1

肥満治療による脂肪面積減少による 呼吸機能の改善効果

貝沼 圭吾国立病院機構三重病院小児科・臨床研究部

背景：肥満は喘息のリスク因子の一つで、様々なメカニズムにより喘息発症や悪化に関与すると言われている。2008年にHalderらが報告した気管支喘息におけるフェノタイプ分類では、発症年齢やアトピー型／非アトピー型など様々なパラメータによって分類がなされ、肥満を合併した喘息患者は、女性が多く、中年以降に発症する非アトピー型喘息であるといった特徴を有していることが示された1）。さらに2012年にWenzelらは、喘息の新しい分類として、肥満合併喘息のフェノタイプは好酸球性気道炎症が乏しく、非Th2型喘息であると分類した2）。この肥満と喘息の関連に関して、その機序はまだ明らかにはなっていないものの、物理的な気流制限による呼吸機能への影響や炎症性因子による気道炎症の増大といった様々な機序が考えられている。肥満による気流制限については、内臓脂肪により横隔膜が挙上することで、肺が縮んだ状態となり、機能的残気量および1回換気量の低下が起こる3）。また肺コンプライアンスが低下し、肺が縮むことで気道の内径が短縮し、気道平滑筋が短縮して気道抵抗が増加する。また炎症性因子の観点では、肥満により肥大化した脂肪細胞からは、アディポカインと総称される生理活性物質が産生され、マクロファージが脂肪組織に集積し、様々なサイトカインやケモカインを産生している。こうした炎症性因子が、気道炎症を増悪させていると考えられている4）。そこで今回、我々は気管支喘息のない肥満児における呼吸機能を予備検討し、さらに当院において重症肥満に対して入院治療を行った児の治療経過における、脂肪面積減少に伴う呼吸機能の変化について分析を行った。今回の検討で用いた呼吸機能検査は、強制オッシレーション法である。本法では、被験者が安静換気をすることによって、呼吸インピーダンスである呼吸抵抗および呼吸リアクタンスを測定する方法である。日本で初めて開発された本法の機器であ るMostGraph-01（ 図1） は、インパルス波としてハニング波形を用いた広域周波オッシレーション法の測定機器であり5）、発生したインパルス波が気道を伝搬し、その際の口腔圧と気流量がマウスピース接続部のセンサーによって連続測定され、フーリエ解析の結果、レジスタンス成分とリアクタンス成分の各パラメータとして表示される機械である6）。

図1：強制オッシレーション法

マスタースクリーンIOS （Jaeger) MostGraph-01 （チェスト社）

音波を送ってその通り道と肺の状態を抵抗として解析する機器

安静呼吸で「安全」「簡単」「短時間」で測定

抵抗を２種類に分けて周波数毎に数値や波形化し抵抗の程度と部位を把握

2

対象と方法（検討1）：対象は6歳から12歳の479名（男児253名、女児226名）であった。当院で定期的に開催しているボランティアの呼吸機能調査参加者447名と当院肥満外来に通院中の児32名に対し、呼吸機能検査（強制オッシレーション法）を行い、肥満群、非肥満群での群間比較を行った。肥満の有無については、日本小児内分泌学会が提唱している肥満度を用い、肥満度20%以上の児を肥満群とした。

結果（検討1）：肥満群の平均肥満度は35.2±17.1%であった。図2に示すように、非喘息児におけるモストグラフの各パラメータを群間比較すると、肥満群の方が非肥満群に比べ、レジスタンス成分であるR5、R20において有意に上昇していた。またリアクタンス成分であるX5、Fres、ALXにおいては、肥満群の方が非肥満群に比べ、有意に低下していることが示された。対象と方法（検討2）：当院で入院加療を行った、7 ～ 16歳の喘息既往のない肥満小児20名（男児11名と女児9名）を対象とした。入院による肥満治療（食事・運動療法）の入院前と3 ヶ月経過時点で、身体計測、Dual-BIA法による測定と呼吸機能検査（強制オッシレーション法）の各パラメータの変化につき分析した。入院肥満治療における食事療法は、学年により摂取エネルギーを決定しており、小学校低学年、 小 学 校 高 学 年、 お よ び 中 高 生 に お い て、1日 あ た り そ れ ぞ れ、1500-1600kcal、1600-1700kcal、1600-1800kcalとしている。また当院は、特別支援学校を併設しているため、平日は学校に通学しており、体育等の授業に加え1日2回、それぞれ1時間の有酸素運動を行っている（休日は学校がないため1日4回の有酸素運動）。

図２：非喘息児における呼吸機能の比較 n B A _ O b e s ity in d e x _ lo g R 5 in

log

R5

in-l

og

refe

ren

ce

va

lue

n o r m a l o b e s ity-0 .5

0 .0

0 .5

1 .0

1 .5

2 .0

Mann Whitney testP value 0.0074

**

nBA_Obesity index_logR20in

logR

20in

-logr

efer

ence

val

ue

normal obesity0

1

2

3

4

5

Mann Whitney testP value 0.0006

***

nBA_Obesity index_R5-R20

R5-

R20

/re

fere

nce

R5-

R20

normal obesity-1

0

1

2

3

4

Mann Whitney testP value 0.3203

ns

n B A _ O b e s ity in d e x _ X 5

X5

/re

fere

nc

e R

5-R

20

X5

n o r m a l o b e s ity-2

0

2

4

6

8

Mann Whitney test P value 0.0193

*

nBA_Obesity index_logFres_in

logF

resi

n-lo

gref

eren

ce v

alue

normal obesity-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

Mann Whitney testP value < 0.0001

****

nBA_Obesity index_logALX_in

logA

LXin

-logr

efer

ence

val

ue

normal obesity-2

-1

0

1

2

Mann Whitney testP value 0.0002

***

レジスタンス

リアクタンス

3

結果（検討2）：治療前後の身体計測結果を図3に示す。体重は治療前後で、77.4±20.0kgから66.7±16.5kgにまで減少した。また肥満度は、69.8±32.0%から43.7±23.7%まで改善した。さらに腹囲については、101.0±13.3cmから91.1±12.1cmにまで減少した。次に、治療に伴うDual-BIA法での脂肪面積の変化については、内臓脂肪面積は、56.9±23.2cm2から33.1±14.0cm2にまで減少した。Dual-BIA法で研究的に測定できる皮下脂肪面積は、345.3±135.2cm2から243.7±109.6cm2にまで減少し、その結果、総脂肪面積は、402.2±144.6cm2から276.8±118.4cm2にまで減少した。肥満治療の前後による呼吸機能変化についてペア検定を行ったところ、レジスタンス成分、リアクタンス成分の全てのパラメータにおいて、有意な改善を認めた（図4）。次に、脂肪面積の変化量と呼吸機能変化について、それぞれpearson検定を行った。総脂肪面積変化における検討では、レジスタンス成分であるR5、R5-R20のパラメータが有意に改善した（図5）。また、皮下脂肪面積の減少が呼吸レジスタンス指標と、内臓脂肪面積の減少が呼吸リアクタンス指標の改善とそれぞれ有意に相関していた（図6、図7）。

ob

es

ity

in

de

x

p r e p o s t0

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

Paired t testP value < 0.0001

****

Bo

dy

We

igh

t

p r e p o s t0

5 0

1 0 0

1 5 0

Paired t testP value < 0.0001

****

Ab

do

min

al

Cir

cu

mfe

ren

ce

p r e p o s t6 0

8 0

1 0 0

1 2 0

1 4 0

1 6 0

Paired t testP value < 0.0001

****

図3：食事/運動療法による体型変化

(kg) (cm) (%)

治療前 治療後 P-Value

体重(kg) 77.4±20.0 66.7±16.5 <0.0001

肥満度(%) 69.8±32.0 43.7±23.7 <0.0001

BMI(kg/m2) 32.1±5.9 27.3±4.8 <0.0001

腹囲(cm) 101.0±13.3 91.1±12.1 <0.0001

4

R 5 a v e

p r e p o s t0

5

1 0

1 5

Paired t testP value 0.0027

**

R 2 0 a v e

p r e p o s t0

2

4

6

8

1 0

Paired t testP value 0.0249

*

R 5 -R 2 0 a v e

p r e p o s t0

1

2

3

4

Paired t testP value 0.0453

*

X 5 a v e

p r e p o s t-5

-4

-3

-2

-1

0

Paired t testP value 0.0037

**F r e s a v e

p r e p o s t0

1 0

2 0

3 0

Paired t testP value 0.0291

*A L X a v e

p r e p o s t-1 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

Paired t testP value 0.0111

*

図4：減量によるMostGraph®パラメータの変化

レジスタンス

リアクタンス

% D S b o th -% R 5 2

% D S b o th

%R

5

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 06 0

8 0

1 0 0

1 2 0

Pearson rr 0.4967

% D S b o th -% R 2 0 2

% D S b o th

%R

20

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 00

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

Pearson rr 0.3414

% D S b o th -% R 5 -R 2 0 2

% D S b o th

%R

5-R

20

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 00

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

Pearson rr 0.4629

% D S b o th -% X 5 2

% D S b o th

%X

5

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 00

5 0

1 0 0

1 5 0

Pearson rr 0.3192

% D S b o th -% A L X 2

% D S b o th

%A

LX

2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0

-5 0

0

5 0

1 0 0

1 5 0

Pearson rr -0.3153

% D S b o th -% F r e s 2

% D S b o th

%F

res

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 00

5 0

1 0 0

1 5 0

Pearson rr 0.3200

レジスタンス

リアクタンス 図5：総脂肪面積変化と各パラメータの変化

5

% D S S F A -% R 5 2

% D S S F A

%R

5

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 06 0

8 0

1 0 0

1 2 0

Pearson rr 0.4543

% D S S F A -% R 2 0 2

% D S S F A

%R

20

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 00

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

Pearson rr 0.3319

% D S S F A -% R 5 -R 2 0 2

% D S S F A

%R

5-R

20

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 00

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

Pearson rr 0.3847

% D S S F A -% X 5 2

% D S S F A

%X

5

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 00

5 0

1 0 0

1 5 0

Pearson rr 0.2439

% D S S F A -% A L X 2

% D S S F A

%A

LX

2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0

-5 0

0

5 0

1 0 0

1 5 0

Pearson rr -0.2467

% D S S F A -% F r e s 2

% D S S F A

%F

res

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 00

5 0

1 0 0

1 5 0

Pearson rr 0.2201

レジスタンス

リアクタンス

図6：皮下脂肪面積変化と各パラメータの変化

% D S V F A -% R 5 2

% D S V F A

%R

5

0 5 0 1 0 0 1 5 06 0

8 0

1 0 0

1 2 0

Pearson rr 0.2891

% D S V F A -% R 2 0 2

% D S V F A

%R

20

0 5 0 1 0 0 1 5 00

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

Pearson rr 0.07962

% D S V F A -% R 5 -R 2 0 2

% D S V F A

%R

5-R

20

0 5 0 1 0 0 1 5 00

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

Pearson rr 0.6056

% D S V F A -% X 5 2

% D S V F A

%X

5

0 5 0 1 0 0 1 5 00

5 0

1 0 0

1 5 0

Pearson rr 0.6475

% D S V F A -% A L X 2

% D S V F A

%A

LX

5 0 1 0 0 1 5 0

-5 0

0

5 0

1 0 0

Pearson rr -0.7045

% D S V F A -% F r e s 2

% D S V F A

%F

res

0 5 0 1 0 0 1 5 00

5 0

1 0 0

1 5 0

Pearson rr 0.6564

図7：内臓脂肪面積変化と各パラメータの変化

レジスタンス

リアクタンス

考察：今回、予備検討においては、気管支喘息を有さない児において、肥満の存在によって、呼吸機能が低下していることが示された。海外の文献では、一般的な肺機能検査であるスパイロメトリーにおいても、肥満により各パラメータでの低下が示されているものも存在するが、本検討で対象とした肥満児では、肥満の程度が軽度であり、同様の結果を示すには至らなかった。次に、重症肥満児への比較的短期間の減量治療によって、呼吸機能が有意に改善することが示された。肥満では呼吸器系への物理的圧迫で弾性を反映するリアクタンスの異常を来すと考えられている。今回、Dual-BIA法を用いて、内臓脂肪面積と皮下脂肪面積の減少量と呼吸機能改善の相関を検討する中で、内臓脂肪面積の減少とリアクタンス成分の各パラメータでの改善に相関を認めたことは、内臓脂肪蓄積に伴う物理的圧迫による呼吸機能の低下を示しているとも考えられる。また、このリアクタンス異常だけでなく、喘息などの閉塞性疾患で低下するレジスタンスにも関与することが示された。肥満治療による脂肪面積の減少は、これら生理学的指標の改善につながっており、これまで治療抵抗性の肥満型喘息に対する減量の必要性を強く示唆する。

参考文献1） Halder P, Pavord ID, Shaw DE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes.

Am J Respir Crit Care Med 2008 ; 178 : 218-242） Wenzel SE. Asthma phenotypes : the evolution from clinical to molecular approrches.

Nat Med 2012 ; 18 : 716-253） Jones RL,Nzekwu MM. The effects of body mass index on lung volumes. Chest 2006 :

130 : 827-334） Lugogo NL, Bappanad D, Kraft M. Obesity, metabolic dysregulation and oxidative stress

in asthma. Biochim Biophys Acta 2011 ;1810 : 1120-265） 黒澤一, モストグラフの開発と応用.　呼吸　2010 : 29 : 40-476） 柴崎篤、黒澤一、田村弦.　モストグラフとスパイロメトリーによる気道狭窄の評価.　可逆性を用い

た検討.　アレルギー 2013 : 62 : 566-73

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