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跨領域研究的皮毛之道:幹細胞以及皮毛的再生及演化

PART 1(小型發育再生研討會演講實錄)

鍾正明院士陳弘觀 劉麗芳 整理

體表是生物直接跟外界接觸的介面。它負擔保護、感應、溝通、運動等多樣功能，使生物看起來多彩多姿。例如當春天到了，動物不能像人類去百貨公司買衣服，它就要能夠換羽毛或毛髮以便吸引異性。冬天要換長絨毛以保溫。受傷時，也要能夠再生修補，否則就死亡。所以我們可以看到體表器官有特別充沛的再生及修補能力。過去幾年我們用體表器官作為再生生物學的研究模式，來了解幹細胞如何適應環境再生乃至於演化的再生之道。

我們是希望從皮毛之道的研究，來探尋生物再生及演化基本原則，以演化觀點提供立足點，是從事跨領域的研究。體表的組織例如羽毛、頭髮、角、牙齒、唾液腺、乳腺等等，都算是外胚層器官。去年我和Mina Bissell，有名的柏克萊研究乳腺的學者，共同發了一篇CELL的[Snap Shot]，就是把乳腺跟羽毛放在一起比較，想讓大家體認這兩個看似極端不同的skin appendages的建構，實有異曲同工之妙。

從早期脊椎動物的體表來講的話，我們可以用一個空間圖來顯示各種外胚層器官表像X軸是演化的機制，Y軸是發育出來的器官型態(Fig.1)。

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在這個二維空間中，若有新的developmental mechanism，就成了evolution novalty，創造出新的phenotype。新的phenotype就會被select ; select的結果動物就會演化，新的物種就會誕生。你可以想像在這個外胚層器官演化史上，每一個箭頭都是一個evolution novelty，就類似一個生物競爭的專利權 ; 你可能需要很多個專利才能做出一個iPhone，大自然的演化也是這樣子的。很多發育上的新步驟，才造成今日的羽毛，它成功的報酬，就是給予有羽恐龍及鳥類更大的生態空間和種族的成功繁盛。

今天跟大家的介紹分三個部分，第一個部分是我去年11月有幸去Galapagos Islands，跟各位分享這個旅程的一些照片。第二個部分是我們去年對於鳥的演化研究，被Science選作2014科學十大突破之一。能有這個成果我們也很高興，事實上是出乎意料，靠的是跨領域整合性的研究。第三個部分是有關毛髮器官族群再生〝群體感應〞的行為。這我們最近的研究工作剛刊登在CELL，是陽明的陳志強醫師到我那裏去作的研究，再加上與免疫系統生物的學者切磋討論，依賴的也是跨領域的研究合作。

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巨龜島追尋達爾文的足跡

達爾文是第一個以跨領域研究達到傑出成就的科學家。Galapagos Islands在赤道上，屬於厄瓜多爾(Fig.2)。它比較遙遠，全島屬國家公園，管制也嚴密。行程的安排都要經過嚴格的管制。每個時間在哪一個島上有幾艘船，都有調控，以免影響生物環境。這種船頂多一百人左右的。要參加這種行程就要先飛到厄瓜多爾的首都，再從這裡坐小飛機到巨龜島。

巨龜群島的奧妙，始於地質學上的特點：在西面島嶼的地層下有一個熱點。地質學上的熱點就是這裡的岩漿往上冒，形成火山。西邊是活躍的火山帶。火山形成之後加上另外一股地殼推動力量來造成特殊地貌。地層從太平洋中央出來後往東西兩邊推。在這兒巨龜群島新生陸塊出生後就被往東推，因此它有地質學上年輕的島(在西邊)，也有年老的島(在東邊)。老的島有四百萬年多的歷史。這樣的結果就創造了多樣化的生態地景。再加上一個有特別的原因是這邊有兩個洋流匯合:一個是El nino洋流，從北過來；一個是Humboldt洋流，從南極過來。兩個洋流在這邊撞擊在一起，產生了很特別的海底環境。這多樣及變動的環境和豐富的資源，準備好孕育演化的舞台。

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Gala意旨巨大，pagos是烏龜，Galapagos Islands就是〝巨龜島〞的意思。就連巨龜之間，龜甲的形狀也不一樣，有一類得龜殼是domed shape，像鋼盔一樣(Fig.3)；另一類是saddleback shape。為什麼會有這兩種形狀的不一樣？這兩種烏龜原是同一來源，但生活環境在不同島上被環境〝塑成〞不一樣的形狀，主要跟水有關。較濕的的島上草多，這種圓殼的烏龜它頭不用抬起頭來，就有草吃。但是那種saddleback的烏龜呢?牠的棲地是地較為乾燥且沒有草地，牠需要吃灌木上的樹葉。誰的頸子伸的長，誰就吃多一點。有這樣的driving force，牠的頸子就越來越長，所以牠就演化出這個saddleback shape的龜殼，以便利頸子伸長。

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達爾文文鳥(Finch)在這島上是多見的(Fig.4)；但其喙的形狀，則因地(島的生態)而異。例如住沙漠的文鳥喙是比較大以便咬碎堅果，但樹上的文鳥喙就比較尖細，以便啄蟲及漿果。最近瑞典的團隊把這些文鳥基因體都定序了，建立了從基因層次去深入了解這個演化的平台。達爾文那個時候觀察到這麼多不同形狀的鳥喙，慢慢思考及悟出，大小喙是適應生態環境演化的結果。

幾年以前我們也對造成喙形的分子機轉有興趣。我們於是收集雞跟鴨胚，發現發育中的鳥喙有兩個proliferative zone。在雞胚，它們很快長在一起就關閉了。在鴨的話，它就會一直長，就會有比較長的喙;像這個鸚鵡類的，牠的生長點不是向九點鐘方向長，而是向八點鐘方向，所以喙形就有個曲度。後來我們又發現這是跟BMP4 protein有關係。正常的雞overexpress BMP4它就變大喙；若加Noggin，BMP4 的antagonist，它就只長細微的喙。

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這是軍艦鳥(Fig.5)，大家可以看到成鳥有很漂亮的羽毛，雄性動物為了取悅雌性可以做出怎樣極端的事情，雛鳥的毛很厚，因為島上風很大，晝夜溫差大，這些不同形狀的羽毛，其實是同一毛囊在不同時期，因幹細胞周遭分子環境(Niche)不同造成的。我們有找到幾個基本的型態發生原則，這些FGF，BMP的訊號，在不同的時空，分子網路會有不同的組成沿著羽軸，造成不同形狀。這個題目我們當然不是用軍艦鳥直接做，但是我們可以用雞來做，我們實驗室工作顯示同一個毛囊的幹細胞，在不同季節，不同性別，不同年紀，可以衍生出不一樣的羽毛。

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Blue foot boobies腳很大(Fig.6)。腳蹼在海中游泳方便，但在陸上就顯得就很笨拙。腳那麼大的理由，除了游泳是為了孵蛋，因為表皮可以控制微血管的血流，可以給蛋溫暖，而且是公的幫忙孵。所以公鳥就要像母鳥展示牠的腳很大，可以孵蛋孵很好。Red foot boobies又是另一個品種，所以腳同時有孵蛋及溝通的功能。

公鳥跟母鳥要先看對眼，看對眼就以喙對舔，牠們的舔舐可能是有點像人類的親吻的功能。我們談到〝看對眼〞也就是mating choice的議題。公孔雀展示羽毛給母鳥看，母鳥的決定也是mating choice。實際上這就是一個決定種化(speciation)步驟的起始。關於這方面的研究，老鼠是以嗅覺為主的動物，皮毛的不同較不明顯。而人類跟鳥類都比較以視覺為主的動物。男生跟女生要看對眼，然後大腦裡就發生愉悅的化學反應，你可以說這是愛情的產生，其實也就是種化的開始。

PART2 – 下期待續