な生理学的結果により引き起こされたという証拠がある．

該当すれば特定せよ→急性 or 持続性 該当すれば特定せよ→過活動型 or 低活動型 or 活動水準混合型

せん妄に伴う問題点

基礎身体疾患への悪影響

新たな身体疾患の併発 在院日数の延長

医療費の増大

死亡率の増加

認知症の危険因子

J Gen Intern Med. 2003 Sep;18(9):696-704.

せん妄の症状は診断後12ヶ月以上も残存している

Crit Care Med. 2012 Jul;40(7):2022-32.

せん妄の持続期間が長いほど、脳の体積が減少

Crit Care Med. 2012 Jul;40(7):2182-9.

せん妄の持続は白質の破壊と関係し長期間の認知機能低下がもたらされる

せん妄が認知症発症リスクを増大

26

せん妄の各生物学的要因間の関係 (Fong TG et al. Nat Rev Neurol 5:210-220, 2009)

せん妄の成因や病態① (Stagno D et al. Palliat Support Care 2:171-179, 2004)

27

神経伝達物質 低活動型せん妄 過活動型せん妄

アセチルコリン コリン系活動の増強 抗コリン活動 （三環系抗うつ薬副作用）

ドパミン ドパミン系活動の低下 （加齢によるドパミン低下）

ドパミン活動の亢進 （精神病や過活動性障害）

セロトニン セロトニン系活動の低下 （うつ病）

セロトニン系活動の亢進 （セロトニン症候群）

ヒスタミン Ｈ３受容体活動 Ｈ１受容体活動

ＧＡＢＡ GABA系活動の亢進 （肝性脳症）

GABA系活動の低下 （鎮静・睡眠薬の離脱）

ノルアドレナリン ？ ノルアドレナリン系活動の増強 （振戦せん妄）

脳内ホルモン（神経伝達物質）の異常

せん妄の成因や病態② (Trzepacz PT. Seminars in Clinical Neuropsychiatry 5:132-148, 2000)

28

せん妄の成因となる最終的な共通の神経回路はアセチルコリン系が 最有力な候補であり、逆U字型の関係にあることが示唆される。

Ach せん妄 せん妄

＝低活動型 ＝過活動型

神経伝達物質と運動活動レベルとの相互作用 (Meagher D. Int Rev Psychiatry 21:59-73, 2009)

29

Ach

DA

低活動性

過活動性

覚醒機構との関連

Saper & Scammell. Nature. 2005

睡眠覚醒リズムの障害

術後せん妄の病態生理：免疫モデル

JAMA. 2012;308(1):73-81

神経細胞の炎症→機能不全→細胞死

せん妄の原因は

直接因子 身体疾患，薬物など

促進因子 睡眠妨害，

精神的ストレス

準備因子 脳血管障害既往，

認知症など

準備因子 直接因子

促進因子、 に分けて考える

Causes of Encephalopathy in 140 Patients With Cancer (Tuma 2000)

Patients in Cause Category, %

Cause Definite Probable Possible Contributory Total

薬剤 4 14 11 35 64

感染 1 26 12 7 46

臓器障害 2 43 3 6 54

脳の腫瘍性病変 15 15 3 3 36

低酸素 8 24 4 7 43

電解質異常 1 25 16 4 46

環境 0 2 1 17 20

脳の放射線治療 0 0 0 11 11

化学療法 0 0 0 11 11

手術 0 0 0 32 32

Drugs Associated With Delirium (Tuma 2000)

Drug Patients, No. (%)

オピオイド 75(54)

ベンゾジアゼピン 33(24)

コルチコステロイド 30(21)

H２ブロッカー 27(19)

抗てんかん薬 8(6)

抗ヒスタミン薬 6(4)

抗コリン薬 9(6)

その他 12(9)

診断基準 (DSM-5) A) 注意の障害および意識の障害． B) その障害は短期間のうちに出現し（通常数時間～数日）、もととなる注

意および意識水準からの変化を示し、さらに1日の経過中で重症度が変動する傾向がある．

C) さらに認知の障害を伴う． D) 基準AおよびCに示す障害は、他の既存の、確定した、または進行中の

神経認知障害ではうまく説明されないし、昏睡のような覚醒水準の著しい低下という状況下で起こるものではない．

E) 病歴、身体診察、臨床検査所見から、その障害が他の医学的疾患、物質中毒または離脱、または毒物への曝露、または複数の病院によるし直接的な生理学的結果により引き起こされたという証拠がある．

該当すれば特定せよ→急性 or 持続性 該当すれば特定せよ→過活動型 or 低活動型 or 活動水準混合型

せん妄の亜型の定義① (Liptzin B & Levkoff SE. Br J Psychiatry 161:843-845, 1992)

過活動型 せん妄の症状

低活動型 せん妄の症状

不眠 落ち着きがない 早口で大声 易刺激性 闘争的 焦燥 暴言 放歌 哄（こう）笑 非協調性

多幸 怒り 徘徊 動転しやすい 速い運動反応 注意散漫 脱線思考 悪夢 思考の偏り

無関心 注意減退 発語が少なく緩徐 不活発 動作緩慢 目がうつろ 無感動

38

過活動型せん妄の症状が3つ以上ある場合を過活動型、低活動型せん妄の症状が4つ以上ある場合を低活動型、両方に当てはまる場合を混合型とする。

DSI (Delirium Symptom Interview)

39

せん妄の亜型の定義②-1 (Meagher D & Leonard M. Adv Psychiat Tr 14:292-301, 2008)

過活動型：直前の24時間に、以下のうちの少なくとも2項目のはっきりした証拠がある。 1. 動作性の活動量の増加：過度なレベルの活動の証拠はあるか？ 2. 活動の制御喪失：患者は、その環境にふさわしい活動のレベルを維持でき

るか？ 3. 落ち着きのなさ：患者は精神的に落ち着かないと訴えたり、焦燥感がある

ように見えるか？ 4. 徘徊：患者は、はっきりとした行き先や目的がなく動き回っているか？

40

低活動型：直前の24時間に以下のうちの2項目以上のはっきりした証拠がある。 1. 活動量の減少：患者は普段のあるいは周囲の環境にふさわしい活動が低下

しているか？ 2. 動作のスピードの低下：患者は動き始めや動作の遂行が遅くないか？ 3. 周囲に対する認識の低下：患者は周囲の環境に対する感情的な反応がいつ

もより乏しいようにみえるか？ 4. 発語量の減少：患者は周囲の環境に関する発語の量が低下しているか？ 5. 発語のスピードの低下：患者は普段よりもゆっくり話すか？ 6. 無関心：患者は周囲の環境に対する反応が少ないか？ 7. 覚醒水準の低下／引きこもり：患者は周囲の環境やその重要性に対する認

識が欠けているようにみえたり、あるいは孤立しているようにみえるか？ 混合型：24時間以内に過活動型と低活動型の両方の証拠がある。 運動性亜型はない：24時間以内に過活動型の証拠も低活動型の証拠もない。

せん妄の亜型の定義②-2 (Meagher D & Leonard M. Adv Psychiat Tr 14:292-301, 2008)

せん妄の症状の亜型による比較 一般病棟に入院中の46名のせん妄患者をLiptzin ＆ Levkoffの基準で3亜型に分類し、Delirium Rating Scale(DRS)の各項目を比較

低活動型 せん妄(11名)

混合型 せん妄(21名)

過活動型 せん妄(14名)

亜型間有意差

一過性の発症(3) 2.3±0.8 2.7±0.6 2.9±0.2

感覚障害(3) 1.3±1.1 1.9±1.1 2.4±0.5

幻覚(3) 0.4±0.8 1.0±1.0 1.2±0.9

妄想(3) 1.0±1.1 2.0±1.1 2.5±0.5 低vs過

精神運動行動(3) 1.5±0.9 1.8±0.7 2.2±0.6

認知障害(4) 3.0±0.4 2.6±0.8 3.1±0.3

身体的障害(2) 1.6±0.5 1.8±0.4 1.7±0.4

睡眠覚醒周期障害(4) 1.7±0.4 2.4±0.8 2.4±0.8 低vs過

感情の不安定性(3) 0.5±0.5 1.6±0.8 2.0±0.8 低vs混 低vs過

症状の易変動性(4) 1.3±0.9 2.4±1.3 3.2±0.9 低vs過

(Meagher DJ et al. Neuropsychiatry Clin Neurosci 12: 51-56, 2000)

せん妄の亜型別頻度① Fang CK et al. Jpn J Clin Oncol. 38:56-63, 2008

対象：終末期の入院中のがん患者228名

診断：DRS

結果：

46.9％（107/228）がせん妄を発症

Hypoactive 73（68.2％）

Hyperactive 23（21.5％）

Mixed 11（10.3％）

せん妄の亜型別頻度② Sagawa R et al. Lpn J Clin Oncol. 39:175-182, 2009

対象：精神科医にせん妄と診断された入院中のがん患者100名

結果：

Hypoactive 14％

Hyperactive 58％

せん妄の亜型別頻度③ Robinson TN et al. Arch Surg. 146:295-300, 2011

対象：50歳以上の術後ICUに入院する予定の患者172名

診断：CAM、RASS

結果：

43.0％（74/172）がせん妄を発症

Hypoactive 67.6％（50/74）

Mixed 31.1％（23/74）

Hyperactive 1.4％（1/74）

＊Hypoactiveは、高齢で貧血傾向があり、6か月後の死亡率が高い

緩和ケア患者のせん妄 Hosie A et al. Palliat Med. 27:486-498, 2013

対象：入院中の緩和ケア患者（98.9％が進行がん患者）に関する8つの研究

診断：8つの異なったスクリーニング、アセスメントツール

結果：

せん妄の頻度は3-45％

（入院時：13.3-42.3％、入院中：26-62％、死の直前：58.8-88％）

低活動型が最も多く、68-86％

せん妄の亜型別頻度 対象別 研究数

（症例数） 低活動型 過活動型 混合型 なし

コンサルテーション・リエゾン依頼

6 (413)

15% (0-32)

59% (36-79)

26% (15-48)

-

高齢者 14 (1595)

32% (13-46)

25% (10-81)

28% (12-52)

15% (0-31)

がん/HIV 11 (865)

51% (10-84)

31% (3-71)

15% (5-64)

3% (0-19)

(Meagher D. Int Rev Psychiatry 21: 59-73, 2009)

うつ状態と見間違われたせん妄

精神科医

主治医

56

73

40

21

4

6 うつ状態

器質性精神障害

その他

身体科主治医からのコンサルテーション症例を精神科医が診断

(Levine PM et al. Cancer 42:1385-1391,1978)

看護師によるせん妄の同定

観察総数のべ２７２１回

看護師の評価 せん妄あり （ｎ＝２３９）

せん妄なし （ｎ＝２４８２）

せん妄あり １９％ ４％

せん妄なし ８１％ ９６％

新規に入院した70歳以上の患者797名

過小に認知された要因 OR（95％CI） 低活動性せん妄 7.4（4.2-12.9） 80歳以上 2.8（1.7-4.7） 視力障害 2.2（1.2-4.0） 認知症 2.1（1.2-3.7）

(Inouye SK et al. Arch Int Med 161: 2467-2473, 2001)

せん妄の診断率 Fang CK et al. Jpn J Clin Oncol. 38:56-63, 2008

対象：終末期の入院中のがん患者228名

緩和ケアチームのメンバーによる診断率は44.9％

Hypoactive 15/73（20.5％）

Hyperactive 22/23（95.7％）

Mixed 11/11（100％）

身体科医師によるせん妄の診断率 A B C D E F G H

No mental problems 4.5 0.6 0.0 0.0 0.0 6.5 0.0 7.7

Anxiety disorder 13.5 1.9 5.8 0.0 95.5 1.3 1.9 10.3

Adjustment disorder 41.3 7.7 4.5 0.0 4.5 54.2 0.0 20.6

Depression 40.6 0.6 1.9 0.6 0.0 4.5 0.0 59.4

Dementia 0.0 17.4 0.6 98.1 0.0 19.4 0.0 0.0

Delirium 0.0 66.5 5.8 0.6 0.0 12.3 0.0 0.0

Schizophrenia 0.0 4.5 78.7 0.0 0.0 1.3 0.0 1.3

Personality disorder 0.0 0.0 2.6 0.6 0.0 0.6 0.0 0.6

Alcohol-related dosorder 0.0 0.6 0.0 0.0 0.0 0.0 97.4 0.0

A: Depression with cancer B: Delirium (Hyperactive type) C: Schizophrenia with diabetes mellitus D: Dementia with cancer

E: Panic disorder F: Delirium (Hypoactive type) G: Alcohol withdrawal syndrome with bone fractures H: Depression with unexplained somatic complaints

Kishi Y et al. Int J Psychiatry Med. 47:65-74, 2014

最近のせん妄の亜型別頻度① Meagher DJ et al. J Psychosom Res. 71:395-403, 2011

対象：緩和ケア患者100名

診断：DSMⅣ

結果：

No subtype 6％

Hypoactive 28％

Mixed 18％

Hyperactive 10％

Variable 38％

最近のせん妄の亜型別頻度② Slor CJ et al. J Psychosom Res. 74:444-449, 2013 対象：股関節手術を施行した高齢患者62名 診断：CAM 結果： 67.7％（42/62）がせん妄を発症 2日以上せん妄が持続した30名のうち、 Consistent 4名（13.3％） Predominantly hyperactive 6名（20％） Predominantly hypoactive 5名（16.7％） Predominantly mixed 6名（20％） No motor subtype 1名（3.3％） Variable 11名（36.7％）

せん妄が遷延する要因 Dasgupta M & Hillier LM Int Psychogeriatr. 22:373-394, 2010

認知症

身体疾患の増悪

低活動型

低酸素

非せん妄患者との比較 Stransky M. et al. J Cardiothorac Vasc Anesth. 25:968-974, 2011

対象：心臓手術後の患者

診断：ICDSC、RASS

結果：

Hypoactive と nondeliriousを比較

prolonged mechanical ventilation time (OR=1.56; 95%CI, 1.25-1.92; P<0.01)

the length of stay in the ICU (OR=1.42; 95%CI, 1.22-1.65; P<0.01)

せん妄の型別の治療選択 Fang CK et al. Jpn J Clin Oncol. 38:56-63, 2008

Prescription No.(%)

Hypoactive 抗精神病薬 6(8.2)

(n=73) 抗精神病薬以外 12(16.4)

投薬なし 55(75.3)

Hyperactive 抗精神病薬 15(65.2)

(n=23) 抗精神病薬以外 5(21.7)

投薬なし 3(13.0)

Mixed type 抗精神病薬 2(18.2)

(n=11) 抗精神病薬以外 5(45.5)

投薬なし 4(36.4)

せん妄への薬物的、非薬物的介入

60.6

30

9.4

過活動型せん妄

非薬物+薬物

非薬物

薬物

29.4

67.5

3

低活動型せん妄

非薬物+薬物

非薬物

薬物

ヨーロッパせん妄協会に属する医師など200名に調査

(Morandi A et al. Int Psychogeriat 25: 2067-2075, 2013)

せん妄に対する薬物療法の反応性

治療反応性が悪い要因（ﾛｼﾞｽﾃｨｯｸ回帰分析）

odds ratio p

７０歳以上 １７１．５ ０．００１

脳転移 ７４．９ ０．００５

低活動性せん妄 １１．３ ０．０１

低酸素 ５．９ ０．０９

認知症 ０．３４ ０．４０

重度のせん妄 ５．０３ ０，１

DSM-Ⅳの診断基準を満たす「せん妄」を呈した入院がん患者79名（平均60.6歳）を対象とにｵﾗﾝｻﾞﾋﾟﾝの治療反応性を検討

ｵﾗﾝｻﾞﾋﾟﾝ治療の改善率は過活動型83%vs低活動型48% (Breitbart W et al. Psychosomatics 43: 175-182, 2002)

一方、非薬物療法的アプローチは・・・ 認知障害 毎日のｽｹｼﾞｭｰﾙの掲示、見当識を再確認するための会話など

睡眠妨害 温かい飲み物、音楽、マッサージ、服薬や処置の時間の調整など

身体拘束 歩行や運動、拘束の最小化

視覚障害 眼鏡や拡大鏡の準備など

聴覚障害 補聴器の準備など

脱水 早期発見と補正

(Inouye SK et al. N Engl J Med 340(9):669-676, 1999)

APA（1999） 実践的な治療ガイドラインシリーズの１つ

臨床の現場で活用できることを目標に、当時の最新のエビデンスに基づいて作成

Haloperidolが推奨

せん妄の治療指針（2005） 日本総合病院精神医学会が出版

以下を推奨

1)内服不可：haloperidolの静脈内投与

2)拒薬のため内服不可：risperidone, haloperidol,

sodium valproateの液剤投与

3)内服可能で興奮あり：haloperidolもしくは非定型抗精

神病薬、気分安定薬の併用

4)内服可能で興奮なし：mianserin,trazodone

Michaudら（2007） 1997～2006までの英語、仏語の1550の論文をもとに作成

RCTは全体の1.3%にとどまり、ほとんどが観察研究か専門家の意見

Haloperidolが第一選択薬

NICE（2010） せん妄治療の薬物療法のエビデンスは少なく、バイアスの危険性があるため推奨とまでは断言できない

Haloperidolとolanzapineがプラセボに比し経済効果がある

FDA Talk Paper (April 11,2005) 行動障害を伴う認知症の高齢患者に対する

Aripiprazole､Olanzapine､Quetiapine､Risperidone のプラセボ対照比較試験(計17試験)において、死亡率がプラセボ投与群で約2.6%であるのに対し、薬剤投与群で約4.5%となり、約1.6~1.7倍になった

死亡の原因は様々であるが、心不全や突然死のような心臓関連死、もしくは感染症（肺炎）が多く認められた

Int J Geriatr Psychiatry. 2014 Mar;29(3):253-62

2011年の厚労省の通達 ハロペリドール（セレネース）

リスペリドン（リスパダール）

クエチアピン（セロクエル）

ペロスピロン（ルーラン）

上記４剤については、医薬品の適応外使用に係る保険診療上の取扱いについて承認された

定型抗精神病薬 Breitbartら（1996）

RCT

Haloperidol＝chlorpromazine＞lorazepam

非定型抗精神病薬① 1990年代後半から複数の報告がみられているが、その多くが観察研究

Haloperidolもしくは他の非定型薬との比較のRCTが散見され、効果は同等

Devlinら（2010）

プラセボ対照RCTでquetiapineの有効性検証

Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):419-27.

非定型抗精神病薬② Boettgerら（2011）

前向きオープン試験にて、aripiprazoleの低活

動型せん妄への有効性を指摘

72

低活動型せん妄に対するaripiprazole の効果①

結果 この対象にaripiprazole5～20mg朝一回／日から始めて必要に応じ最大30mg／日まで漸増した。そして投与開始、2～3日後、4～7日後の3時点で投与量、MDASスコア、身体活動性（Karnofsky）、最終のせん妄改善率（MDAS<10）を比較した。

(Boettger S & Breitbart W. Palliat Support Care 9: 351-357, 2011 )

低活動型（N=9） 過活動型（N=12） 全体（N=21）

Aripiprazole量 投与開始 2～3日後 4～7日後

14.4mg 15.6mg 18.9mg

15.8mg 16.4mg 17.9mg

15.2mg 16.0mg 18.3mg

MDASスコア

投与開始 2～3日後 4～7日後

15.6 8.3 5.7

19.9 12.6 10.2

18.0 10.8 8.3

せん妄改善率 9（100％） 7（58.3％） 16（76.2％）

73

低活動型せん妄に対するaripiprazole の効果②

考察 治療経過：治療開始後1週間で、全体として75％の患者に改善が見られた。これは他の非定型抗精神病薬に匹敵する。 用量：使用した平均一日用量は18.3（10～30）mgであり、他の報告と同じ（15～30mg：Alao & Moskowitz, 2006）か高い（5～15；平均8.9mg：Straker et al, 2006）。 作用機序：どうして低活動型せん妄に効くのかは、部分的なドパミン作動薬であるからか。 効果のなかった症例の特徴：激しい過活動性のせん妄で認知障害をもっていた。

(Boettger S & Breitbart W. Palliat Support Care 9: 351-357, 2011 )

抗うつ薬 Mianserin

5-HT2A 、 α1、 H1受容体拮抗作用

Trazodone

5-HT2A受容体拮抗作用

＊日本からの観察研究がそれぞれ1報ずつあるのみ

気分安定薬 Sodium valproate

通常のせん妄治療の補助薬としての有効性を指摘した観察研究1報のみ

抑肝散 認知症患者の周辺症状である心理行動学的症状（BPSD）の改善薬（Iwasakiら、2005）

抗精神病薬による副作用が出現しやすい場合の選択肢の一つ

いずれの報告も観察期間が4週間

Dexmedetomidine 中枢性α2受容体作動薬

せん妄の予防と治療に有効(Mo 2013)

Propofolに比しせん妄の発症を減少(Xia 2013)

呼吸器系副作用なしで十分な鎮静効果あり(Tamada 2012)

属性 水準1 水準2 コメント

年齢 75才以上 75才未満 高齢者では初回通過効果の低下による生体利用率の上昇、薬物代謝能の低下、腎排泄能の低下があるため、高齢者には半減期の短い薬剤の推奨が予想される。

糖尿病 あり なし 日本ではolanzapineとquetiapineは、糖尿

病へは禁忌であるため、糖尿病患者にはこれらの薬剤の使用が推奨されないことが予想される。

腎機能障害 軽～中等度（eGFR 45以上～60未満）

なし （eGFR 60以上）

腎機能障害では排泄が遅延するため、半減期の短い薬剤の推奨が予想される。

せん妄の活動型

過活動型/混合型

低活動型 過活動型/混合型では、静穏化が重要であ

るため、静穏化作用の明瞭な薬剤の推奨が予想される。

せん妄の出現時間

終日 夜間のみ せん妄が終日出現する場合、半減期の長い薬剤の推奨が予想される。

内服薬の使用が自然な状況（経鼻胃管あるいは胃瘻も含めて内服薬使用可）における薬剤選択の判断基準

エキスパート・コンセンサス調査に用いた属性と水準

八田耕太郎先生作成スライド一部改変 Okumuraら 2016

過活動型せん妄に対する推奨薬剤（経口） Okumuraら 2016

年齢 ＤＭ 腎機能 亜型・持続 ① ② ③

75以上 あり 正常 過活動・終日 RIS 75.6 PER 39.1 HPD 26.9

75未満 あり 正常 過活動・終日 RIS 75.6 PER 36.8 HPD 33.6

75以上 なし 正常 過活動・終日 QTP 83.0 RIS 75.6 PER 36.8

75未満 なし 正常 過活動・終日 RIS 75.6 QTP 56.3 PER 36.8

75以上 あり 中等度 過活動・終日 RIS 52.6 PER 39.1 HPD 29.9

75未満 あり 中等度 過活動・終日 RIS 58.5 PER 36.8 HPD 34.3

75以上 なし 中等度 過活動・終日 QTP 96.3 RIS 52.6 PER 39.1

75未満 なし 中等度 過活動・終日 QTP 88.1 RIS 58.5 PER 36.8

75以上 あり 正常 過活動・夜間 RIS 68.1 PER 39.1 RMT 25.4

75未満 あり 正常 過活動・夜間 RIS 68.1 PER 36.8 RMT 24.6

75以上 なし 正常 過活動・夜間 QTP 83.0 RIS 68.1 PER 39.1

75未満 なし 正常 過活動・夜間 RIS 68.1 QTP 56.3 PER 36.8

75以上 あり 中等度 過活動・夜間 RIS 44.4 PER 39.1 RMT 25.4

75未満 あり 中等度 過活動・夜間 RIS 47.4 PER 36.8 HPD 26.9

75以上 なし 中等度 過活動・夜間 QTP 96.3 RIS 44.4 PER 39.1

75未満 なし 中等度 過活動・夜間 QTP 88.1 RIS 44.4 PER 36.8

低活動型せん妄に対する推奨薬剤（経口） Okumuraら 2016

年齢 ＤＭ 腎機能 亜型・持続 ① ② ③

75以上 あり 正常 低活動・終日 RMT 35.8 TZD 35.1 MIA 29.1

75未満 あり 正常 低活動・終日 TZD 35.1 RMT 34.3 MIA 29.1

75以上 なし 正常 低活動・終日 TZD 35.1 RMT 34.3 MIA 29.1

75未満 なし 正常 低活動・終日 TZD 35.1 RMT 30.6 MIA 29.1

75以上 あり 中等度 低活動・終日 RMT 35.8 TZD 32.8 MIA 26.9

75未満 あり 中等度 低活動・終日 RMT 34.3 TZD 32.8 MIA 29.1

75以上 なし 中等度 低活動・終日 QTP 40.0 RMT 34.3 TZD 32.8

75未満 なし 中等度 低活動・終日 RMT 34.3 TZD 32.8 MIA 26.9

推奨薬剤（注射） Okumuraら 2016

ＤＭ

経静脈 亜型 ① ② ③

あり 可 過活動・混合 HPD IV 81.6 HPD IV+FLZ IV 22.4 HPD IM 6.7

なし 可 過活動・混合 HPD IV 67.6 HPD IV+FLZ IV 22.4 HPD IM 9.6

あり 不可 過活動・混合 HPD IV 33.8 HPD IM 28.1 HPD IV+FLZ IV 11.2

なし 不可 過活動・混合 HPD IM 37.0 HPD IV 22.1 OLP IM 14.9

あり 可 低活動 HPD IV 16.2 HPD IV+FLZ IV 1.5 CPZ IM 0.7

なし 可 低活動 HPD IV 14.0 OLP IM 3.0 HPD IV+FLZ IV 1.5

あり 不可 低活動 HPD IM 3.7 CPZ IM 0.7 LPZ IM 0.7

なし 不可 低活動 OLP IM 8.2 HPD IM 5.9 CPZ IM 0.7

☑68％以上の専門家が、過活動型（hyperactive）せん妄に対しリスペリドンまたはクエチアピンの経口投与を推奨すると回答した（ただし、糖尿病と腎機能障害の合併例を除く）。 ☑静脈ラインが確保されている場合には、67％以上の専門家が、過活動型せん妄に対しハロペリドールの静脈内投与を推奨した。 ☑低活動型（hypoactive）せん妄治療においては、半分以上の専門家が推奨する薬剤がなかった。

Okumuraら 2016

精神科医に求められるせん妄の薬物療法 総合病院において、haloperidol、risperidone、

quetiapineによる薬物療法が浸透しつつある

われわれ精神科医は患者の身体状況を評価し、薬剤の特性を考慮しながら薬剤選択を行うことが期待されてきている

せん妄に対する薬物選択のポイント 各受容体への親和性

薬物動態

身体合併症

剤型

抗精神病薬の各受容体への親和性

抗精神病薬 D2

抗精神病作用

EPS惹起

5-HT2A

抗精神病作用

EPS軽減

5-HT1A

抗不安作用

認知機能改善

α1A

鎮静

起立性低血圧

H1

鎮静，肥満

認知機能障害

M1

便秘

認知機能障害

Risperidone 1 0.054 27 0.42 35 ＞10000

Perospirone 1 0.29 0.15 2.5 73 ＞10000

Olanzapine 1 0.022 36 1.3 0.14 0.16

Quetiapine 1 0.12 0.21 0.040 0.042 0.40

Aripiprazole 1 6.4 0.24 44 12 ＞10000

Blonanserin 1 2.3 5700 33 13000 170

Haloperidol 1 10 390 4.5 1300 ＞10000

村崎光邦他．臨床精神薬理11：845-854，2008

抗精神病薬の薬物動態 抗精神病薬 血中半減期（hr） 最大血中濃度時間（hr）

Risperidone 3.91±3.25（21.69±4.21） 1.13±0.36

内用液 3.57±2.16（20.91±3.72） 0.81±0.22

Perospirone 2.3±0.5 1.4±0.7

Olanzapine 31.8±8.1 4.6±1.4

Quetiapine 3.4±0.6 1.2±0.4

Aripiprazole 61.0±19.6 3.6±2.5

Blonanserin 10.7±9.4 1.5（1～3）

Haloperidol 24.1±8.9 5.1±1.0

各会社社内資料他

身体合併症 糖尿病の有無

quetiapine、olanzapineは禁忌

肝・腎機能障害

半減期の短い薬剤

心電図異常

モニター管理

剤型 注射剤

haloperidol

内用液

risperidone、aripiprazole

ザイディス錠

olanzapine

せん妄に対する薬物療法アルゴリズム

せん妄

Quetiapine

Olanzapine -ODT

Perospirone

Risperidone -OS

糖尿病の有無 ＋/－ －

剤形の利

低活動型

EPSが出現し易い人向き

注射製剤

Haloperidol

短半減期

Aripiprazole Mianserin Mirtazapine Ramelteon Trazodone

八田耕太郎先生作成スライド一部改変

薬物療法的アプローチ 著者

（発表年）

研究ﾃﾞｻﾞｲﾝ 対象患者

（総数）

薬剤 結果

(有意差)

Kalisvaartら(2005) RCT 430 haloperidol 無

Prakanrattanaら(2007) RCT 126 risperidone 有

Larsenら(2010) RCT 400 olanzapine 有

Dautzenbergら(2004) retrospective 366 rivastigmine 有

Morettiら(2004) open 246 rivastigmine 有

Liptzinら(2005) RCT 80 donepezil 無

Samosonら(2007) RCT 33 donepezil 無

Aizawaら(2002) RCT 40 benzodiazepine 有

Hananiaら(2002) case 1 melatonin 予防効果あり

Leungら(2006) RCT 21 gabapentin 有

J Clin Psychiatry. 2013 Dec;74(12):e1136-44.

抗精神病薬はせん妄予防に効果がある

JAMA Psychiatry. 2014 Apr;71(4):397-403

ラメルテオン（ロゼレム）はせん妄予防に有効！！

NK細胞活性の変化がせん妄を予測する！ The predictive value of a change in natural killer cell activity for delirium. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014

４か所の大学病院と１か所の総合病院

ICUもしくは急性期治療一般病棟、多施設共同、評価者盲検、無作為プラセボ対照

年齢は６５~８９歳

入院初日と翌日の血中のNK細胞活性の変化を測定

対象となったのは２９人

→せん妄発症群で有意にNK細胞活性が上昇

→NK細胞活性の上昇と、ベースラインのDRS-９８Rが５以上であることの組み合わせはせん妄の予測因子になる

準備因子～中枢神経系の脆弱性要因～

高齢者（７０歳以上）

脳器質性疾患（脳転移、脳梗塞、頭部外傷）

認知症

アルコール多飲

せん妄の既往

促進因子、直接因子の重畳

～感染、薬物～