急性冠脉综合征急性冠脉综合征 抗血栓治疗新进展 抗血栓治疗新进展

新乡医学院一附院心内科 张素荣

急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ ACSACS ）） 1. 不稳定心绞痛 （ up ） 2. ST 段不抬高的急性心肌梗死 3. ST 段抬高的急性心肌梗死（ AMI ）

急性冠脉综合征急性冠脉综合征

ST 段抬高的心肌梗死闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主

血管完全闭塞，血流持续中断

尽早、完全、持续开通梗死相关动脉

溶栓、直接 PCI “ 亡羊补牢”，有一

定的不可挽救性

ST 段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛

非闭塞性血栓，血小板成分为主

血流减少，或者间歇中断；

稳定破裂的斑块，维持冠脉呈开通状态

抗栓、抗缺血 可“防患未然”，具

有可挽救性

ST 抬高的 ACS ST 不抬高的 ACS

ACSACS 的处理对策的处理对策胸痛中心的建立和绿色通道

– 病人的筛选与鉴别、观察与评价、– 诊断及危险分层

ST 段抬高的急性冠状动脉综合征– 避免形成 Q 波梗死– 溶栓、直接 PCI

ST 段不抬高的急性冠状动脉综合征– 避免变成 ST 断抬高的 ACS– 抗栓、抗缺血、冠状动脉造影及血运重建

急性冠脉综合征的新分型急性冠脉综合征的新分型

ST 段抬高的急性冠脉综合征– ST 断抬高的急性心肌梗死– 变异性心绞痛？

ST 段不抬高的急性冠脉综合征– ST 断不抬高的心肌梗死 cTn – 不稳定性心绞痛 (UA)

急性冠脉综合征共同病理过程急性冠脉综合征共同病理过程 动脉粥样硬化 粥样斑块的形成 粥样斑块的破裂 形成附壁血栓，将发生不稳定心绞痛和

ST 段不抬高的急性心肌梗死。 如果形成阻塞性血栓，将发生 ST 段抬

高的急性心肌梗死。

急性冠脉综合症的病理生理学

Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318.Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II

不稳定血栓不稳定血栓 ((UA/NQMIUA/NQMI))

脂肪池脂肪池

巨噬细胞巨噬细胞

内在的压力，张力内在的压力，张力

外部的剪切力外部的剪切力

裂缝裂缝

大裂缝大裂缝

小裂缝小裂缝

闭合血栓闭合血栓(Q(QMIMI))

动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块 斑块斑块破裂破裂 血栓血栓形成形成

CK- MB 或肌钙蛋白升高－ STEMI 肌钙蛋白升高－ NSTEMI

或者不升高－ UA

非 ST 段抬高的 ACS ST 段抬高的 ACS

血栓形成机制（一）血栓形成机制（一） 血小板激活是血栓形成的重要机制之一， 当血

管内皮受损破裂后，可释放一种黏连蛋白，与血小板结合后使之活化。激活的血小板还释放多种活性物质，如二磷酸腺苷（ ADP ） 血栓素 A2

（ TXA2 ）五羟色氨（ 5HT ）等，可以引起血管

收缩和血小板聚集。 活化的血小板通过黏连蛋白与内皮下组织牢固

黏附，使黏附的血小板变形、伸出伪足与周围血小板聚集，形成白血栓。

血栓形成机制（二）血栓形成机制（二） 在动脉粥样硬化时，由于斑块破溃从而激活血小

板，血小板在破溃处黏附、聚集，并可黏附白细胞形成白色血栓。使血管腔严重狭窄并影响血流发生心绞痛。

使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并网络大量红细胞形成红色血栓。因此，动脉血栓的结构特点是头部是白色血栓尾部是红色血栓。阻塞性血栓发生急性心肌梗死。

血栓形成机制（三）血栓形成机制（三） 从动脉血栓的形成过程可见，血小板的

激活是动脉血栓形成的始动物，若能有效控制血小板不被激活，即可阻止或延缓动脉血栓的形成。

因此，血小板激活是血栓形成过程中最关键的成份之一，采用有效的抗血小板药物治疗有助于降低其血栓发病率。

易损斑块、易损斑块、 易损患者、 易损患者、

易损血液、新概念 易损血液、新概念

易损斑块易损斑块

易发生血栓，可快速进展为罪犯斑块的病变，能引起急性闭塞和死亡的斑块。既往有称高危斑块、危险斑块、不稳定斑块。

易损斑块的标准： 有活跃的炎症细胞、有内皮细胞脱落、表面

有血小板聚集、斑块有裂隙狭窄 >90% 。

易损患者易损患者

指以 斑块、血液、心肌易损性为基础，易发生 ACS 的患者。易损血液（易形成血栓的血液）易损心肌（易发生心律失常的心肌）称易损患者。

易损血液易损血液 是指血脂、 C反应蛋白、 P 选择素、白细

胞等增高， 以及高凝、血小板高聚集等。易损血液标志物： 纤维蛋白原、 D-2 聚体的增高； 血小板活性和聚集性增高； 凝血因子增高和抗凝血因子的降低； RBC 、 Hcy 、血脂、血黏度增高等。

易损心肌易损心肌缺血性易损心肌： 如冠心病心肌缺血、 OMI 、心肌炎症、

心肌纤维化、心律失常、猝死。 非缺血性易损心肌： 如各种瓣膜病、心电不稳定性疾病等。

急性心肌梗死急性心肌梗死ST 抬高心肌梗死 早期溶栓治疗，早期

的介入治疗（是由于纤维蛋白网络红细胞形成红色血栓血管完全闭塞）

ST 段不抬高心梗 不溶栓治疗，抗血小板和抗凝治疗（主要是白色血栓形成使血管腔严重狭窄）

AMIAMI 的的溶栓治疗溶栓治疗

早期溶栓治疗的目的 快速、充分、持续的再通梗死相关动脉，恢复 冠脉血流，最大限度

的降低死亡率。 第一代药物 链激酶（ SK ）和尿激酶（ U

K ） 第二代药物 重组组织纤溶酶原激活剂（ rt-P

A ） 直接和间接的作用在纤溶酶原产生纤溶酶而起作用，使血栓中的纤维蛋白溶解血管再通。

溶栓剂的使用方法溶栓剂的使用方法

尿激酶： （ UK ） 剂量为 150万 U ，于 30 分钟内静脉滴注，

链激酶或重组链激酶： （ SK ） 建议 150万 U 于 1 小时内静脉滴注，

溶栓剂的使用方法溶栓剂的使用方法重组组织型纤溶酶原激活剂（ rt － PA ）国际给药法 100mg 首先静脉注射 15 mg ，继之在 30 分钟内静脉滴注 50 mg ，再在60 分钟内静脉滴注 35 mg 。

国内给药法 50mg首先静脉注射 8 mg ，继之 42mg 在 30 分钟内静脉滴注，

90-90- 分钟 再通率分钟 再通率P

aten

cy (

%)

UK+iv heparin SK+IV heparin Rt-PA Rt-PA(N=293) (N=283) (N=292) (N=299)

29%

28%

57%

32%

28%

60%

54%

27%

81%

46%

32%

78%

TIMI 2TIMI 3

100mg 50mg

溶栓治疗的优点溶栓治疗的优点简便易行，适用于各级医院可早期给药，赢得更早的再灌注时间有试验表明（ rt － PA ） 60-90minTIMI达 3级以上的再通率达 90% ，与支架或 PTCA疗效相似

院外溶栓疗效肯定早期溶栓（ 2-3 小时）忧于急诊介入治疗

不稳定心绞痛

ST 段不抬高的急性心肌梗死

抗血小板抗凝治疗抗血小板抗凝治疗

UPUP 和非和非 STST 抬高抬高 ACSACS 不主张溶栓不主张溶栓治疗治疗

因 UP 和非 ST 抬高的心梗仅 40% 有血栓，且属于白色血栓（血小板血栓）富含血小板血栓 , 溶栓可能无效。

溶栓药物主要是溶解纤维蛋白，反而激活了血小板，可能出现负面不利的影响如：溶栓药物的促凝作用，斑块内出血加重血管狭窄，促使 MI 发生增加。

抗血小板药物的作用机制抗血小板药物的作用机制 60 年代初发现二磷酸腺苷（ ADP ）是引起血

小板聚集的重要物质， ADP 可作用于血小板细胞膜受体，可以引起大量的内原性 ADP 释放， ADP 受体、凝血酶受体、 5 羟色胺受体等可激活血小板，它们都可使血小板聚集。

抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体 或阻止血小板内 TXA2 合成途径等使血小板不被激活，从而达到抑制血小板的黏附和聚集。

STST 段不抬高的急性冠脉综合征段不抬高的急性冠脉综合征

抗 栓

肝素 低分子肝素 水蛭素 华法令等

阿司匹林抵克力得氯吡格雷血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂

抗血小板抗血小板抗凝抗凝

STST 段不抬高的急性冠脉综合征段不抬高的急性冠脉综合征

抗缺血

硝酸酯类

阻滞剂

钙拮抗剂？

STST 段不抬高的急性冠脉综合征段不抬高的急性冠脉综合征

控制危险因素

高血压

血脂紊乱：他汀类

糖尿病

UP 溶栓效果不佳的可能机制

• 多数病变为非闭塞性血栓，无需溶栓；• 溶栓疗法对富血小板血栓效果欠佳；• 溶栓可直接激活凝血系统和血小板；• 溶栓使和血栓结合的凝血酶暴露和释放

，增加局部和循环凝血活性 ；

AMI 与 UP 对溶栓反应的比较

斑块破裂

闭塞血栓

非闭塞血栓

AMI

UAP

红色血栓为主

白色血栓为主

溶栓疗法

获益大于风险

风险大于获益

低分子肝素与安慰剂的比较低分子肝素与安慰剂的比较FRISC 和 FRISC II

两试验设计比较

低分子肝素 安慰剂

急性冠状动脉疾病

阿司匹林＋低分子肝素

可明显减少主要心脏事件的发生

低分子肝素与普通肝素的比较低分子肝素与普通肝素的比较

均显示皮下 enoxaparin 与静脉普通肝素比较，可明显减少主要心脏事件的发生

FRIC 和 FRAXIS 两试验是中性结果

皮下应用的低分子肝素与 APTT 监测的静脉肝素比较，在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素

ESSENCE 和 TIMI-11B 试验比较

低分子肝素 普通肝素

普通肝素普通肝素

分子量大 12000-15000

首先 5000u静注 , 继以 1000u/ h

持续静滴 , 达肝素化 , 使 aPTT

延长至对照的 1.5-2.5倍 , 2-5天后改 7500u 皮下注射 , 12h 使用2天 .

低分子肝素 分子量为低分子肝素 分子量为 4000-65004000-6500 生物利用度高 生物利用度高 血浆半衰期长 血浆半衰期长 出血并发症少出血并发症少 不必监测不必监测 APTT APTT 目前临床应用低分子肝素 目前临床应用低分子肝素 逐渐代替了普通肝素。应用逐渐代替了普通肝素。应用 5~75~7天 天

低分子肝素低分子肝素

延长用药时间无益延长用药时间无益

FRIC 、 TIMI-11B 和 FRAXIS试验都显示，与静脉普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的获益，反可增加大出血的发生率。

FRISC 和 FRISC II试验显示，与安慰剂比

较，延长应用低分子肝素超过 4~6 周是不合

理的，不能带来额外的获益。

低分子肝素与低分子肝素与 AMIAMI

提高开通的速率提高开通率防止再闭塞和再梗死防止左室附壁血栓形成防止深静脉血栓形成

低分子肝素的使用时间低分子肝素的使用时间

ST 抬高的 AMI 7天左右ST 段不抬高的 ACS

–介入者，术前不停，术后根据具体情况

– 不介入者，稳定后停用

价效比值价效比值 考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测APTT, 可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应。 并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素并不一定增加病人的费用负担。

社会效益

ESSENCE 试验还显示，应用低分子肝素的治疗费用低于应用普通肝素。

无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝治疗，社会效益增大。

抗血小板药物分三大类抗血小板药物分三大类 1．阿司匹林 2．噻氯匹啶和氯吡格雷 3. GP b / aⅡ Ⅲ 受体拮抗剂

11．阿司匹林（．阿司匹林（ ASAASA ）） ASA 的抗血小板作用主要通过不可逆抑制

血小板环氧化酶 1 （ COX-1 ），阻碍花生四烯酸生成 TXA2 。口服一剂 ASA ，其抗血小板作用持续 5～ 7天，大致与血小板生存期相当，血小板的寿命大约 7~9天，因此冠状动脉搭桥手术（ CABG ）前病人最好停药 1 周。血液中的血小板才能恢复其在止血作用中的功能。

阿司匹林的剂量阿司匹林的剂量 临床观察发现阿司匹林的疗效和剂量没有依赖

关系， 30mg 的阿司匹林即可抑制血小板聚集，给予 2~3倍剂量可以充分抑制血小板聚集。 75mg 、 300mg 、 1200mg预防心梗（ 3个月、 1年）效果相似。

因此，作为预防用药目前主张剂量以 75~150 mg / d 为宜，再高的剂量也不能出现更强的抑制作用，而且阿司匹林的出血危险是呈剂量依赖关系的，剂量越高出血危险越大。

阿司匹林服药时间阿司匹林服药时间正常情况下，食物在胃中停留 4—6小时，睡前已基本排空，此时服用阿司匹林必将面临对胃粘膜的损害。

由此看来，阿司匹林只需每天早餐后服药一次就能起到抗血栓的疗效。这样既避免了阿司匹林对胃粘膜的损伤，又起到了抗血栓的作用，可谓是两全齐美。

阿司匹林最低的有效剂量阿司匹林最低的有效剂量 高血压 75 （ mg ）

稳定性心绞痛 75 （ mg ）

不稳定性心绞痛 75 （ mg ）

急性心肌梗死 160 （ mg ）

急性缺血性卒中 160 （ mg ）

ASAASA 抵抗后替代治疗抵抗后替代治疗 A SA抵抗发生率约为 5%～ 45% ；

部分病人产生 ASA抵抗，部分病人不能耐受 ASA治疗；个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应，可考虑用氯吡格雷替代。

22．噻氯匹啶和氯吡格雷．噻氯匹啶和氯吡格雷

两者的结构相似，其药理作用为不可逆抑制 ADP 与血小板ADP 受体结合，从而阻止血小板 GPⅡb/Ⅲa 受体的上调，使纤维蛋白原与此受体的结合减少。而发生作用的。

联合用药联合用药 临床试验证实， ASA 和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事件发生率。

另外有试验证实，氯吡格雷与 ASA联合治疗1年，比单用 ASA 使心脑血管事件降低 31% 。 PCI术后长期服用氯吡格雷 1年的联合终点事件发生率较安慰剂组降低 27% 。

因此，目前主张氯吡格雷和 ASA联合应用

氯吡格雷常用剂量氯吡格雷常用剂量 负荷量 300~600mg顿服， 2 小时可检测到血小板聚集能力减弱， 6 小时达最大效果，如不给负荷量每日给 75mg 数日才能达到抑制血小板的效果。

维持量 75mg/d 。

3. 3. GPGP b / aⅡ Ⅲ b / aⅡ Ⅲ 受体拮抗剂受体拮抗剂 静脉注射的抗血小板药 阿昔单抗可

以特异的与血小板膜糖蛋白Ⅱ b / aⅢ 结合，从而使纤维蛋白原不能与糖蛋白Ⅱ b / aⅢ 结合，使血小板不能发生聚集，是目前最强的抗血小板药。

GPGPⅡⅡb/b/ⅢⅢaa 受体拮受体拮抗剂抗剂 血小板 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂目前在国外已被广泛用于 PCI 围术期， ACC/AHA 2002年 3月指南指出，对 ACS推荐行 PCI 者，除使用 ASA 和肝素外，还应使用Ⅱ b/Ⅲa 受体拮抗剂（Ⅰ类 A级证据）。目前形成的共识是，Ⅱ b/Ⅲa 受体拮抗剂多用于高危病人。

抗血小板药的副作用抗血小板药的副作用 各种抗血小板药的副作用有所不同，但共同的副作用是出血。抗血小板药抑制血小板聚集，血小板是初期止血作用所必需的，另一方面它又是动脉血栓形成的启动物，因此严格控制用药剂量，掌握好临床适应证和禁忌证十分重要。

小 结小 结 三类抗血小板药物 ASA作用弱，血小板 G

PⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂作用强，氯吡格雷介于二者之间。

有证据支持阿司匹林75-100mg/天，长期治疗可作为心血管疾病的一级和二级预防。

阿司匹林价格低，使用方便，疗效确切，应加大宣传，规范应用，让阿司匹林有一个晴朗的天空。