404 中国循环杂志 2013 年 10 月 第 28 卷 第 6 期（总第 184 期）Chinese Circulation Journal，October，2013，Vol. 28 No.6（Serial No.184）

·专题评论·

临床规范使用新型抗凝药物

邓文宁，马长生

作者单位：100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院 心内科作者简介：邓文宁 住院医师 博士 主要从事心内科心电生理方面研究 Email: universedwn@163.com 通讯作者：马长生 Email:chshma@vip.sina.com中图分类号：R54 文献标识码：C 文章编号：1000-3614（2013）06-0404-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.002

以华法林为代表的维生素 K 拮抗剂自上世纪 50

年代问世以来一直是唯一和不可替代的口服抗凝药

物，广泛用于血栓性疾病与心房颤动（房颤）患者以

预防血栓栓塞事件。虽然华法林的抗栓效果明确、

可靠，但该药物本身及其使用过程中仍存在诸多问

题：华法林代谢易受食物、药物等因素影响，药物起

效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因背

景有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功

能来滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血

风险，从而导致患者服药依从性差。多年来，人们

一直致力于更安全有效及更方便的新型抗栓药物的

摘要 虽然传统口服抗凝药华法林抗栓效果明确、可靠，但其代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时

间长；个体对华法林的治疗反应与基因背景有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能滴定剂量，以最大限

度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。相比之下，新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，

NOACs）具有药代动力学稳定、可固定剂量使用、勿须频繁监测凝血功能、与药物及食物等相互作用少、药物安全性

良好等突出优点，本文拟通过复习有关 NOACs 临床试验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临床规范化

使用 NOACs 提供借鉴。

关键词 新型口服抗凝药；华法林；心房颤动

研发，新近已先后有直接凝血酶抑制剂（达比加群）、

直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙

班）等新型抗凝药问世，本文拟通过复习有关新型口

服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）的临床试

验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临

床规范化使用这些药物提供借鉴。

1 新型口服抗凝药的药物代谢动力学特点

相比于华法林，NOACs 的药代动力学特性更稳

定（表 1），受药物、食物等因素的影响小，而且起效

与失效速度快，不需要检查患者凝血指标来调整剂量，

使用更为方便。

华法林 达比加群 利伐沙班 阿哌沙班

生物利用度 90%~95% 6.5% 80%~100% 50%前体药 否 是 否 否蛋白结合率 99% 35% 92%~95% 87%血浆浓度达峰时间 72~96 小时 2~3 小时 2~4 小时 3 小时半衰期 34~44 小时 12~24 小时 5~9 小时 6~12 小时实验室检测 需要 不需要 不需要 不需要服用剂量 据国际标准化比值而定 通常每天两次 每天 1 次 每天 1 次代谢途径 经 CYP-450 酶系代谢 水解为主，85% 经

肾脏排泄1/3 直接肾脏排泄；2/3 肝脏代谢 经酶 CYP3A4；多途径清除：肝 -

肠途径排泄，27% 经肾脏清除药物相互作用 影响肝脏微粒体 CYP-450

酶系或华法林 - 血浆蛋白结合的相关药物

P- 糖蛋白抑制剂 影响肝脏微粒体 CYP-450 酶系的相关药物；P- 糖蛋白抑制剂

未发现有意义的相互作用药物

表 1 华法林与新型口服抗凝药物的药代动力学比较

2 新型口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动中的应用

房颤是临床上最常见的心律失常，抗凝是房颤治

疗的核心策略之一，因此房颤患者是使用 NOACs 的

主体。迄今，已有多项大规模前瞻性随机对照试验证

实了 NOACs 在预防非瓣膜性房颤患者卒中或栓塞性

事件中的疗效及安全性。2009 年，RE-LY 试验 [1]：入

选 18 113 人，随访中位数 2 年，结果显示达比加群

酯抗凝疗效不劣于、甚至优于华法林，而总出血并

发症少于华法林。2010 年，ROCKET-AF 试验 [2]：

入选 14 264 人，随访中位数 707 天，结果证实利伐

注：CYP：细胞色素

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沙班预防卒中疗效与华法林相当，且不增加患者出

血风险。2011 年，ARISTOTLE 试验 [3] 入选 18 201 人，

随访中位数 1.8 年，结果表明阿哌沙班预防非瓣膜

性房颤患者卒中疗效和安全性优于华法林。2011 年，

AVERROES 试验 [4]：入选 5 599 人，平均随访 1.1 年，

比较服用阿哌沙班与因不能耐受或有华法林禁忌而

服用阿司匹林的房颤患者预防卒中的疗效及安全性，

因中期随访分析表明阿哌沙班疗效显著优于阿司匹

林而提前终止。

以上循证医学结果显示，NOACs 预防非瓣膜性

房颤患者卒中或栓塞性事件的疗效至少不劣于华法

林，但安全性更高。最近发表于《Circulation》杂志的

RELY-ABLE 试验 [5] 的观察对象来于 RE-LY 试验结

束后继续服用达比加群酯的患者（共 5 851 名，继续

随访中位数为 2.3 年），该研究结果显示，继续服用

达比加群酯患者的缺血性卒中及主要出血事件风险

与 RE-LY 试验结果相仿，首次证实了长期使用达比

加群酯的有效性及安全性。此外，更长随访时间的

大型注册研究 GLORIA 和 GARFIELD 尚在进行中，

我们期待着这些研究能提供 NOACs 用于非瓣膜性房

颤血栓栓塞性事件预防的“真实世界”资料。

正是基于上述临床试验证据，近年来 NOACs

在房颤治疗指南中的地位一直在不断提升。2010 年

欧洲心脏病学会（ESC）房颤治疗指南 [6] 首次引用

了当时已揭晓的 RE-LY 及 AVERROES 研究，但

对 NOACs 用于房颤抗凝治疗未做具体推荐。随着

ROCKET-AF 等试验结果的公布，美国心脏病学会

（ACC）/ 美国心脏协会（AHA）/ 心律学会（HRS）的

2011 年房颤治疗指南更新 [7] 首次推荐：具有卒中或

系统性栓塞危险因素的房颤患者，且未植入人工心

脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功

能不全 [ 肌酐清除率（ CrCl）<15 ml/min] 或严重肝

脏疾病（影响基线状态的凝血功能），达比加群可以

做为华法林的替代治疗预防卒中和系统性栓塞（推荐

级别 I，证据级别 B）。随后，ESC 2012 年房颤治疗

指南更新 [8] 建议：对有抗凝适应证的非瓣膜性房颤患

者，若不宜或不愿使用华法林抗凝且无 NOACs 禁忌

症，则可直接选择任意一种 NOACs 进行抗凝治疗（推

荐级别 I，证据级别 B）；甚至将 NOACs 做为首选口

服抗凝药（推荐级别 IIa，证据级别 B）。

2.1 心房颤动合并慢性肾病的抗凝治疗

指南指出，轻中度慢性肾功能不全（CrCl：30

~80 ml/min）患者应用 NOACs 的获益 - 风险比与应

用华法林相似，甚至出血风险更低，对这部分患者

应用 NOACs 是安全、合理的，但应加强肾功能监测。

鉴于达比加群 80% 以上经肾脏清除，因此在重度肾

功能不全患者中应用达比加群需减量并增加肾功能

监测频率，利伐沙班和阿哌沙班用药剂量也需相应减

少。由于缺乏循证医学证据，指南不推荐 NOACs 用

于合并晚期慢性肾病或需要透析（CrCl<15 ml/min）的

房颤患者。表 2 为 2013 年欧洲心律失常协会（EHRA）

临床实践指南 [9] 中对不同 CrCl 下相应 NOACs 剂量

调整的推荐。

CrCl（ml/min） NOACs

达比加群 阿哌沙班 利伐沙班

≥ 50 150 mg Bid 5 mg Bid 20 mg qd30~50 150 mg Bid 或 110 mg Bid 5 mg Bid 15 mg qd15~30 不推荐 2.5 mg Bid 15 mg qd＜ 15 不推荐 不推荐 不推荐

表 2 2013 年 EHRA 实践指南中对不同 CrCl 下相应 NOACs 剂量调整的推荐

注：CrCl：肌酐清除率 EHRA: 欧洲心律失常协会 NOACs：新型口服抗凝药

2.2 心房颤动合并冠心病的抗凝治疗

此类患者常需要同时使用抗血小板与抗凝制

剂，因此在决策治疗方案前应全面科学评估患者的

血栓栓塞和出血风险。2013 年 EHRA 的 NOACs 临

床实践指南 [9] 建议应分以下三种情况区别对待：①房

颤患者出现急性冠状动脉综合征（ACS）：急性期停

NOACs，改服阿司匹林加 P2Y12 抑制剂（主要是氯吡

格雷）行双联抗血小板治疗（DAPT），待 NOACs 药

效殆尽再加肝素抗凝，最好选择普通肝素或比伐卢定

而非低分子肝素；对出血风险高的患者，停 NOACs

后可先服阿司匹林，待 NOACs 药效消失再加 P2Y12

抑制剂。若患者需行介入治疗，最好先等 NOACs 药

效消失；若需紧急手术，则需根据患者凝血指标的结

果选用抗凝、抗血小板药物，但这一策略缺乏循证

医学证据，仍存争议，故不常规推荐；经皮冠状动脉

介入治疗（PCI）中抗凝最好选择普通肝素或比伐卢定

而非低分子肝素，术后只要能安全停用肝素即可重

启小剂量 NOACs 治疗，但勿需停 DAPT，伴有房颤

的 ACS 患者在病情稳定至 PCI 术后一年内的降阶梯

抗栓方案与传统华法林联合抗栓策略相仿。对于高

龄或肾功能不全患者，由于 NOACs 缺乏循证医学证

据，指南仍推荐传统华法林联合抗栓的策略。②近

期（<1 年）发生 ACS 患者出现新发房颤：原则上应尽

量避免三联抗栓治疗。应权衡患者发生冠状动脉事

件及房颤卒中事件的风险：若前者风险低而后者高，

尤其还伴高出血风险时，则可单独服用华法林（裸

金属支架为 DAPT 1 个月后，药物支架则为 DAPT

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3~6 个月后 ），但单独应用 NOACs 能否兼顾冠状动

脉抗栓治疗尚无证据；反之，若前者风险高而后者低，

则可继续 DAPT 方案抗栓；若两者风险均高，可选

用一种口服抗凝药物（华法林或 NOACs）加一种抗血

小板药（首选氯吡格雷）。③稳定型冠心病合并房颤

（ACS>1 年，或择期置入裸金属支架 >1 个月后、药

物洗脱支架 >6 个月）：指南指出，虽无专门针对类

似情况的临床研究，但经验显示单用 NOACs 可能效

果优于华法林；对出血风险低而冠状动脉事件风险高

的患者可加服小剂量阿司匹林，但必须明确告知患

者出血风险可能因此增加。

2.3 心房颤动患者围手术期 / 围导管消融期的抗凝治疗

正在服用 NOACs 的房颤患者若需接受外科手术，

何时停用 NOACs 应由手术本身出血风险决定：对一般

无临床意义出血风险（如拔牙及青光眼手术）或少量出

血风险的手术，术前停用 NOACs 18~24 小时即可；有

大出血风险的手术，停药则至少为48小时。对急诊手术，

应尽可能将手术推迟至最后一次用药后至少 12 小时，

能推迟至用药后 24 小时更佳。除少数即可完全止血的

手术外，一般至少在手术后 48~72 小时后重启 NOACs

的抗凝，期间若有必要，可在术后 6~8 小时且无活动

性出血时开始给予肝素过渡抗凝。关于房颤导管消融

围术期 NOACs 的使用，迄今仅有关于达比加群酯的几

个观察性试验及病例对照研究，故指南未给出十分具

体的建议，仅谨慎指出围手术期肝素过渡并适时重启

NOACs 抗凝是可行的；但同时也指出，与围术期不间

断服用华法林策略相比，停用 NOACs 时间过短且 / 或

无肝素过渡均可导致出血 / 血栓风险的升高。

3 新型口服抗凝药在机械瓣置换术后患者中的抗凝

应用

2012 年，美国食品和药物管理局（FDA）发表

声明禁止达比加群酯用于机械瓣膜患者的抗凝，其

依据为被迫提前终止的 II 期试验 RE-ALIGN 研究

（ClinicalTrials.gov. 注册号 NCT01505881）。该研究发

现，与服用华法林患者相比，服用达比加群酯患者

发生机械瓣膜相关并发症更多，包括卒中、心肌梗

死及瓣膜血栓形成等。迄今，无研究支持 NOACs 可

用于机械瓣置换术后患者的抗凝治疗。

4 新型口服抗凝药在静脉血栓栓塞防治中的应用

近年来，众多临床试验评价了 NOACs 在预防

静脉血栓栓塞（VTE）事件中抗栓的作用（表 3）。基于

这些研究，欧洲药品管理局（EMA）批准了利伐沙班、

阿哌沙班及达比加群用于 VTE 的防治；但 FDA 仅批

准了前两药。此外，美国胸内科医师学会第九版抗

栓指南（ACCP-9）[22] 亦就 NOACs 在 VTE 中的抗栓

作了相应推荐：对于将行骨科大手术（如全髋关节置

换术或全膝关节置换术，但不包括髋部骨折手术）的

患者，可用达比加群、阿哌沙班、利伐沙班预防血栓；

对于急性深静脉血栓形成（DVT）患者，可推荐利伐

沙班作为初始抗凝治疗的药物。

NOACs 相关临床试验终点

下肢关节术后 VTE 的预防 急性症状性 DVT 的防治 慢性 VTE 的长期预防

达比加群 RE-NOVATE II 试验 [10]（+）； RE-COVER 试验 [15]（+） RE-SONATE 试验 [18]（+）；RE-MODEL 试验 [11]（+）； RE-MEDY 研究 [19]（-）RE-MOBILIZE 试验 [12]（-）

利伐沙班 RECORD 研究 [13]（+） EINSTEIN 研究 [16]（+） MAGELLAN 试验 [20]（+）阿哌沙班 APROPOS 研究 [14]（+） ADOPT 试验 [17]（-） AMPLIFY-EXT 试验 [21]（+）

注：（+）表示试验结果表明 NOACs 有效且安全；（-）表示 NOACs 疗效 / 安全性欠佳；VTE: 静脉血栓栓塞；DVT：深静脉血栓形成。余注见表 2

表 3 评价新型口服抗凝药预防静脉血栓栓塞事件的相关试验

5 新型口服抗凝药在不伴有心房颤动的急性冠状动

脉综合征患者中的应用

虽然大规模的 ATLAS-ACS 2 TIMI 51 试验 [23]

显示在规范抗血小板治疗基础上加用利伐他班可减

少 ACS 患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中事件，

但同时出血风险亦增加，患者总体获益不明显。此外，

RE-DEEM 试验 [24] 及 APPRAISE 2 试验 [25] 则分别显

示达比加群及阿哌沙班不能降低 ACS 患者心脏缺血

事件风险，相反还增加患者出血风险。因此 FDA 及

EMA 仍未批准 NOACs 应用于 ACS 的抗栓治疗。

6 新型口服抗凝药与传统抗凝药之间的转换

从传统抗凝药华法林向 NOACs 过渡，需充分

考虑不同种类 NOACs 的药代动力学和药效动力学特

点（见表 1）。其中，当国际化标准比值（INR）小于 2

时即可直接开始应用 NOACs；若 INR 大于 2.5，则

需待 INR 降至 2.5（降至 2.0 更佳）以下再考虑开始

使用 NOACs。此外，使用普通肝素或低分子量肝素

抗凝患者可直接过渡到 NOACs 抗凝，但 NOACs 向

华法林过渡时，二者需重叠应用直至 INR 达到目标

值才能停 NOACs，一般需 5~10 天。

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7 出血并发症的处理

使用 NOACs，患者若存在如下情况时出血风

险增加，应提高警惕：误服过量 NOACs、同时服用

与 NOACs 相互作用的药物或由于肾功能损害等导致

NOACs 相对过量。若怀疑患者服用药物过量，鉴于

多数 NOACs 半衰期为 12 小时左右，在未发生出血

并发症前只需对患者密切观察即可，必要时在误服

后 2~4 小时内可口服活性炭以减少药物吸收。目前

尚无针对 NOACs 有效拮抗剂，对于发生非致命性出

血的患者，除采取局部止血措施外，服用达比加群

的患者可应用利尿剂促进其排泄；其它的治疗措施包

括补液治疗，必要时输注红细胞、血小板或新鲜冰

冻血浆等，合适患者还可考虑应用氨甲环酸和去氨

加压素。此外，达比加群可经血液透析清除，而直

接 Xa 拮抗剂由于血浆结合率高，透析不能显著降低

其血药浓度（见表 1）。若患者发生致命性出血事件，

则可考虑应用凝血酶原复合物和凝血因子Ⅶ a 制剂，

但目前尚缺乏充分循证医学证据证明其有效性。

综上所述，以利伐沙班、阿哌沙班、达比加

群等为代表的 NOACs 与华法林相比显示出较大优

势，为血栓栓塞性疾病及房颤患者带来了新的希望。

NOACs 的问世预示着抗凝抗栓治疗新时代的到来，

只要能规范这些药物的临床应用，使其疗效最大化

而并发症风险降至最低，NOACs 有望取代传统的华

法林成为抗凝抗栓治疗的一线药物。

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（收稿日期：2013-08-26）

（编辑：王宝茹 ）