抗肿瘤新药的临床研发与审评考虑NMPA·CDE 夏琳

主要内容

抗肿瘤新药临床研发进程

抗肿瘤新药临床研究终点选择

抗肿瘤新药的临床审评考虑

新药研发的漫长路径

抗肿瘤药物研发的成功率

⚫ 排名第一的是血液病，

成功率高达26.1%

⚫ 肿瘤药成功率最低，

两者相差了整整5倍

总体临床成功率

药物临床研究一般规律

•一个“探索循证”的过程

•一系列逐步推进的有序研究

最终目标—获得充分的支持在特定的给药方案下,对特定疾

病人群可以产生有临床意义的疗效和可接受的安全性的证据。

新药临床研究分期与类型

引自ICH E8 指南, 临床研究的一般考虑，1997

研究类型

研究分期Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ

时间

目的

设计

实施

分析

报告

临床试验

临床应用

疗效确证

疗效探索

临床药理学

传统的药物临床研究模式—“线性”

首次人体试验；(First in Man)

主要内容：剂量递增试验;小样本（20-30例）;

目的：单次和多次耐受性;单次和多次药代;推荐Ⅱ期剂量;

探索性试验；(exploratory study)

主要内容：单臂或随机对照试验;小样本(50-100例）;

目的：初步疗效和安全性观察;剂量-效应探索;确定Ⅲ期剂量和研究人群;

确证性试验；(confirmatory study)主要内容：随机对照试验;大样本（>300例）;

目的：确证疗效及安全性;确定目标适应症和用法用量；支持上市。

I 期临床 Ⅲ期临床Ⅱ期临床

传统的细胞毒抗肿瘤药物临床研发策略

Phase IAPhase IIA

(单药)

Phase Ib(联合用药)

Phase IIb(联合用药)

Phase III(随机对照)

• 晚期癌症患者

• 难治性

（现有治疗无效）

• n=20-30例

/study

• 终点-毒性

-PK

• 晚期癌症患者

• 既往治疗失败

• n=40-50 例

/study

• 终点-RR

-毒性

• 晚期癌症患者• 难治性• n=30-40 例/study• 终点-毒性

-PK

• 晚期癌症患者• 既往接受过1次或1次以上治疗失败• n=40-50 例/study• 终点 -RR

-TTP

• 晚期癌症患者•既往未治或接受过•1次治疗• n=400-800例/study• 终点-OS、PFS、TTP

临床研究模式转变—“循环”

Drug Discovery & Development.vol 10,No 2.2007

◊ 基础医学的进展

◊ 检测技术提高

◊ 靶向治疗药物的开发

◊ 临床治疗模式的改变

基于模型的药物研发模式

Lalonde RL et al., Clinical Pharmacology Therapeutics 2007;82:21-32

Phase IIb Phase IIIPhase I Phase IIaPre-Clinical Registration

Approval Labeling

Dosage

Phase IV

Continuum of Learn/Confirm/Predict at Each Decision Point through

regulatory approval/post approval

Toleration

Human PK-PD

Efficacy and Safety

Dose/Exposure-Response

Dose Adjustments

Therapeutic

Index

Covariate Effects

Efficacy

Toxicology

PK-PD

Results Relative to

Competitors, Regional

Differences, Therapeutic

Index

Confidence in Drug & Disease ModelUncertainty

All Patients with Same Diagnosis

A Gene (3-5%)：treat with A drug with high

response

B Gene (30%):treat with B drug with high

response

treat with A drug with low response

所有患者 患者分子分型

基于生物标志物的研发模式

Comment: Reducing the risk of failure:biomarker-guided trial design Michael J.Townsend & Joseph

R. Arron，p517 | doi:10.1038/nrd.2016.124

生物标志物可显著提高研发成功率

克唑替尼--A8081001研究设计（首个临床试验）

阶段2:分子富集队列

（ALK 和c-Met)

在一部分患者中观察到初步的活性后开始入组ALK阳性NSCLC患者（n=119)

阶段1:剂量递增

晚期实体瘤

1 DLT: 3级ALT升高

2 DLTs: 3级疲劳

队列1 (n=3)

50 mg QD

队列2 (n=4)

100 mg QD

队列 3 (n=8)

200 mg QD

队列 4 (n=7)

200 mg BID

队列5 (n=6)

300 mg BID

队列6 (n=9)

250 mg BID

MTD/RP2D

Cohort 1

20 mg

T790M

positive

Cohort 2

40 mg

Cohort 3

80 mg

Cohort 4

160 mg

T790M pos

T790M neg

T790M pos

T790M neg

T790M pos

T790M neg

Cohort 5

240 mg

T790M pos

1st-line

EGFRm#

Rolling six design

1st-line

EGFRm#

• EGFR TKI治疗后进展的患者

• 在亚洲和西方同时开始入组

剂量递增(n=31)

• 不需要确认T790M状态

剂量扩展（n=201)

• T790M状态根据各家医院实验室检测，再由中心实验室确认(cobas™ EGFR 突变检测) 或仅由中心实验室检测

Biopsy* Biopsy

Tablet##

Cytology §

T790M

cohorts

*配对活检患者队列，T790M阳性; #

该队列不允许既往治疗; ##不根据突变状态选择患者，仅美国；§细胞学标本T790M阳性，仅日本

奥希替尼--AURA研究设计（首个临床试验）

靶点探索和发现 I/IIa期 IIb期（PoC ）

III期

主要目的I期：剂量爬坡，确定2期推荐剂量IIa期（扩展队列）：在特定瘤种或生物标记物富集人群扩展病例观察抗癌活性（反应率），如活性理想，可能被有条件批准

主要目的概念验证，进一步探索疗效和安全性

主要目的在更大目标人群确认疗效、安全性等

抗肿瘤新药早期研发改变

I/II期联合设计流程

过程：通常分2阶段

• 第1阶段，按标准的I期剂量爬坡试验设计，每个剂量组有3-6例受试者参与，直至确定最大耐受剂量(MTD)

• 扩大的第2阶段，比较在MTD剂量和BED剂量下的药物有效性，完成类似于传统的II期研究目标

意义：

• 可以缩短重新启动一项II期研究所要耗费的时间，及早淘汰无效药物和选择有潜力的药物，进入后续III期研究

多阶段II期试验

陈晓媛等. 中国临床药理学杂志 2009; 25(3):283-288.

多阶段II期试验

类型

方法 目的

• 最优二阶段设计 (optimal two-stage design）

• 自适应二阶段设计 (adaptive two-stage design)

• 弹性二阶段设计 (flexible two-stage design)

• 最优三阶段设计 (optimal three-stage design)

通过事先制定的早期终止研究的准则，当观察到试验组的有效率较低时，可以在早期终止研究。

Simon最优二阶段设计是此类规则中应用最广泛 ,以标准治疗的缓解率作为下限，计算出最初的队列中，检测到治疗效果所需要的病例数，并保证95%的把握，排除劣效治疗的可能性。

• 是否有一个令人信服的理由，可以包括多个扩展群？

• 样本量是否符合既定目标和终点？

• 是否有适当的统计分析计划适用于所有已确定的终点？

• 是否符合扩展群体适当的入组标准？

• 在有效性和无效方面，试验是否有明确的结束终点？

• 是否有一个系统可以及时与所有调查人员沟通？

• 知情同意反映了研究药物和其他同类药物目前相关的安全与疗效方面的知识？

• 如果试验可用于监管审批，是否存在独立监督委员会?

• 如果试验可以用于监管审批，是否与监管机构有沟通?

NEJM 2016, May 26

无缝试验

新型临床研究设计

基于机制的跨适应症设计，入“篮”

KEYNOTE016：IO治疗MSI-H或dMMR实体瘤

Phase 2 Study of MK-3475 in Patients With Microsatellite Unstable (MSI) Tumors

基于机制的跨适应症设计，入“篮”

NAVIGATE：Larotrectinib in Subjects With NTRK Fusion Positive Solid Tumors

Phase II, multi-center, open-label study of patients with advanced solid tumors harboring a fusion of NTRK1, NTRK2 or NTRK3

如上包括NAVIGATE在内3个研究的合并分析结果：phase 1 +phase 1–2+phase 2 55例，17种肿瘤类型，ORR 75%，DOR、PFS未达到

同一肿瘤的不同亚型，入“伞”

亚洲地区第一项针对多个靶向基因的Umbrella试验

Molecular prescreenPreviously treated adenocarcinoma

Uncommon EGFR mutation

And HER2 mutation and amplification

METamplification

and/or overexpression

KRAS/BRAF/NRAS

mutation

ALK or ROS1 rearrangemen

t±prior

crizotinib

PIK3CAmutation

and/or amplification

Allitinibn=30

INC280n=20

MEK162n=20

Ceritinib (LDK378)

n=25

BYL719n=20

… ..

… ..

Primary endpoint: ORRKey secondary endpoints: OS, PFS, DCR, safety, PK

抗肿瘤新药临床研发进程

抗肿瘤新药临床研究终点选择

抗肿瘤新药临床审评考虑

主要内容

基于死亡事件的终点—OS 、OS率

基于肿瘤测量的终点—ORR、TTP、PFS、TTF、DFS

基于症状评估的终点—PRO、QoL

抗肿瘤药物临床试验常用的终点选择

基于死亡事件的临床试验终点

• OS：从随机化到任何因素导致患者死亡的时间。OS的判定精确可靠，不易偏倚，常作为首

选终点。以OS为主要终点的临床试验需随机对照设计，常需较大样本量和更长的随访时间，

易受到交叉和后续治疗影响。

• OS率：自随机化至指定时间节点同一试验组内生存的受试者所占的比例，如1年OS率，为

OS的中间临床终点。虽然OS率的计算精确可靠并将更早达到，但OS率的评估更多受到时间

选择的影响，其临床意义和统计学意义尚不明确，提前分析OS率将导致破盲不利于生存获

益的检验，现阶段OS率多作为次要终点和支持性证据。

基于肿瘤测量的临床试验终点

• ORR：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解（CR）与

部分缓解（PR）之和，不包括疾病稳定（SD），排除了肿瘤自然病程的影响，因此，相比疾

病控制率（DCR）可更直观反映药物的抗肿瘤活性，是单臂临床试验、伞式试验或篮子试验的

常用替代终点。

• TTP：从随机化至出现肿瘤客观进展的时间，不包括死亡。TTP能精确反映治疗带来的近期生

存获益，由于排除了死亡，TTP对治疗临床获益的相关性差于PFS。

• PFS：与TTP相比，PFS包括了任何原因导致的死亡事件，与OS相关性更高，是随机对照设计

的晚期肿瘤临床试验最常用的替代终点。PFS结果的判定受访视间隔设计和试验质量的影响，

由于失访或在研究期间未观察到终点事件将产生删失和截尾值，较多的删失或截尾值将影响终

点结果的分析。

• TTF：从随机化开始到无论何种原因（包括疾病进展、治疗毒性和死亡）导致治疗终止之间的

时间。与PFS相比，TTF覆盖了非疾病进展导致的退出，并可包括疾病进展后的继续治疗，是一

个复合的终点指标。

• DFS：患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间，最常用于根治

性手术或放疗后的辅助治疗的研究。如果某些疾病（例如血液肿瘤）在大部分患者化疗后达到

完全缓解时，DFS也可以作为一个重要终点。无疾病生存期可以是临床获益的替代终点或者可

以为临床获益提供直接证据，这一决定取决于疗效大小、风险-效益关系以及疾病情况。

基于肿瘤测量的临床试验终点

基于症状评估的临床试验终点

• 肿瘤患者症状和体征的改善被认为是直接的临床获益，而非替代终点。当以症状和体征的

改善作为支持抗肿瘤药物审批的主要终点时，应当能够区分是肿瘤相关症状的改善还是试

验组药物毒性的减小或缺失。

• 患者自评结果（PRO）是直接来自患者的关于其健康状况的报告，可作为反映症状获益的

恰当评价方法。但有一定局限性，研究者和受试患者报告中可能存在很大差别。生活质量

评分（QOL）也可以用来评估与健康相关的生活质量。但应当注意，以QOL来衡量药物的

结果可能只能说明某种药物相对其他药物来说毒性较小，但并非其有效性更好。

• 数据缺失、评价不充分可使症状终点的评价复杂。应严格执行访视计划以使得访视完成率

均衡和最大化，统计分析计划应说明如何应对缺失数据的处理，当患者停止治疗时应该继

续收集可供分析的信息。

终点 研究设计 优点 缺点

OSRCT推荐盲法

广泛应用的临床获益终点易于测量且精确

·通常需较大样本·易受交叉和后续治疗影响·包括非肿瘤死亡

PFSRCT推荐盲法推荐盲态独立中心评估（BICR）

与OS相比较少的样本量、较短的随访时间包括疾病稳定不受交叉和后续治疗影响通常基于客观、定量评估

·统计学意义或不具有临床意义，不总能转化为总生存获益·非精确测量，评价可存偏倚，特别是在开放标签试验中·不同试验可有不同的评估间隔，结果受评估间隔影响需频繁影像学评估

TTP 同PFS 较PFS能更加客观体现药物的抗肿瘤作用 ·不包括死亡，与OS的相关性低于PFS

TTF 同PFS综合了药物的有效性和耐受性特征，是综合的临床终点

·TTF的停药判断可受研究者的主观影响，不如RECIST判断的PD客观

DFSRCT推荐盲法推荐进行盲态审查

与OS相比较少的样本量、较短的随访时间并非所有情况下在统计学上都是有效的生存期替代指标非精确测量，存在评价偏倚，特别是在开放性研究中不同研究存在不同定义

ORRSAT单臂有条件批准的常用替代终点独立影像评估

更小的样本量、更快达到终点更适于富集人群试验疗效归因于药物，排除疾病自然进程

·不是临床获益的直接测量·不是对药物活性的综合测量·需结合缓解持续时间判断

抗肿瘤药物常用临床试验终点比较

ASCO对临床有意义终点的考量

Ellis LM, et al. J Clin Oncol. 2014 Apr 20;32(12):1277-80.

抗肿瘤新药临床研发进程

抗肿瘤新药临床疗效评价

抗肿瘤新药的临床审评考虑

主要内容

抗肿瘤新药临床评价的关键要素

1 以临床需求为导向

2 有效性评价

3 安全性评价

✓未满足的临床需求

有效性：该治疗领域是否存在有效的治疗手段？

现有的治疗是否理想？

对于现有治疗不理想的患者是否还有其他选择？

安全性：现有治疗的主要安全性问题？临床依从性？

✓产品的特点

本品区别于其他产品的特点？（作用机制、有效性、安全性、依从性）

以临床需求为导向

◆ 是否对药物作用靶点产生了抑制？

◆ 是否产生了生物学效应?

◆ 是否观察到明显临床获益？

◆ 与剂量的相关性？

◆ 与同类药物相比如何？

◆ 结论的统计意义和临床意义？

有值得期待的疗效？

有效性评价

◆ 常见不良反应类型和发生率？

◆ 严重不良反应发生率？

◆ 经过处理是否可恢复？

◆ 有无防治措施？

◆ 与剂量的相关性？

◆ 与同类药物相比如何？

有可接受和可控制的安全性？

安全性评价

1. 建立整体规划：以说明书制定为导向的研发规划（TPP）

2. 确定早期终止的标准

3. 生物标志物和伴随诊断的研究贯穿整体研发过程

审评中的考虑

审评中的考虑

产品开发策略-TPP

1. 科学依据：疾病流行病学情况、治疗现状、未能满足的医疗需求、对该

领域进展的看法（前景）、同类药物的进展

2. 产品设想：特点、优势、目标产品特性（说明书）

3. 开发计划：研发步骤、研究规划、关键评价点、决策标准（继续或终止）

4. 研发策略：不同适应症的考虑（先后顺序：常见与罕见；二线与一线）

适应症 胃癌

目标病人人群 既往化疗失败的难治性胃癌；

疗效-主要临床终点指标 生存期增加> 40%

疗效-次要临床终点指标 缓解率, 无进展生存期，

疗效-生活质量 与现有标准治疗相比无显著降低

目标产品特征 ( TPP)举例

安全性（非临床） 无与作用机理无关的毒性作用

安全性（临床）和耐受性 <15% 病人有与药物有关的严重不良事件

药物相互作用 无临床显著意义的药物相互作用与现有的标准化疗无协同毒性作用

剂型和给药途径 口服给药，片剂或胶囊

给药频率和方便程度 每天一次

包装和稳定性 在室温下保存稳定至少一年

上市时间 2020

专利失效日期 2025

价格费用 每个疗程费用与目前标准治疗相当

目标产品特征 (TPP)举例

•2012 •2013 •2014 •2015 •2016 •2017 •2018 •2019 •2020

•RP2D

•I期 扩展组 （单独治疗）

•- 胃癌患者 （n=30）

•- 地点： 新加坡、韩国、中国

•终点DCR （Go: >70%）

•终点t:

•PFS 增加 （100%, 3 -6个月）

•I期 剂量递增 （单独治疗）

• - 实体瘤

• - 地点：新加坡、韩国•MTD

•提交日期 2019年4月

•批准日期 2020年4月

•III期（联合紫杉醇）

• - IMCT 研究 （n=500）•终点:

•OS 增加 （40%, 7-10个月）

•I期 MTD 确定

•- 日本 （n=9）

•MTD

•II 期（联合紫杉醇）

•- 设立安全性导入以确定联合用药的MTD

•- II期对照 （n=80）

➢ 主要研究地区为亚洲 （胃癌发病率较高，未满足的医疗需求迫切）➢ 交错的研究计划：在确定单独治疗的最大耐受剂量后再开始 II 期试验（联合治疗）➢ 如果在1期研究中显示某组受试者具有Bio marker 相关的良好疗效，则考虑开展针对这组人群的单药治疗临床研究

➢ 关注患者的疾病；

（流行病学和基础数据）

➢ 真正有效地促进科学成果的转化；

（基础与临床的结合）

➢ 以团队为基础，加强多学科人才培养,尤其是交叉学科的研究型人才；

（不同类型疾病的相同发病机制）

➢ 合作与资源共享，建立合作模式；

（国家资源 同享：数据、标准等）

➢ 探索和完善生命科学研究的新模式和新方法；

（新的方法的建立和验证）

挑战与展望

THANK YOU！

xialin@cde.org.cn