世代追蹤研究

謝佳容助理教授謝佳容助理教授

慈濟大學公共衛生學系慈濟大學公共衛生學系

流行病學的定義流行病學的定義

流行病學是硏究族群之健康狀態和健康事件之分布狀

況(distribution)及其決定因素(determinants) ，並應用

硏究成果以控制健康問題的學問硏究成果以控制健康問題的學問。

E id i l i th t d f thEpidemiology is the study of thedistribution

andDescriptive studies

anddeterminants

of disease frequency in human population Causal studies

2 MacMahon (1970) 2

分析流行病學

世代追蹤研究(cohort st d )世代追蹤研究(cohort study)病例對照研究(case-control study)橫斷型研究(cross-sectional study)生態型研究(ecologic study)生態型研究(ecologic study)

3

流行病學研究設計

• Survey• Case reportp• Case series• Cross-sectional study

4

Grimes & Schulz, 20024

世代追蹤研究世代追蹤研究(Cohort study)(Cohort study)

Best observational design to establish causal relation

Exposure Disease

5

世代追蹤研究世代追蹤研究

在世代追蹤研究( h d )中 研究者挑選所欲研究在世代追蹤研究(cohort study)中，研究者挑選所欲研究的世代，依照危險因子的暴露情形，將世代的成員非為

暴露組與非暴露組，然後追蹤一段時間，觀察並比較兩

組的發病情形。組的發病情形。

何謂世代？

當一群人具有相似的人口統計學特徵，如相似的年齡、

居住地 工作環境或臨床症狀等 就可以定義成為一居住地、工作環境或臨床症狀等，就可以定義成為一

個世代。

6

世代追蹤研究世代追蹤研究

在世代追蹤研究( h d )中 研究者挑選所欲在世代追蹤研究(cohort study)中，研究者挑選所欲研究的世代，依照危險因子的暴露情形，將世代的

成員非為暴露組與非暴露組，然後追蹤一段時間，

觀察並比較兩組的發病情形。

7

Cohort study以沒有觀察疾病的人為對象 依其暴露經驗分為暴露以沒有觀察疾病的人為對象，依其暴露經驗分為暴露

組與非暴露組，追蹤一段長時間，看兩組的得病率是

否不同。

使用最佳時機

罕見暴露 罕見暴露

常見疾病

88

Cohort studies

i d

Cohort studies

Exposed

Diseased

Population

People without

the

Not diseased

outcome

Not Exposed

Diseased

Not diseased

TiTime99

Cohort study Cohort study

A id i l i i i h k l f d An epidemiology investigation that track people forward

in time from exposure to outcome.

Subjects initially without disease are classified by their

d f ll d i d i hexposure status and followed over time to determine the

incidence.

Usually the incidence of two cohorts, an “exposed” cohort

d “ ” h dand an “unexposed” cohort, are compared.

10 (Grimes DA, 2002 )10

Types of cohort studies (1)Types of cohort studies (1)

依據研究開始時間與疾病發生時間的先後順序來區 依據研究開始時間與疾病發生時間的先後順序來區

分

Prospective (前瞻式) cohort study

又可稱為 又可稱為concurrent / longitudinal cohort study

研究開始時疾病尚未發生

以健康人為對象(指沒有研究所觀察的疾病者)，暴露

經驗與研究同時開始 分暴露組與非暴露組 比較兩經驗與研究同時開始，分暴露組與非暴露組，比較兩

組疾病的發生率。

1111

Prospective Cohort StudiesProspective Cohort Studies

以健康人為對象，暴露經驗與研究同時開始，分暴 以健康人為對象，暴露經驗與研究同時開始，分暴露組與非暴露組，比較兩組的發病率。

1212

Types of cohort studies (2)Types of cohort studies (2)

i (回溯式) h d Retrospective (回溯式) cohort study

Non-concurrent / historical cohort studyy

研究開始時，已有暴露資料且已知疾病狀態

研究開始(現在)時先回溯研究對象過去之暴露經驗(如

健保資料、暴露史)，再比較暴露組與非暴露組之疾健保資料 暴露史) 再比較暴露組與非暴露組之疾

病發生率。

1313

Retrospective Cohort Studiesp

1414

Retrospective cohort studyRetrospective cohort study

此研究所觀察之暴露與疾病之關係 應符合時序性 此研究所觀察之暴露與疾病之關係，應符合時序性

與誘導期(induction time)( )

回溯資料不全就不好、或是不能用

可以解決cohort study追蹤時間長之問題

15

Defined population1990

p p

NON randomized2018 Current timeProspective

NOT EXPOSED EXPOSED

NON-randomized

1995

ProspectiveRetrospective

Current

DEVELOP

DISEASE

DO NOTDEVELOP DEVELOP DO NOT

DEVELOP

2025Current time 2018

DISEASE DISEASE DISEASE DEVELOPDISEASE

Designs of a COHORT Study

(Amna Rehana Siddiqui)16

挑選世代的方式挑選世代的方式挑選研究成員的方式有兩種

1. 挑選一個健康世代(如社區的居民、國中生等)，依照成員的暴

露情形，將世代歸類為暴露組與非暴露組。

又稱為內在性比較世代 (internal comparison group)，特性為不需要再找其他的團體來比較。

最著名的例子為美國「佛明罕心臟研究」(Framingham heart study)2. 當碰到特殊暴露時，直接挑出暴露世代當作暴露組與非暴露世

代當作非暴露組。

又稱為外在性比較世代 (external comparison group)，往往需要拿另外一群未受到這種特殊暴露的人來比較一群未受到這種特殊暴露的人來比較。

例如在石棉與肺癌的世代研究中，暴露族群挑選石棉工廠的員工；在

探討放射線與白血病相關的世代研究中，暴露族群可以挑選日本原子探討放射線與白血病相關的世代研究中，暴露族群可以挑選日本原子

彈生還者或核能發電廠員工等。20

世代追蹤研究實例-弗萊明罕研究(Framingham Study)弗萊明罕研究(Framingham Study)

最重要的世代追蹤研究是開始於1948年的Framingham心臟血管疾 最重要的世代追蹤研究是開始於1948年的Framingham心臟血管疾病研究。

研究者以5 000人作為研究樣本，有5 127位介於30~62歲，且未罹 研究者以5,000人作為研究樣本，有5,127位介於30~62歲，且未罹患心臟血管疾病的男女參與此研究。在此研究中，將暴露定義為

吸菸、肥胖、高血壓、膽固醇過高、運動量少和其他因素等。吸菸 肥胖 高血壓 膽固醇過高 運動量少和其他因素等

選定30~62歲的主要原因為，30歲以下的年輕人，縱使在20年的追蹤時間中，很多人沒有產生心臟血管疾病，而超過62年的追蹤時間中，很多人沒有產生心臟血管疾病，而超過62歲的人，很多已經被診斷出患有心臟血管疾病，因此，不適

合以30歲以下或超過62歲的人做為心臟血管疾病發生率的研合以30歲以下或超過62歲的人做為心臟血管疾病發生率的研究對象。

21

挑選世代的方式挑選世代的方式

挑選世代是個學問 該世代要能充分了解研究的重要挑選世代是個學問，該世代要能充分了解研究的重要

性，配合度高，且疾病在該世代當中有一定的發生頻

率，而研究者也常會針對年齡、性別等條件進行限制，

以增加研究效率。以增加研究效率。

暴露資料可以從多種管道獲得，如利用問卷詢問個案

暴露情形，或利用工作職場、醫療院所等相關記錄，

至於一些生理資料，研究者可以透過體檢或其他測驗至於一些生理資料，研究者可以透過體檢或其他測驗

等方式取得。

22

挑選世代的方式挑選世代的方式

非暴露組的成員 則可依照研究目的 挑選一般民眾進非暴露組的成員，則可依照研究目的，挑選一般民眾進

行比較。為了增加暴露組與非暴露組的可比較性，非暴

露組除了未受到暴露之外，其他與暴露無關的人口學特

徵應該與暴露組相似(如實驗型研究一樣 其他可能的徵應該與暴露組相似(如實驗型研究一樣，其他可能的

影響因子應兩組一致)，包括：種族、人口結構等。

23

Cohort Studies之優缺點優點

可以辯證因果(時序性清楚)

可評估疾病危險性，計算發生率及相對危險性

可以減少訊息誤差，也不會有回憶偏差

可探討多種疾病

提供研究者一個很好觀察疾病自然史的機會。

缺點

費時、費錢

容易產生個案漏失

世代研究可能經過非常長時間的追蹤，將會面臨參與成員失聯或

拒絕配合等退出研究的情形 研究者必須去評估退出研究的原因拒絕配合等退出研究的情形，研究者必須去評估退出研究的原因，

若與疾病發生有關，則可能帶來偏差。

追蹤分母大

24

追蹤分母大

不適用於稀有疾病24

世代研究的困難世代研究的困難

1 失去追蹤1. 失去追蹤

由於世代研究經過非常長時間的追蹤，可能面臨參與成

員失聯或拒絕配合等退出研究的情形 研究者必須去評員失聯或拒絕配合等退出研究的情形，研究者必須去評

估退出研究的原因，若與疾病發生有關，則可能帶來偏

差。若是失去追蹤者偏向暴露組或非暴露組，那麼即便

是追蹤率高達70-80%，仍有可能得到偏差的估計。 可能解決方法:

a) 比較失去追蹤者的暴露情形與未失去追蹤者是否相同a) 比較失去追蹤者的暴露情形與未失去追蹤者是否相同

b) 比較失去追蹤者在其他資料與未失去追蹤者是否相同，如年齡、

性別、種族

25

性別 種族

世代研究的困難世代研究的困難

2 診斷標準改變2. 診斷標準改變

a) 診斷者不知個案是暴露組與非暴露組，以減少

information biasb) 診斷方法及標準要先決定

3 需要大量的人力、時間與經費3. 需要大量的人力 時間與經費

a) 人年的運用以增加觀察人數縮短觀察時間

b) 採回溯性世代追蹤研究法縮短時間

26

世代研究的步驟

27

世代研究的基本原則世代研究的基本原則

Both the study cohort and comparison cohort are Free of the disease Free of the disease

Equally susceptible to disease

Comparable (ex. Confounding factor)

Diagnostic and eligibility criteria for the disease should be

defined well in advance

28

世代研究的步驟世代研究的步驟1. Identify people who are free of disease at the beginning of

the studythe study 選定研究世代

2. Selection of comparison cohortsp3. Assemble cohorts of exposed and unexposed individuals

建立暴露因子的基線資料

4. Follow cohorts for the development of incident outcomes 追蹤暴露狀況的變化與疾病或健康事件的發生

5 Compare the risks of incident outcomes in each cohort5. Compare the risks of incident outcomes in each cohort Cohort studies can be used to calculate relative and attributable risks of disease. 比較不同暴露組的疾病/健康事件發生差異

分析暴露因子與疾病/健康事件之間的相關性

6. Interpretation the result 判定暴露因子與疾病/健康事件之間的因果相關性

29

判定暴露因子與疾病/健康事件之間的因果相關性

Potential bias in the study

1.選定研究世代選定研究世代General populationSuitable for common exposureFor multiple exposures and multiple outcomes出生世代、社區世代、保險族群世代、孕婦世代、學生世

代

Special group of populationA bl d t t d th h lth ff t fAssembled to study the health effect of uncommon exposure,

especially natural or man-made disastersSuitable for rare exposure ex occupational exposureSuitable for rare exposure , ex. occupational exposure

(Yucheng cohort) Select on the basis of specific exposure

30

Select on the basis of specific exposure

Population-based Cohort Studiesp

dAdvantages

Estimation of distributions and prevalence rates of p

relevant variables

Risk factor distributions

Ideal setting in which to carry out unbiased evaluation ofIdeal setting in which to carry out unbiased evaluation of

relations

31

2.選擇對照世代選擇對照世代 Internal comparison Only one cohort involved in study

Later on classified into study and comparison cohort based on Later on, classified into study and comparison cohort based on

exposure

E t l iExternal comparison More than one cohort identified

e.g. Cohort of radiologist compared with phthalmologist

Comparison with general population ratesCo p so w ge e popu o es If no comparison group is available we can compare the rates of study

cohort with general populationcohort with general population

32

3.建立暴露因子的基線資料建立暴露因子的基線資料

問卷資料問卷資料

面對面訪視、郵件問卷或電訪，以取得研究個案生活型態、疾病史等資料

如抽菸、飲酒、運動習慣

已存在之資料庫或記錄資料

如病歷摘錄、工作史紀錄、居住等資料等

其他檢測資料

如健康檢查、實驗室各種檢驗數據

環境監測資料

研究個案居住或工作環境中危險因子的暴露情況研究個案居住或工作環境中危險因子的暴露情況

如水質調查、空氣品質調查、作業環境調查

環境暴露vs 個人暴露環境暴露vs. 個人暴露33

4.追蹤暴露狀況的變化與疾病或健康事件的發生的發生

T b i d b b d i d ( bidiTo obtain data about outcome to be determined (morbidity

or death)

Some loss to follow up is inevitable due to death, change

f dd i i h f iof address, migration, change of occupation.

Loss to follow-up is one of the draw-back of the cohort p

study.

34

5. Analysis of Data From Cohort StudiesStudies

ThThree steps1. Calculation of incidence rates among

exposed and non exposed groups2. Estimation of risk (RR)3 Ad d th d3. Advanced methods

35

Statistical analysisy

Cox proportional hazard regression Cox proportional hazard regression

結合二元類別及受限資料(Censored data)

Person-time information

Time-varying covariates

Cox proportional hazards model with competing risk analysis

只要研究的對象死亡率>10%，建議應該處理競爭死因，不一定要比較的各組有統計顯著才需處理

Logistic regression

No loss to follow up

Person-time information not required

Poisson regression

R t d t t (計數) Rare outcome and count outcome (計數)

36

Thank you!